一种降脂、溶解血栓组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及一种降脂、溶解血栓组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.随着人们生活水平的提高，“三高”成为影响人们健康的重要疾病。其中，高脂血症患者越来越多，据不完全统计，全世界中老年人中高脂血症的患者约占50％，我国高脂血症发病率为25.3％，仅次于高血压。而且，近来有报道表明高脂血症有逐渐年轻化的趋势，让很多人“谈脂色变”。据临床研究，高脂血症的常见症状包括气短、乏力、头晕、头痛、胸闷、腹胀、食少纳呆等，另外高血脂粥样动脉硬化所致的心脑血管疾病，例如高脂血症可引发冠心病。因此，治疗和控制高脂血症是当今医学界面临的一大问题。
3.通常高脂血症的防治，提倡综合疗法，包括饮食和生活方式的调整及药物治疗。合理的饮食和适量的体育锻炼是防治高脂血症的基础，而对一些顽固而严重的高脂血症，则需结合药物治疗。目前，降血脂的药物很多，其中见效快且疗效确切的药物有辛伐他汀、吉非贝齐、非诺贝特、烟酸等，然而这些药均为西药，且有着不同程度的副作用，长期服用造成机体损伤。虽然，近年也有中药成分的降血脂药物面市，然而这些药往往服用麻烦，但疗效甚微，且需要长期服用。因此，研发疗效肯定、持续，副作用小的降血脂药物成为医学界一项非常重要的工作。


技术实现要素：

4.针对上述存在的问题及为了达到上述的目的，本技术提供一种一种降脂、溶解血栓组合物及其制备方法和应用，将多种中药组分结合起来，采用包衣技术制成中成药片，成本便于患者服用，同时其副作用小，治疗效果明显。
5.具体技术方案如下：
6.首先，本发明提供一种降脂、溶解血栓组合物，包括有效成分及辅助成分，所述有效成分包括抗性糊精、红曲米粉、绿茶粉、葛根粉、冻干纳豆粉、山楂提取物、菊花提取物、植物甾醇、决明子粉、地龙蛋白粉、黑生姜粉、燕麦β
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葡聚糖、维生素c及大豆粉末磷脂；所述辅助成分包括微晶纤维素、低聚半乳糖、海藻酸钠、山梨糖醇、二氧化硅和硬脂酸镁。
7.前述的降脂、溶解血栓组合物，所述有效成分每片含量为：抗性糊精50～300mg，红曲米粉40～300mg，绿茶粉10～150mg，葛根粉10～150mg，冻干纳豆粉10～150mg，山楂提取物10～150mg，菊花提取物10～150mg，植物甾醇10～150mg，决明子粉10～150mg，地龙蛋白粉10～150mg，黑生姜粉10～150mg，燕麦β
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葡聚糖10～150mg，维生素c10～150mg，大豆粉末磷脂10～30mg；所述辅助成分每片含量为：微晶纤维素10～200mg，低聚半乳糖10～100mg，海藻酸钠50～300mg，山梨糖醇10～200mg，二氧化硅4～24mg，硬脂酸镁2～18mg。
8.前述的降脂、溶解血栓组合物，该组合物为包衣片剂，其包衣组分为羟丙甲基纤维素、二氧化钛、着色剂、聚乙二醇、滑石粉和虫胶，其中每片包衣中羟丙甲基纤维素5～30mg，二氧化钛5～20mg，着色剂2～10mg，聚乙二醇6000 5～25mg，滑石粉5～20mg，虫胶2～20mg。
9.前述的降脂、溶解血栓组合物，该组合物的片重为630mg，包衣的增重控制为5％。
10.其次，本发明还提供一种降脂、溶解血栓组合物的制备方法，该制备方法用于制备前述的降脂、溶解血栓组合物，具体包括如下步骤：
11.1)制粒：将抗性糊精及其他物料制粒、整粒，烘干；
12.2)压片：将步骤1)制备的颗粒与辅助成分二氧化硅，硬脂酸镁混合，然后按0.6g片重压片获得片芯；
13.3)包衣：将步骤2)制备的片芯于包衣锅中包裹料衣，形成片重0.63g的包衣片剂；
14.4)包装出厂：将步骤3)制备的包衣片剂进行内外包装获得降脂、溶解血栓组合物成品，经检验合格后出厂。
15.作为优选的技术方案的，步骤1)中所述制粒为采用75％乙醇湿法制粒，所述乙醇用量为物料总质量的2％～20％，待混合物料无抱团，松散适宜，轻轻一握即成团时，可出锅。
16.作为优选的技术方案的，步骤1)中所述烘干的温度为50℃。
17.作为优选的技术方案的，步骤3)中所述包衣的具体方法为：将片床预热，然后将制备的片芯放入包衣锅，控制片床、进风和出风的温度，控制包衣锅转速为2～5r/min，并控制回风量保持包衣机内为负压，进行雾化喷液进行包衣。
18.作为进一步优选的技术方案的，所述片床预热的温度为37～42℃，所述进风温度为55～65℃，所述出风温度为30～40℃，包衣机内的负压
‑
0.02～0.10kpa，雾化压力为0.40～0.60mpa，喷液速度为5～15hz，包衣的增重为5％。
19.另外，本发明还提供一种降脂、溶解血栓组合物的应用方法，该降脂、溶解血栓组合物为前述的方法制备，其用于化浊降脂、活血化瘀；其用法用量为：1天2次，早晚饭后服用，1次1～2片，餐后30分钟内服用。
20.本发明的有益效果是：
21.本发明降脂、溶解血栓组合物，将多种中药组分配伍在一起形成降脂、溶解血栓组合物，能促进患者血脂水平的改善，具有降低人体血脂的作用，且副反应小。其中，红曲米是菌丝体寄生在粳米上而成的，其能消食活血，健脾燥胃。红曲米中降血脂的主要成分是莫纳卡林k，主要包括洛伐他汀和普伐他汀，这两种物质是3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶(hmg
‑
coa还原酶)的竞争性抑制剂，而hmg
‑
coa还原酶是控制胆固醇合成速度的关键酶，因此抑制这个酶的活性，就能减少或阻断体内胆固醇的合成。
22.植物甾醇通过在消化道与胆固醇形成混合结晶沉淀排出体外，竞争性抑制胆固醇在肠道内的吸收，在肠道阻止胆固醇的再吸收等机理减少血液中的胆固醇含量。
23.冻干纳豆粉中具有很强的溶解纤维蛋白作用的纳豆激酶，纤维蛋白的累积是血管血栓形成的标志，纳豆激酶除具有纤溶酶的直接降解血栓(交联纤维蛋白)的作用外,还可激活和转化尿激酶原(pro
‑
uk)成尿激酶起到间接溶栓作用,同时纳豆激酶还可促进血管内皮细胞产生内源纤溶酶原激活剂(t
‑
pa)，t
‑
pa催化纤溶酶原转变成纤溶酶,以使积累的纤维蛋白或血栓溶解。
24.抗性糊精、燕麦β
‑
葡聚糖都属于水溶性膳食纤维，脂质的代谢过程中，膳食纤维可以抑制胆固醇、胆酸钠、甘油三酯、低密度脂蛋白的吸收，降低血脂含量，还可以吸附部分油脂及脂肪代谢产物，将其排出体外，减少人体的吸收量，从而起到防治高血脂等疾病的作
用。
25.大豆粉末磷脂具有强大的乳化作用，可以分解过高的血脂和过高的胆固醇，清扫血管，使血管循环顺畅，还可以使中性脂肪和血管中沉积的胆固醇乳化为对人体无害的微粒，溶于水中而排出体外，同时阻止多余脂肪在血管壁沉积，缓解心脑血管壁的压力。
26.绿茶粉中降血脂的有效成分是以儿茶素为主体的茶多酚类，儿茶素可通过直接抑制脂肪酸合成酶活性或通过pi3k
‑
akt信号传导下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ和脂肪酸合成酶表达水平达到减少甘油三酯(tg)的效果，从而降血脂。
27.决明子归肝、大肠经，能清热明目，润肠通便。决明子蒽醌类物质是调血脂的有效部位，主要包括大黄素、大黄酚、芦荟大黄素等。蒽醌类物质可能是通过减少脂质吸收、增加其排泄而达到调脂效果，可抑制固醇调节元件结合蛋白通路活性从而抑制胆固醇的生物合成，起到调脂作用。
28.山楂有“消食健胃，行气散瘀，化浊降脂”的作用，其中的降血脂活性物质包括总黄酮、三萜酸、植物甾醇、果胶五糖等，山楂提取物通过提高胆固醇7α
‑
羟化酶(cyp7a1)的表达水平以促进胆固醇转化成胆汁酸的排出，抑制hmg
‑
coa还原酶、acat的活性以减少胆固醇在小肠内的吸收，增加低密度脂蛋白受体水平以促进ldl
‑
c的代谢清除，及通过调控多种脂肪代谢酶的机制调节血脂水平。
29.黑生姜是疏肝利胆的中药，其性味“辛，微温”，归肺、脾、胃经，具有“解表散寒，温中止呕，化痰止咳”的作用。其中的抗性淀粉主要是通过降低血清中的游离型初级胆汁酸(胆酸、鹅脱氧胆酸、β
‑
鼠胆酸和α
‑
鼠胆酸)和脱氧型次级胆酸(如，猪脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、脱氧胆酸、牛磺猪脱氧胆酸和甘氨熊脱氧胆酸)含量来改善高脂血症大鼠的血脂代谢。同时生姜中的姜辣素不但能够改善血浆脂代谢，同时还能够增强肝脏脂肪代谢相关酶(如肝脂酶、脂蛋白脂酶等)的活性，从而有效改善肝脏脂质代谢，减少肝脏的脂质沉积。
30.菊花归肺、肝经，能平肝明目，清热解毒。其中的总黄酮具有降血脂的作用，王淑静、陈传千等人分别用菊花提取物做了动物实验，发现菊花总黄酮类化合物能使小鼠体内总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl
‑
c)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl
‑
c)水平降低，具有降血脂作用。
31.葛根归脾、胃、肺经，能“生津止渴
……
通经活络”，其中的葛根素能降低小鼠血清总胆固醇的含量，升高高密度脂蛋白的含量，降低低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，防止低密度脂蛋白过度氧化，有明显的降血脂的作用。
32.地龙是我国传统的中药材，归归肝、脾、膀胱经，有清热定惊，通络平喘的作用。地龙活性蛋白可降低高脂血症大鼠血中tc，tg的含量，并使hdl
‑
c水平显著上升，明显提高脂蛋白脂酶(lpl)、肝脂酶(hl)的活性，粪便中粪便胆汁酸(fba)排泄量增加，体质量上升趋势增大，抑制肠道胆固醇重新收，促进体内胆固醇的代谢转化以调节血脂。
33.维生素c具有抗氧化的作用，能协同其他降血脂成分阻止ldl等蛋白质糖化过程中产生的自由基，此类自由基导致ox
‑
ldl等生成，而ox
‑
ldl具有较强的细胞毒性和致动脉粥样硬化作用。
34.本发明降血脂组合物各组分之间的协同作用原理为：本组方中的莫纳卡林k、总黄酮、纳豆激酶等有效成分通过抑制胆固醇合成的关键酶，阻断体内胆固醇的合成，抑制酰基辅酶a:胆固醇酰基转移酶(acat)的活性，以减少胆固醇的吸收，植物甾醇与胆固醇形成结
晶，大豆磷脂对胆固醇乳化成微粒以促进胆固醇的排出，增加低密度脂蛋白受体水平以促进ldl
‑
c的代谢清除等多种调控机制调节血脂水平。而在中医中，高血脂症是以“痰湿”、“淤血”、“眩晕”为症状的肝、脾、肾三脏功能失调症，中医记载为“膏”，张志聪在补注《黄帝内经》时指出：“中焦之气，蒸津液化，其精微溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏脂丰满。”组方中的中药成分红曲、黑生姜、山楂、菊花、决明子、葛根、地龙等，能通过葛根、山楂的健脾消食，菊花、黑生姜的疏肝利胆，化痰止咳，红曲、山楂的活血化瘀、化浊降脂，葛根、地龙的通经活络，决明子的润肠通便、促进排泄等作用，由表及里，追本溯源，综合调节，进而降低改善膏脂症，降低血脂。
35.另外，本发明降脂、溶解血栓组合物的制备方法，将微晶纤维素与其他物料进行湿法制粒。
36.颗粒的制造是制片的关键，湿法制粒，欲制好颗粒，首先必须根据主药的性质选好粘合剂或润湿剂，制软材时要控制粘给剂或润湿的用量，使之握之成团，轻压即散,握后掌上不沾。本发明选用75％的乙醇溶液，所述乙醇用量为物料总质量的2％～20％，由于75％的乙醇溶液含水量较低，不会造成葛根、菊花、山楂等提取物的溶解，相对大量的乙醇也会阻止提取物的溶解以降低物料局部成团粘结的概率。再经50℃烘干、整粒压片：组方中有部分山梨糖醇，其熔点在88～102℃范围内，经75％酒精制粒，物料含水量高，若烘干温度偏高，易造成山梨糖醇的融化，物料不易成粒，若烘干温度偏低，则烘干效率低，延长成粒时间，增加成本。压片后的素片进行包衣制作时需将片床温度预热至37～42℃以降低素片中的水分活度，并将素片加热到需要的温度以满足包衣的初始条件；进风温度控制为55～65℃、出风温度为30～40℃：控制进风温度和出风温度在适宜的范围内，以片芯受液后快速干燥为最适宜。若进风温度过高，易造成包衣片表面温度过高，水分蒸发快，片面糖结晶易析出，出现花斑，过低，则包衣液不能及时被蒸发，附在片剂表面，易造成片剂粘连。包衣锅转速控制为2～5r/min，包衣机内的负压
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0.02～0.10kpa，雾化压力为0.40～0.60mpa，喷液速度为5～15hz使包衣料均匀地包裹料片，精准控制药片的包衣重量及成药质量。
37.本发明降脂、溶解血栓组合物适应高血脂患者，均有化浊降脂、活血化瘀的作用，对于血脂异常引起的气短、乏力、头晕、头痛、胸闷、腹胀、食少纳呆等有明显的治疗效果，还可用于高血脂症及粥样动脉硬化所致的心脑血管疾病的辅助治疗，具有非常好的医疗价值及推广前景。
具体实施方式
38.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
39.实施例1
40.本实施例为制备一种降脂、溶解血栓组合物。该组合物片剂，片重为630mg，包衣的增重控制为5％。该组合物的片芯包括有效成分及辅助成分，所述有效成分(每片含量)为：抗性糊精50～300mg，红曲米粉40～300mg，绿茶粉10～150mg，葛根粉10～150mg，冻干纳豆粉10～150mg，山楂提取物10～150mg，菊花提取物10～150mg，植物甾醇10～150mg，决明子粉10～150mg，地龙蛋白粉10～150mg，黑生姜粉10～150mg，燕麦β
‑
葡聚糖10～150mg，维生素c10～150mg，大豆粉末磷脂10～30mg；所述辅助成分(每片含量)为：微晶纤维素10～
200mg，海藻酸钠50～300mg，低聚半乳糖10～100mg，山梨糖醇10～200mg，二氧化硅4～24mg，硬脂酸镁2～18mg。该组合物的包衣的组分(每片含量)为：羟丙甲基纤维素5～30mg，二氧化钛5～20mg，着色剂2～10mg，聚乙二醇6000 5～25mg，滑石粉5～20mg，虫胶2～20mg。
41.其制备方法为：
42.1)制粒：将抗性糊精及其他物料采用75％乙醇湿法制粒，75％的乙醇溶液50℃下烘干、整粒。
43.2)压片：将步骤1)制备的药粒与辅助成分二氧化硅，硬脂酸镁混合，然后按0.6g片重压片获得片芯。
44.3)包衣：将羟丙甲基纤维素、二氧化钛、着色剂、聚乙二醇、滑石粉和虫胶与包衣锅中包衣料；预热片床温度至37～42℃，将步骤2)制备的片芯于包衣锅中，控制进风温度：55～65℃，出风温度：30～40℃，片床温度：37～42℃；控制包衣锅转速为2～5r/min，同时控制回风量保持包衣机内
‑
0.02～0.10kpa的负压，控制雾化压力为0.40～0.60mpa、喷液速度5～15hz，使包衣的增重5％。
45.4)包装出厂：将步骤3)制备的包衣片剂进行内外包装获得降脂、溶解血栓组合物成品，经检验合格后出厂。
46.实施例2效果例
47.本实施例为验证实施例1制备的降脂、溶解血栓组合物的治疗效果。
48.本实施例中选取满足高脂血症诊断标准的患者，即禁食12～24h后所测tc超过5.18mmol/l或三酰甘油(tg)高于1.7mmol/l，排除由于糖尿病、系统性红斑狼疮、肝脏疾病等续发血脂异常者，或近6个月患有脑出血、脑梗死、心肌梗死等严重疾病、或具有重大手术史、创伤史者，或服用了其他降脂药的，对研究药物过敏者等。
49.选取符合以上条件的血脂异常病人78例，不分男女，随机分为两组，各39例，2组患者均给与针对性饮食干预和运动干预，鼓励患者少食高脂食品，多运动，戒酒戒烟，保持规律作息。a组为实验组，予以实施例1所制备的组合物片剂进行治疗，1天3次，每次1片，b组作为对照组，予以辛伐他汀治疗，连续治疗2个月。
50.(1)比较2组临床疗效，其判定标准：优：治疗2个月后，tc降低超过20％或tg降低高于40％；良：tc降低10％～20％或tg降低20％～40％；差：均未达到以上标准。治疗优良率＝优率 良率。临床疗效，如表1所示。
51.表1临床疗效比较[例(％)]
[0052][0053]
由表1可以看出，a组为采用实施例1所制备的组合物片剂治疗，其优良率为92.30％，高于b组的辛伐他汀组(优良率为82.05％)，因此初步判断，产品有一定的降脂效果。
[0054]
(2)比较2组治疗前后血脂指标〔tc、tg、ldl
‑
c、高密度脂蛋白胆固醇(hdl
‑
c)〕，使用全自动生化分析仪检测。分别比较治疗前、治疗2个月后2组患者血脂水平，治疗前两组血
清中总胆固醇(tc)、总甘油三酯(tg)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl
‑
c)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl
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c)水平比较，差异无统计学意义(p>0.05)；治疗后a组tc、tg、ldl
‑
c水平低于b组，hdl
‑
c水平高于b组，差异有统计学意义(p<0.05)；治疗前后血清中tc及tg指标如表2所示。
[0055]
表2治疗前后血清中tc及tg指标比较(mmol/l)
[0056][0057]
表2显示，治疗后a组tc、tg、ldl
‑
c水平低于b组，hdl
‑
c水平高于b组，说明本发明降脂、溶解血栓组合物能促进患者血脂水平的改善。
[0058]
(3)观察2组不良反应发生情况。比较两组不良反应发生率，包括恶心呕吐、腹泻、肝酶异常，比较结果如表3所示。
[0059]
表3不良反应发生率
[0060][0061]
由表3可以看出，a组为本发明降脂、溶解血栓组合物，其不良反应发生率远低于辛伐他汀治疗组，证明本发明组合物的副反应小。
[0062]
综上几种指标的检测、对比及不良反应的考察，说明本发明降脂、溶解血栓组合物降脂片具有降低人体血脂的作用，且副反应小。
[0063]
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非只包含一个的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。