一种治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合的制作方法

1.本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合。


背景技术：

2.糖尿病目前已经成为我国慢性肾脏病的主要病因，其流行率高于肾小球肾炎导致的慢性肾脏病。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，dn)已成为终末期肾脏病(esrd)的重要病因。糖尿病肾病患者一旦进入iv期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，肾小球滤过率(gfr)将平均每月下降1ml/min，其发展到esrd的时间平均为7
‑
10年。此期往往是糖尿病肾病肾功能进行性恶化的关键点，也是临床治疗难点，若治疗得当，病情得以控制，否则，病情加快发展为终末期肾脏病。糖尿病肾病的发生机制尚未明确，近期有研究显示，糖尿病肾病是一种炎症过程，免疫细胞可能参与到其发生和进展过程当中。糖尿病应激状态下，肾脏固有细胞通过damps识别内源性损伤，可募集巨噬细胞、肥大细胞等固有免疫细胞，通过nf
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κb、jnk、pkc、jak/stat等通路活化补体和募集细胞因子、黏附分子，放大固有免疫应答，促进炎症细胞和肥大细胞的肾组织浸润，导致糖尿病肾病肾脏损伤和肾功能下降。在糖尿病肾病时，患者补体系统被激活，c3沉积在肾小球，导致肾小球硬化，抑制补体c5，可以减少白蛋白尿和系膜扩张，阻断补体c3a受体可减少肾脏炎症、白蛋白尿，延缓糖尿病肾病肾脏组织的纤维化和肾功能丧失。此外，糖尿病肾病时患者的t淋巴细胞活化功能紊乱，影响t细胞激活过程，表现为cd8 降低以及cd4 /cd8 比例失调，cd8 抑制靶细胞分化及细胞毒性t细胞活性，造成自身免疫功能紊乱而导致糖尿病肾病发病获加剧病情发展。因此，免疫系统的激活在糖尿病肾病的发生和发展过程中发挥着重要作用，与临床表现差异、预后也密切相关，为糖尿病肾病的治疗提供了新的靶点。
3.中医目前普遍认为糖尿病肾病是一种本虚标实之证，本虚为脾肾亏虚，标实为瘀血、湿浊阻滞。肾为先天之本，脾为后天之本。肾中精气依赖于脾胃运化的水谷精微的培补，一旦脾气亏虚，水谷精微生化无源，则肾气亏虚，肾精匮乏。糖尿病肾病源于消渴病，如《灵枢
·
本脏》所云：“脾脆则善病消瘅”，脾气亏虚是消渴病主要病因之一，因此糖尿病肾病基础就是脾气亏虚。到了消渴病后期，伤及肾气，出现了肾虚不足，内生燥热，阴津亏耗，阴损及阳，继而阴阳俱伤。蛋白属于人体的精微物质，由脾气生化而得，其封藏依赖于脾气的升清与肾气的固摄。脾肾亏虚后，脾不升清，肾失封藏，蛋白从尿中流失。到了糖尿病肾病中晚期，肾失气化而致水湿、痰浊内生，或阻滞三焦，或泛溢全身，或郁而化火可见浮肿、倦态、大便粘腻或便秘。水谷精微生化无源，气血亏耗，脏腑失养，症见乏力纳呆；津液不得输布，水湿停聚，水肿可见；水气凌心，可见气喘心慌；水湿浊毒壅塞中焦，阻滞气机，可见恶心呕吐；肾气匮乏，固摄无力，精微外流，可见肾病综合征范围内的大量蛋白尿；肾虚气化无力，膀胱尿闭，症见少尿、浮肿等等，总之是脾肾衰败，诸症生焉。此外，瘀血穿插在糖尿病肾病发展的全过程。《圣济总录》云“消渴者，
……
久不治，则经治雍涩”。消渴病阴虚燥热，煎耗津血，久之成痰成瘀，堵塞肾络，影响肾脏气化功能，不能升清降浊，湿浊溺毒内停，而见糖肾诸证。结合现代研究，高血糖直接刺激蛋白激酶c，增加血管紧张素的作用，引起血管舒张物质
水平升高，从而导致肾小球高压力、高灌注、高滤过的“三高”产生，另外糖尿病肾病血浆纤维蛋白原升高、血小板功能亢进、低蛋白血症等导致血液高凝，而糖基化产物的蓄积、炎症因子的释放，又导致内皮细胞及系膜细胞的增殖，使肾小球逐渐硬化，这些都与中医瘀血阻滞相关。
4.传统观点认为糖尿病肾病的发展与遗传、高血压、糖尿病、血流动力学、血管活性物质代谢紊乱等有关，在治疗上注重控制血压、血糖，以及acei/arb药物的应用。近年来发现氧化应激、免疫炎症损伤在糖尿病肾病的发生发展中起着重要的作用，为糖尿病肾病的研究指出了新的方向。相对应的是中医近年来在治疗糖尿病肾病的理论及用药也有了新的发展。中医论治糖尿病肾病传统的着眼点在于健脾益肾、活血祛湿，尤其是吕仁和教授等提出了糖尿病肾病肾络“微型癥瘕”的瘀血致病理论后，中医界大力研究活血化瘀在糖尿病肾病中的应用，有一定的突破。近年来“风邪致病”理论的提出，从祛风角度论治糖尿病肾病，其科学性及有效性在糖尿病肾病免疫炎症损伤机制上得到了印证，丰富了中医论治糖尿病肾病的理论，以及治疗手段。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合，该中药组合在临床病例的应用中该方能够有效减少糖尿病肾病患者的蛋白尿，有较大的临床应用及研究价值。
6.为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合，由以下重量份的原料组成：生黄芪15份～60份、炒白术10份～30份、鬼箭羽15份～40份、僵蚕5份～15份、金雀根15份～40份、积雪草15份～40份、接骨木15份～40份、黄连3份～15份、土茯苓15份～40份、蛇舌草15份～40份。
7.优选地，由以下重量份的原料组成：生黄芪20份～40份、炒白术12份～18份、鬼箭羽20份～40份、僵蚕8份～12份、金雀根20份～35份、积雪草20份～35份、接骨木25份～35份、黄连5份～12份、土茯苓25份～40份、蛇舌草25份～35份。
8.优选地，由以下重量份的原料组成：生黄芪30份、炒白术15份、鬼箭羽30份、僵蚕10份、金雀根30份、积雪草30份、接骨木30份、黄连6份、土茯苓30份、蛇舌草30份。
9.本发明与现有技术相比具有以下优点：
10.1、本发明以生黄芪、炒白术益气健脾为君药，鬼箭羽祛风活血，僵蚕、接骨木、金雀根、土茯苓祛风、活血、除湿，黄连、蛇舌草解毒、祛湿，全方以益气健脾扶正为主，辅以活血、祛风、除湿，符合糖尿病肾病本虚标实的病机，方中尤其注重风药的使用，选用了祛风兼有活血或除湿功效的金雀根、接骨木、土茯苓，以及有较强祛风搜剃入络的虫类药僵蚕，对于久消不除的蛋白尿会有事半功倍之效，在临床病例的应用中该方能够有效减少糖尿病肾病患者的蛋白尿，能够有效减少早中期糖尿病肾病(临床糖尿病肾病ii
‑
iii期)微量蛋白尿及24小时蛋白尿；能够降低部分临床糖尿病肾病iv期患者的肌酐水平，有较大的临床应用及研究价值。
11.2、本发明以益气健脾，祛风活血除湿立论，组方严谨，既符合糖尿病肾病脾肾亏虚、湿瘀阻滞的传统观点，又体现了风邪致病的新进展，无论在理论及治则上均是一种突破，且在临床病例的应用中发现其能有效减少早中期糖尿病肾病患者蛋白尿，因此具有独
创性以及疗效的肯定性。本方特点在于风药的应用，选用祛风兼有活血或除湿功效的金雀根、接骨木、土茯苓，以及有较强祛风搜剃入络的虫类药僵蚕，对于久消不除的蛋白尿会有事半功倍之效。
12.下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
13.实施例1
14.本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合，由以下重量份的原料组成：生黄芪30份、炒白术15份、鬼箭羽30份、僵蚕10份、金雀根30份、积雪草30份、接骨木30份、黄连6份、土茯苓30份、蛇舌草30份。
15.患者黄某，女性，48周岁，于2020.11初诊，主诉泡沫尿2年，伴双下肢浮肿1周。现病史：有糖尿病病史10年，目前使用胰岛素治疗。2年前出现泡沫尿，尿微量白蛋白阳性，具体不详，1周前出现双下肢浮肿，在我院就诊，查24小时尿蛋白2.13g，尿微量白蛋白提示959.1mg/l，尿蛋白/尿肌酐270.57mg/mmol，空腹血糖9mmol/l，糖化血红蛋白7.9％，拟糖尿病肾病收治入院。既往有高血压病史10年余，目前服用厄贝沙坦控制血压，血压在140/90mmhg左右。入院后予调整胰岛素控制血糖治疗，肾康活血化瘀，并予本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合治疗，水煎服，每日两次，每次150ml；住院两周，出院前复查24小时尿蛋白1.93g，微量白蛋白提示765.2mg/l，尿蛋白/尿肌酐211.93mg/mmol。出院后在门诊治疗，2021年3月复诊，双下肢不肿，尿微量白蛋白提示496.2mg/l，尿蛋白/尿肌酐171.22mg/mmol。治疗期间血常规、肝肾功能正常。
16.实施例2
17.本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合，由以下重量份的原料组成：生黄芪40份、炒白术12份、鬼箭羽40份、僵蚕8份、金雀根35份、积雪草20份、接骨木25份、黄连12份、土茯苓25份、蛇舌草25份。
18.患者邹某，男性，75岁，于2021.6.1就诊，主诉反复泡沫尿6年，加重1周伴双下肢轻度浮肿。现病史：患者有糖尿病病史12年，2015年因泡沫尿就诊，查尿微量蛋白43.2mg/l，肾功能正常，诊断为糖尿病肾病，开始服用金水宝、可元治疗，3月后复查尿微量白蛋白正常，遂自行停药，1年后发现泡沫尿再次增多，未就诊，自行服用金水宝、可元，自觉泡沫尿减少后停药，6年来反复如此，1周前因泡沫尿增多，伴有双下肢轻度浮肿，在家人陪同下就诊，查尿微量白蛋白提示200.1mg/l，尿蛋白/尿肌酐54.05mg/mmol，尿素氮6.65umol/l，肌酐103.2umol/l。予本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合治疗，水煎服，每日两次，每次150ml，连续服用1月。2021.6.29复查出院前复查微量白蛋白提示206.4mg/l，尿蛋白/尿肌酐31.91mg/mmol，原方续服1月。2021.7.27复查微量白蛋白提示151.2mg/l，尿蛋白/尿肌酐29.88mg/mmol，尿素氮7.86umol/l，肌酐87.9umol/l。
19.实施例3
20.本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合，由以下重量份的原料组成：生黄芪20份、炒白术18份、鬼箭羽20份、僵蚕12份、金雀根20份、积雪草35份、接骨木35份、黄连5份、土茯苓40份、蛇舌草35份。
21.患者张某，女性，67岁，2021.3.9就诊。主诉反复泡沫尿3年伴双下肢浮肿1年加重2
周。患者由糖尿病病史8年，脑梗塞病史3年，遗留左上肢活动不利。3年前出现泡沫尿，尿蛋白 ，未治疗，1年前双下肢浮肿，予速尿后浮肿能消退。2周前双下肢浮肿加重就诊，查微量白蛋白提示893.4mg/l，尿蛋白/尿肌酐173.73mg/mmol，尿素氮16.53umol/l，肌酐269.5umol/l，予速尿片每日1粒口服，同时予本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合治疗，水煎服，每日两次，每次150ml，连续服用1月。2021.4.6复诊，双下肢浮肿消退，查微量白蛋白提示738.5mg/l，尿蛋白/尿肌酐131.93mg/mmol，尿素氮18.43umol/l，肌酐311.1umol/l，停用速尿，原方续服。2021.6.25复诊时复查微量白蛋白提示569.1mg/l，尿蛋白/尿肌酐192.96mg/mmol，尿素氮13.11umol/l，肌酐206.7umol/l，继续服用原方。2021.8.12复诊，自诉无明显不适，血压血糖控制较好，查微量白蛋白提示311.3mg/l，尿蛋白/尿肌酐156.33mg/mmol，尿素氮10.87umol/l，肌酐187.7umol/l。
22.实施例4
23.本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合，由以下重量份的原料组成：生黄芪15份、炒白术10份、鬼箭羽15份、僵蚕5份、金雀根15份、积雪草40份、接骨木40份、黄连15份、土茯苓15份、蛇舌草40份。
24.患者凌某，男性，71岁，于2021.7.29就诊。主诉发现双下肢浮肿1月加重3天。患者有糖尿病病史7年，发现蛋白尿1年，平素服用黄葵胶囊，尿蛋白在
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至 之间。就诊时患者双下肢轻度浮肿，朝轻暮重，查微量白蛋白提示57.1mg/l，尿蛋白/尿肌酐10.76mg/mmol，予本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合治疗，水煎服，每日两次，每次150ml。2021.8.19复诊，查微量白蛋白提示5.4mg/l，尿蛋白/尿肌酐3.72mg/mmol，继续原方服用。
25.实施例5
26.本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合，由以下重量份的原料组成：生黄芪60份、炒白术30份、鬼箭羽40份、僵蚕15份、金雀根40份、积雪草15份、接骨木15份、黄连3份、土茯苓40份、蛇舌草15份。
27.患者肖某，女性，46岁，于2021.3.2就诊。主诉泡沫尿1年。患者发现糖尿病3年余，1年前因大量泡沫尿就诊诊断为糖尿病肾病，服用科素亚、雷公藤降尿蛋白，1年来泡沫尿反复出现，尿蛋白在 至 之间。就诊时患者自觉乏力，双下肢轻度浮肿，查谷丙转氨酶70.1u/l，微量白蛋白提示941.7mg/l，尿蛋白/尿肌酐97.34mg/mmol，考虑雷公藤引起肝损，予停用雷公藤，继续服用科素亚，同时予本实施例的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合治疗，水煎服，每日两次，每次150ml。2021.3.18查肝功能正常，尿常规提示尿蛋白 ，继续服用本方，科素亚剂量不变。2021.6.4复诊时查肝功能正常，微量白蛋白提示532.1mg/l，尿蛋白/尿肌酐60.32mg/mmol，继续服用原方。2021.7.2复诊，查微量白蛋白提示509.3mg/l，尿蛋白/尿肌酐55.2mg/mmol。
28.实施例6
29.本实施例为使用本发明的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合的临床试验：
30.1、研究对象
31.(1)入选病例：2018
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2020年在上海市第七人民医院门诊及病房就诊的糖尿病肾病(糖尿病肾病)患者共120例。
32.(2)糖尿病肾病临床诊断标准：参照2007年kdoqi糖尿病肾病指南诊断标准:存在大量蛋白尿或以下情况存在微量白蛋白尿：存在糖尿病视网膜病变，糖尿病病程超过10年。
33.(3)脾虚、血瘀、湿浊证诊断标准：根据国家中医药管理局2002年版《中药新药临床研究指导原则》。脾虚主要症状：倦怠乏力，口干，腰腿酸软或面色晄白，自汗畏风。脾虚次症：少气懒言，心悸气短，舌淡，苔薄白，脉细。具备主症2项，次症1项即可辨证为脾虚证。血瘀主要症状：手足麻木，胸痛，腰痛，入夜尤甚。次症：面部瘀斑，口唇暗，失眠健忘，舌暗甚至有瘀斑，舌下脉络青紫迂曲，脉沉涩。具备主症2项，次症1项即可辨证为血瘀证。湿浊主要症状：恶心呕吐，肢体困重，食少纳呆，口干口苦。次症：脘腹胀满，口中粘腻，水肿，舌苔厚腻；脉滑。具备主症2项，次症1项即可辨证为湿浊证。同时具备脾虚证、血瘀证和湿浊证，诊断标准者为脾虚血瘀湿浊证。
34.(4)入选标准：我院住院及门诊患者，符合上述糖尿病肾病诊断标准及中医脾气亏虚、湿瘀阻滞诊断标准，且尿微量白蛋白在30
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3500mg/d(临床糖尿病肾病ii
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iii期)，egfr大于60ml/min/1.73m2(慢性肾脏病ii
‑
iii期),年龄18
‑
75岁。
35.(5)排除标准：
①
1型糖尿病；
②
妊娠糖尿病、甲亢等其他疾病所致的高血糖患者；伴有精神病、老年性痴呆等不能配合者；
③
严重的心、脑、肝等并发症者；恶性肿瘤，严重心功能不全，妊娠，免疫系统疾病或其他并发症，存在急慢性感染患者；
④
已知对所用药物过敏的患者；正在参加其它药物临床试验者或3个月内参加过其它临床试验者。
⑤
egfr小于60ml/min/1.73m2；
⑥
年龄小于18岁或年龄大于75岁。
36.(6)脱落/剔除标准：
①
不符合入选标准者；
②
资料不全影响疗效和安全性的判断；
③
观察中病人依从性有问题；(4)中途因出现严重并发症而合并使用其他药物治疗者；
④
中途终止治疗或出现不良反应而中途停药者。
37.2、试验分组：按上述标准入选患者共120例，采用统计软件生成随机数字表，受试者按照1:1比例随机分为健脾活血祛风方联合氯沙坦钾治疗组及单用氯沙坦钾治疗组，每组60例。在签署知情同意书后开始进行临床试验。
38.3、治疗方案及疗程：
39.两组患者均接受糖尿病教育、糖尿病饮食，内科口服降糖药物或者皮下注射胰岛素治疗，在此基础上：(1)中西医结合治疗组：予本发明的治疗糖尿病肾病蛋白尿的中药组合物联合氯沙坦钾(科素亚)治疗，水煎服，每日两次，每次150ml；氯沙坦钾(科素亚)剂量为每日一次，每次100mg口服。(2)西药(氯沙坦钾)治疗组：予氯沙坦钾(科素亚)每日一次，每次100mg口服。上述两组用药总疗程均为6个月。
40.4、临床观察指标：24小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白定量及尿白蛋白/肌酐比值(acr)
41.5、试验结果
42.表1两组治疗前后24h蛋白尿定量、尿微量白蛋白定量及尿白蛋白/肌酐比值比较
[0043][0044]
注：治疗前，治疗组和对照组比较，*p>0.05，无统计学意义；治疗后，治疗组和对照组比较，#p<0.01，有统计学意义。
[0045]
目前公认的治疗糖尿病肾病蛋白尿有确切疗效的西药是acei/arb类药物，而中药汤剂作为传统剂型，由于其组方的多样性、便捷性、辨证论治完整性，更能筛选出治疗糖尿病肾病的临床药物组合。本试验采用健脾活血祛风方联合科素亚治疗糖尿病肾病蛋白尿，6个月后的结果显示，与单用科素亚治疗相比较，两组均能减少24小时尿蛋白、尿微量白蛋白，尿白蛋白/肌酐比值上，但明显健脾活血祛风方联合科素亚组对于24小时尿蛋白、尿微量白蛋白，尿白蛋白/肌酐比值的减轻程度优于科素亚组，且有统计学意义。
[0046]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。