一种热熔挤出制备氟苯尼考固体分散体的方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种氟苯尼考固体分散体的制备方法。


背景技术：

2.热熔挤出(hot
‑
melt extrusion，hme)技术最初应用于塑料和高分子加工行业，从20世纪90年代开始，这一技术开始引入制药行业，并得到迅速发展和应用。hme技术是将原药、聚合物辅料同时加至挤出机中，实现在单一挤出机中将药物与辅料混合、熔融、成型，由多相状态转为单相状态的技术，广泛用于制备固体分散体(solid dispersion，sd)，由于其强烈的混合与剪切作用，能使药物更均匀地分散在载体中。hme技术主要用于提高难溶性药物的水中溶解度、缓释、掩味等，并显示出独特的优势。但国内还较少使用该技术，且在制药行业没有系统研究及应用。
3.氟苯尼考属于酰胺醇类广谱抗菌药，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性。氟苯尼考主要是一种抑菌剂，通过与核糖体50s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。体外氟苯尼考对许多微生物的抗菌活性与氯霉素、甲砜霉素相似或更强，一些因乙酰化作用对氯霉素耐药的细菌，如大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌等仍可能对氟苯尼考敏感。溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和猪胸膜肺炎放线杆菌对氟苯尼考高度敏感。但氟苯尼考水溶性差，溶出度低，应用受到了极大的限制。
4.水溶性药用高分子增溶剂，由于具有良好的可挤压性、高流动性及抑晶性广泛应用，尤其适用于hme技术制备固体分散体。尤其具有单一的玻璃化温度，在hme应用中使药物以分子形式存在于载体材料中，稳定性更好。
5.为提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，本研究采用hme技术，以具有增溶性的高分子辅料为载体制备氟苯尼考固体分散体(ff
‑
sd)，考察其溶解性，并体外评价和药代动力学研究。


技术实现要素：

6.本发明提供一种热熔挤出制备固体分散体方法的长处，摒弃了传统方法的高品质和低成本难以融合的缺点，该技术既能保持药物的稳定性，又能提高药物的溶解性和生物利用度等特性。
7.本发明采用如下技术方案：
8.本发明提供一种热熔挤出氟苯尼考的制备方法，步骤如下：
9.(1)分别将原料药氟苯尼考和辅料粉碎过40
‑
100目筛，充分混合，制成物理混合物，辅料为β
‑
环糊精、聚维酮类载体和增塑剂，其中：
10.氟苯尼考20％，
11.β
‑
环糊精30
‑
40％，
12.聚维酮类载体30
‑
50％，
13.增塑剂0
‑
15％；
14.(2)设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度不大于160℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为30
‑
120转/分钟，将步骤(1)中制得的物理匀速混合物输送到挤出机中，经过递料、熔融、混合、均化和冷却，最后挤出透明黄色条状物；
15.(3)挤出物经冷却后，切成小段，粉碎，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
16.进一步，所述步骤(1)所述聚维酮类载体选自pvp
‑
k30和/或pvp
‑
k25。
17.进一步，所述步骤(1)所述聚维酮类载体选自pvp
‑
k12和/或共聚维酮s630。
18.进一步，所述步骤(1)中所述增塑剂选自聚乙二醇和吐温中的一种或几种。
19.进一步，所述步骤(2)所述不同加热段挤出温度，挤出机分为4个加热段。
20.进一步，所述步骤(2)所述设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度不大于160℃，挤出机的4个加热段温度分别为：80
‑
100℃、120
‑
150℃、130
‑
160℃和80
‑
100℃。
21.进一步，所述步骤(3)所述粉碎，粉碎后过80
‑
100目。
22.与现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：
23.(1)本发明热熔挤出方法挤出的氟苯尼考固体分散体溶解度可以达到2.8％，热熔挤出氟苯尼考固体分散体的生物利用度明显高于常规工艺制备的氟苯尼考固体分散体；
24.(2)本发明工艺简单，所用设备简单，试剂易得、安全，生产成本低，易于实现工业化。
附图说明
25.图1为sd大鼠单剂量肌内注射25mg/kg氟苯尼考后血浆中的药
‑
时曲线图。
具体实施方式
26.下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
27.本发明中若非特指，所有试剂和原料均可从市场购得或本行业常用，所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域常规方法。
28.本发明所述氟苯尼考原料，为市售原料。
29.实施例1
30.分别将原料药氟苯尼考(20％)、β
‑
环糊精(35％)、聚维酮pvp
‑
k30(40％)、共聚维酮s630(9％)和吐温80(1％)粉碎过100目筛，充分混合，制成物理混合物，设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度分别为：80℃、120℃、130℃和80℃。温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为50转/分钟，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
31.本实施例所制备的氟苯尼考固体分散体，室温溶解度达到2.84％。
32.实施例2
33.分别将原料药氟苯尼考(20％)、β
‑
环糊精(35％)、聚维酮pvp
‑
k25(30％)、共聚维酮s630(9％)、聚乙二醇6000(5％)和吐温80(1％)粉碎过100目筛，充分混合，制成物理混合物，设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度分别为：90℃、125℃、140℃和90℃。温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为50转/分钟，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
34.本实施例所制备的氟苯尼考固体分散体，室温溶解度达到2.88％。
35.实施例3
36.分别将原料药氟苯尼考(20％)、β
‑
环糊精(40％)、聚维酮pvp
‑
k12(30％)、共聚维酮s630(9％)和吐温80(1％)粉碎过100目筛，充分混合，制成物理混合物，设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度分别为：90℃、130℃、150℃和90℃。温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为80转/分钟，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
37.本实施例所制备的氟苯尼考固体分散体，室温溶解度达到2.92％。
38.实施例4
39.分别将原料药氟苯尼考(20％)、β
‑
环糊精(30％)、聚维酮pvp
‑
k30(20％)、共聚维酮s630(19％)和聚乙二醇6000(1％)粉碎过100目筛，充分混合，制成物理混合物，设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度分别为：100℃、140℃、150℃和100℃。温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为100转/分钟，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
40.本实施例所制备的氟苯尼考固体分散体，室温溶解度达到2.81％。
41.实施例5
42.分别将原料药氟苯尼考(20％)、β
‑
环糊精(35％)、聚维酮pvp
‑
k25(20％)、聚维酮pvp
‑
k30(23％)、聚乙二醇6000(1％)和吐温80(1％)粉碎过100目筛，充分混合，制成物理混合物，设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度分别为：90℃、135℃、155℃和90℃。温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为100转/分钟，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
43.本实施例所制备的氟苯尼考固体分散体，室温溶解度达到2.95％。
44.实施例6
45.分别将原料药氟苯尼考(20％)、β
‑
环糊精(40％)、聚维酮pvp
‑
k30(20％)、聚维酮pvp
‑
k12(18％)、聚乙二醇6000(1％)和吐温80(1％)粉碎过100目筛，充分混合，制成物理混合物，设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度分别为：90℃、125℃、150℃和90℃。温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为100转/分钟，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
46.本实施例所制备的氟苯尼考固体分散体，室温溶解度达到2.89％。
47.实施例7
48.分别将原料药氟苯尼考(20％)、β
‑
环糊精(40％)、聚维酮pvp
‑
k30(10％)、聚维酮pvp
‑
k12(8％)、共聚维酮s630(16％)、聚乙二醇6000(5％)和泊吐温80(1％)粉碎过100目筛，充分混合，制成物理混合物，设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度分别为：100℃、130℃、150℃和90℃。温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为80转/分钟，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到氟苯尼考固体分散体粉末。
49.本实施例所制备的氟苯尼考固体分散体，室温溶解度达到2.94％。
50.本发明各个实施例的热熔挤出氟苯尼考固体分散体(a)的生物利用度明显高于市售的两个产品b和c，见图1、表1和表2。
51.表1 25mg/kg进行单剂量肌内注射后sd大鼠血浆中氟苯尼考的血药浓度(n＝6)：
[0052][0053][0054]
表2 25mg/kg单剂量肌内注射给药后氟苯尼考在sd大鼠体内的药代动力学参数：
[0055][0056]
相对生物利用度：
[0057]
相对生物利用度(f)＝(auc
t
×
d
r
)/(auc
r
×
d
t
)
×
100％
[0058]
注：t与r分别代表a/c制剂与b制剂，d表示给药剂量
[0059]
f
a/b
＝157.6％
[0060]
f
c/b
＝107.5％。