一种硫酸特布他林口服液及其生产方法与流程

本发明涉及药液生产领域，尤其是涉及一种硫酸特布他林口服液及其生产方法。


背景技术：

2.硫酸特布他林具有平喘、祛痰作用，在临床上用作β2肾上腺受体激动药，广泛用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管扩张等症状的治疗，也可用于预防早产。
3.硫酸特布他林化学名为α
‑
[(叔丁胺基)甲基]
‑
3,5
‑
二羟基苯基甲醇硫酸盐，其分子中含有2个酚羟基，在配制成口服溶液的过程中极易发生氧化，使杂质含量增加，并导致产品颜色变深，严重影响产品质量。


技术实现要素：

[0004]
本技术提供一种硫酸特布他林口服液及其生产方法，可明显减少口服液配制过程中，硫酸特布他林的氧化变质，进而保障产品的质量。
[0005]
第一方面，本技术提供一种硫酸特布他林口服液的生产方法，包括如下步骤：s1:将硫酸特布他林与助剂加入配液罐中，向罐内充入氮气，排净罐内空气，再进行真空抽吸，排出氮气，利用负压将75～85％的配制用纯化水吸入配液罐内，搅拌溶解，得到药液；s2:取1～3wt％的氢氧化钠溶液加入药液中，调节ph值至4.0
±
0.5，然后加入剩余的配制用纯化水，将药液密度稀释至处方量，混合均匀得到灌装液；s3:通过向配液罐内充入氮气，将灌装液转移至过滤器中进行过滤，得到过滤液，将过滤液灌装至药瓶中，得到硫酸特布他林口服液。
[0006]
通过采用上述技术方案，在药液配制前，通过充入氮气排出配液罐内的空气，并通过真空抽吸作用进一步减少罐内空气残留，有效减少搅拌配制过程中药液同氧气的接触，从而减少硫酸特布他林的氧化，降低杂质含量，保障其质量。
[0007]
当物料在配液罐内充分溶解、分散均匀后，需要将药液输送至后续工序进行过滤灌装，常规方法是通过水泵在出料管道内形成负压，而后在大气压的作用下促使药液进入出料管道，然后在水泵叶轮的作用下进入后续工序。该种药液输送方式显然会增加氧气与药液在后续工序中的接触，极大的增加硫酸特布他林氧化变质的概率。为此，本技术中通过充入氮气，利用氮气加压，推动配制完成的药液进入后续工序中，有效的减少了生产体系中氧气的含量，有利于保障产品质量。
[0008]
优选的,步骤s3中，所述过滤器采用聚醚砜过滤器，过滤压力为0.07mpa～0.11mpa，过滤流速≤3m3/h，过滤后灌装液经管路循环5～10min混合均匀，得到过滤液。
[0009]
通过采用上述技术方案,聚醚砜过滤器具有优异的过滤性能和可靠的细菌截留能力,能够滤除药液中未充分溶解的杂质,减少细菌含量,有利于保障口服液的质量。
[0010]
优选的,所述配液罐包括罐体，所述罐体顶部连通有真空抽吸管、第一充氮管以及若干进料管，所述罐体底部连通有出料管和第二充氮管，所述罐体内设置有搅拌组件。
[0011]
通过采用上述技术方案,能够有效配合上述生产工艺的进行。上述各管道上均设置有调节开闭状态的控制阀，其中，第一充氮管与第二充氮管均连通有充氮所需泵机，真空抽吸管连通有真空泵，进料管也连通动力设备。先通过进料管将硫酸特布他林与助剂等除水外的原料投入配液罐中，再利用第二充氮管自下而上将氮气充入配液罐内，将罐内空气从真空抽吸管排出，然后进行抽真空，将罐内氮气自真空抽吸管抽出，并于罐内形成负压，利用该负压促使配制所需用水进入配液罐内。接着利用搅拌组件促使原料充分溶解，得到药液。通过进料管向药液中加入氢氧化钠溶液，调节ph至4.0
±
0.5，然后加入纯化水，将药液密度稀释至所需处方量，再次搅拌混合均匀，得到灌装液；最后，通过第一充氮泵，自罐体顶部向罐内充入氮气，逐渐增压，迫使灌装液从出料管进入过滤器中进行过滤。
[0012]
相比传统泵送工艺，通过充氮出料的方式，能够明显的减少氧气与药液的接触，当氮气进入后续过滤器等设备中，有利于降低体系中氧气含量，有效提高产品质量。
[0013]
上述抽真空后的真空度优选在
‑
0.04mpa～
‑
0.06mpa之间。另外，第二充氮管设置于底部是因为氮气密度小于空气，设置于底部有利于排出空气。真空抽吸管设置于顶部是有利于配合第二充氮管排出空气，更为重要的是可防止药液进入，导致真空泵损坏；优选的,所述罐体内设置有至少一根脱氧管，所述脱氧管包括呈柱状的中空支撑架、周向包裹于支撑架上的疏水脱气膜，所述脱氧管一端连通有氮气源，所述脱氧管另一端连通有真空泵。
[0014]
通过采用上述技术方案,在药液配制过程中，脱氧管能够有效降低配液罐内溶液中的溶解氧含量，降低硫酸特布他林氧化变质的几率。其作用机理在于，首先，疏水脱气膜是表面具有较多微孔结构的薄膜，且其表面经疏水改性，使得这些微孔允许气体分子穿过，却能够阻挡水分子的穿透。根据亨利定律，水体中气体的溶解度与水表面该气体的分压成正比，此时，与疏水脱气膜接触的水表面的气体分压等于脱氧管内的气体压力，因此，当真空泵对脱氧管内进行抽真空，并通过氮气对脱氧管内腔进行吹扫时，脱氧管内的气体压力将下降，从而导致水体中氧气的溶解度下降，且水体中的溶解的氧气不断穿透疏水脱气膜，进入脱氧管内，随氮气排出，有效脱除药液中的氧气，减少硫酸特布他林氧化变质的情况，降低杂质含量。
[0015]
优选的,所述脱氧管呈圆周状设置有多根，所述罐体内设置有呈环状的出气管与进气管，所述脱氧管一端与进气管连通，所述脱氧管另一端与出气管连通，所述进气管与氮气源连通，所述出气管与真空泵连通。
[0016]
通过采用上述技术方案,设置多根脱氧管，能够有效提高脱氧效率，降低溶解氧含量。利用环状设置的进气管对吹扫用氮气进行分配布气，利用环状设置的出气管对气体进行汇集，便于气体排出。
[0017]
优选的,步骤s1中，在加入硫酸特布他林前先对配液罐进行预处理，所述预处理具体操作如下：向配液罐内加入药用级螯合剂和配液罐容积75～99％的水，搅拌至少30min后，排净水溶液，再用纯化水冲洗洗净即可。
[0018]
通过采用螯合剂对配液罐进行预处理，能够有效减少罐内fe
3
等带有氧化性的金属离子含量，降低硫酸特布他林氧化的几率，减少有效物质含量下降，杂质含量增加的情况。上述搅拌时间优选为30～60min，预处理过程中，药用级螯合剂的质量浓度优选在0.05～0.2％。
[0019]
优选的,所述药用级螯合剂采用没食子酸丙酯、柠檬酸与酒石酸中的一种或几种。
[0020]
通过采用上述技术方案,没食子酸丙酯、柠檬酸与酒石酸均具有较好的络合作用，能够将金属离子络合成沉淀排出，有利于保障硫酸特布他林口服液的质量。
[0021]
第二方面,本技术提供一种硫酸特布他林口服液，由上述任一项硫酸特布他林口服液的生产方法生产得到。
[0022]
通过采用上述技术方案,制备得到的硫酸特布他林口服液中杂质含量明显较少，有效成分含量增加，产品质量高。
[0023]
优选的，所述硫酸特布他林口服液包括如下重量百分比的组分：硫酸特布他林：0.01％～0.1％；苯甲酸钠：0.05％～0.15％；枸橼酸：0.1％～1.0％；山梨醇：10％～30％；氢氧化钠：0.03％～0.1％；纯化水：余量。
[0024]
上述技术方案中,苯甲酸钠、枸橼酸与山梨醇均具有防腐抗菌效果，有利于延长产品保质期；山梨醇还可作为甜味剂，改善口服液的口感。
[0025]
综上所述，本技术具有如下有益效果：1、本技术中通过在进料前以及出料时向配液罐内充入氮气，一方面排空进料前配液罐中的氧气，减少配制时另一方面，减少出料时硫酸特布他林与氧气的接触；进而明显地减少了硫酸特布他林的氧化，提高了口服液中有效成分的含量，并降低了口服液中杂质的含量。
[0026]
2、本技术中通过采用脱氧管脱除溶液中的溶解氧，有利于减少杂质的产生，提高口服液的质量。
[0027]
3、本技术中采用螯合剂对配液罐进行预处理，有效的减少了口服液配制过程中，金属离子，尤其是氧化性金属离子对硫酸特布他林的影响，有利于减少口服液中的杂质。
附图说明
[0028]
图1是本技术实施例1中配液罐的整体结构示意图；图2是本技术实施例1中配液罐的内部结构示意图；图3是实施例6的液相色谱图；图4是对比例2的液相色谱图。
[0029]
附图标记说明：1、罐体；2、真空抽吸管；3、第一充氮管；4、进料管；5、出料管；6、第二充氮管；7、搅拌组件；71、电机；72、搅拌杆；73、搅拌叶；8、脱氧管；81、支撑架；82、疏水脱气膜；83、真空泵；84、出气管；85、进气管。
具体实施方式
实施例
[0030]
实施例1，一种硫酸特布他林口服液，各原料组分的选择及其相应含量如表1所示，
且采用如下配液罐进行配制，该配液罐包括罐体1，罐体1顶部连通有进料管4、进液管、真空抽吸管2以及第一充氮管3，罐体1顶部还开设有人孔，罐体1底部连通有出料管5和第二充氮管6，各管道上均设置有控制阀，罐体1内设置有搅拌组件7和若干脱氧管8。搅拌组件7包括搅拌杆72、设置于搅拌杆72底端的搅拌叶73、用于驱动搅拌杆72的电机71。
[0031]
若干脱氧管8以搅拌杆72为中心，呈圆周状分布于罐体1内，且搅拌桨的长度小于脱氧管8形成的圆周的半径长度。脱氧管8包括支撑架81与包裹于支撑架81表面的疏水脱气膜82，且支撑架81为中空设置的圆柱体，支撑架81侧壁上密布排列有滤孔。
[0032]
罐体1内腔中沿竖直方向依次设置有环状的出气管84与进气管85，脱氧管8上端与出气管84连通，脱氧管8下端与进气管85连通。进气管85通过管道与位于罐体1外的氮气源(氮气罐)连通，出气管84通过管道与位于罐体1外的真空泵83连通。
[0033]
上述疏水脱气膜82为获自杭州久易膜的超滤级别中空纤维膜。
[0034]
其生产方法包括如下工艺步骤：s1:通过进料管4将硫酸特布他林与助剂加入配液罐中，通过第二充氮管6向罐体1内充入氮气，将空气从真空抽吸管2排出，再通过真空抽吸管2进行真空抽吸，排出氮气，利用负压将80％的配制用纯化水吸入配液罐内，于80rpm
±
4rpm的转速下搅拌溶解，搅拌时间为1h；在搅拌过程中，同时开启与脱氧管8相连的真空泵83，使氮气进入脱氧管8内进行吹扫，使得溶液中的分压下降，溶液中溶解氧的溶解度下降，促使氧气穿透疏水脱气膜82进入脱氧管8内，并随吹扫氮气排出，达到脱除溶液中的溶解氧的效果，得到药液；s2:取氢氧化钠，加入部分配制用纯化水，将其配制成1wt％的氢氧化钠溶液，通过进料管4将氢氧化钠溶液加入药液中，调节ph值至4.0，然后加入剩余的配制用纯化水，将药液密度稀释至1.075g/ml，搅拌15min，得到灌装液；s3:通过第一充氮管3向配液罐内充入氮气，在氮气的压力下促使灌装液从出料管5内出料并转移至聚醚砜过滤器进行过滤，保持过滤压力在0.07mpa～0.11mpa之间，过滤流速为3m3/h，过滤后灌装液经管路循环10min混合均匀，得到过滤液；将过滤液灌装至钠钙玻璃模制药瓶中，得到硫酸特布他林口服液。
[0035]
实施例2～3，一种硫酸特布他林口服液，与实施例1的区别在于，各原料组分的选择及其相应含量如表1所示。
[0036]
表1、实施例1～3中硫酸特布他林口服液的组分及用量(
㎏
)实施例4，一种硫酸特布他林口服液，与实施例1的区别在于，在步骤s1中，搅拌过程中不开启与脱氧管8连通的真空泵83，即不进行溶解氧的脱除。
[0037]
实施例5，一种硫酸特布他林口服液，与实施例4的区别在于，步骤s1中，在加入硫
酸特布他林前先对配液罐进行预处理，所述预处理具体操作如下：向配液罐内加入没食子酸丙酯(药用级螯合剂)和配液罐容积80％的纯化水，使得螯合剂的质量浓度达到0.05％，搅拌30min后，排净水溶液，再用纯化水冲洗洗净即可。
[0038]
实施例6，一种硫酸特布他林口服液，与实施例1的区别在于，步骤s1中，在加入硫酸特布他林前先对配液罐进行预处理，所述预处理具体操作如下：向配液罐内加入没食子酸丙酯(药用级螯合剂)和配液罐容积80％的纯化水，使得螯合剂的质量浓度达到0.05％，搅拌30min后，排净水溶液，再用纯化水冲洗洗净即可。
[0039]
其液相色谱图如图3所示，其中，杂质b为硫酸特布他林的氧化杂质，对应图3中2
‑
杂质b,出峰时间为40.407min。
[0040]
实施例7，一种硫酸特布他林口服液，与实施例6的区别在于，药用级螯合剂采用酒石酸。
[0041]
实施例8，一种硫酸特布他林口服液，与实施例6的区别在于，药用级螯合剂采用没食子酸丙酯与柠檬酸。
[0042]
对比例对比例1，一种硫酸特布他林口服液，与实施例4的区别在于，步骤s3中，出料时，通过第一充氮管向配液罐内充入空气，促使灌装液转移至过滤器内。
[0043]
对比例2，一种硫酸特布他林口服液，与实施例4的区别在于，，步骤s1中，在硫酸特布他林进料前，未通过第二充氮管充入氮气，即进料前未排出配液罐内的空气；步骤s3中，出料时，通过第一充氮管向配液罐内充入空气，促使灌装液转移至过滤器内。
[0044]
其液相色谱图如图4所示，其中，杂质b为硫酸特布他林的氧化杂质，对应图4中2
‑
杂质b,出峰时间为39.783min。
[0045]
性能检测试验试验1：硫酸特布他林口服液中物质含量测定试验方法：《中国药典》通则0512高效色谱法中的相关规定，于上述实施例与对比例制得硫酸特布他林口服液后即在常温(25
±
2℃)下进行检测，测定结果如表2所示。
[0046]
测定条件：色谱柱：ultimate xb
‑
c18，4.6*250mm，5μm；流动相a：缓冲盐溶液(ph3.0)
‑
甲醇(90:10)；流动相b：缓冲盐溶液(ph3.0)
‑
甲醇(50:50)；缓冲盐溶液(ph3.0)：称取甲酸铵约3.15g，置900ml水中溶解，用甲酸调ph值至3.0，加入5.49g己烷磺酸钠，加水100ml，混匀；流速：1.0ml/min；检测波长：276nm；柱温：30℃；进样量：20μl对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
[0047]
表2、硫酸特布他林口服液中物质含量测定结果
注：“/”表示未检出或小于0.05％。
[0048]
试验2：按照硫酸特布他林口服液稳定性测试试验方法：(1)随机选取100瓶上述实施例1制得的硫酸特布他林口服液，于60
±
2℃下，分别在0天、5天、10天、30天取样，按照《中国药典》通则0512高效色谱法进行测试，测试结果如表3所示。
[0049]
表3、硫酸特布他林口服液稳定性测试结果
注：“/”表示未检出或小于0.05％。
[0050]
(1)结合实施例1～8和对比例1～2并结合表2可以看出，通过在配液前排出罐内空气，同时在配液完成后利用氮气促使口服液出料，能够有效减少口服液中硫酸特布他林的氧化，进而减少杂质的产生。
[0051]
(2)结合实施例1和实施例4并结合表2可以看出，通过在配液罐罐体内设置脱氧管，脱除药液中的溶解氧，能够有效减少口服液中硫酸特布他林的氧化，进而减少杂质的产生。
[0052]
(3)结合实施例1和实施例5～8并结合表2可以看出，采用药用级螯合剂清洗配液罐内腔，能够有效去除清洗去除罐体内的金属离子，尤其是氧化性金属离子，从而减少口服液中的杂质含量。
[0053]
本具体实施例仅仅是对本技术的解释，其并不是对本技术的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本技术的权利要求范围内都受到专利法的保护。