2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼多晶型物及其制备方法与流程

技术特征：
1.一种制备2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(j147)的晶型ii的方法，所述晶型ii具有包括位于13.37、18.47和23.34 /
‑
0.2度2
‑
θ处的峰的粉末x射线衍射图谱，所述方法包括：在溶剂/反溶剂混合物中提供包含饱和的非晶或晶型i的2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(j147)的浆料；和混合所述浆料以提供晶型ii。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述浆料包含饱和的晶型i的j147。3.根据权利要求1
‑
2所述的方法，其中所述混合步骤在约25℃至约50℃下进行。4.根据权利要求1
‑
2所述的方法，其中所述混合步骤在约40℃至约50℃下进行。5.根据权利要求1
‑
4所述的方法，其中所述反溶剂是水。6.根据权利要求1
‑
5所述的方法，其中所述溶剂是醇。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、1
‑
丙醇和2
‑
丙醇。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述醇是乙醇。9.根据权利要求1
‑
5所述的方法，其中所述溶剂为二甲基甲酰胺(dmf)或二甲基乙酰胺(dma)。10.根据权利要求1
‑
4所述的方法，其中所述溶剂/反溶剂混合物是乙醇
‑
水。11.根据权利要求1
‑
10所述的方法，其中所述溶剂/反溶剂混合物的比率在约4:1至约1:4的范围内。12.根据权利要求1
‑
11所述的方法，其中所述溶剂/反溶剂混合物的比率为约1:2。13.根据权利要求1
‑
12所述的方法，其中混合发生在约6小时至约6天内。14.根据权利要求1
‑
13所述的方法，其中晶型ii的收率在约50％至约100％的范围内。15.根据权利要求1
‑
14所述的方法，其中晶型ii的纯度为至少98％。16.根据权利要求1
‑
15所述的方法，其中2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(j147)的晶型i具有包括位于11.85、17.11、17.79和23.40 /
‑
0.2度2
‑
θ处的峰的粉末x射线衍射图谱，其通过以下获得：从有机溶剂中重结晶2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼，所述有机溶剂选自硝基甲烷、甲乙酮、四氢呋喃、丙酮、乙腈、庚烷、异丙基醚、乙酸异丙酯和三氯甲烷，并且任选地在作为反溶剂的水的存在下。17.一种制备2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(j147)的晶型i的方法，所述晶型i具有包括位于11.85、17.11、17.79和23.40 /
‑
0.2度2
‑
θ处的峰的粉末x射线衍射图谱，所述方法包括：从有机溶剂中重结晶2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼，所述有机溶剂选自硝基甲烷、甲乙酮、四氢呋喃、丙酮、乙腈、庚烷、异丙基醚、乙酸异丙酯和三氯甲烷，并且任选地进一步包含作为反溶剂的水。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述重结晶是以水作为反溶剂进行的，并且有机溶剂与反溶剂的比率在约4:1至约1:4的范围内。19.一种制备2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(j147)的晶型i的方法，所述晶型i具有包括位于11.85、17.11、17.79和23.40 /
‑
0.2度2
‑
θ
处的峰的粉末x射线衍射图谱，所述方法包括：从溶剂
‑
反溶剂混合物中重结晶2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼，所述混合物包含作为溶剂的醇和作为反溶剂的水或庚烷。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述溶剂与反溶剂的比率在约4:1至约1:4的范围内。21.根据权利要求19
‑
20所述的方法，其中所述醇的醇是c1‑
c4醇。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇、三氟乙醇、1
‑
丁醇和2
‑
丁醇。23.根据权利要求19
‑
22所述的方法，其中所述反溶剂是水。24.2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(j147)的分离的晶型i，其具有包括位于11.85、17.11、17.79和23.40 /
‑
0.2度2
‑
θ处的峰的粉末x射线衍射图谱。25.根据权利要求24所述的分离的晶型i，其进一步包括位于8.64、13.36、19.25、21.64和26.81 /
‑
0.2度2
‑
θ处的x射线衍射峰。26.2,2,2
‑
三氟乙酸1
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(j147)的分离的晶型ii，其具有包括位于13.37、18.47和23.34 /
‑
0.2度2
‑
θ处的峰的粉末x射线衍射图谱。27.根据权利要求26所述的分离的晶型ii，其进一步包括位于17.74、20.39、26.25、21.64和28.74 /
‑
0.2度2
‑
θ处的x射线衍射峰。

技术总结
本发明提供了神经营养剂2,2,2


技术研发人员：B
受保护的技术使用者：阿布雷克萨制药公司
技术研发日：2019.02.20
技术公布日：2021/12/3