一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法。


背景技术：

2.富马酸丙酚替诺福韦，又叫富马酸替诺福韦艾拉酚胺、富马酸磷丙替诺福韦，英文名为tenofovir alafenamide fumarate(taf)，原研公司为gilead sciences(吉利德)，用于治疗慢性乙型肝炎，是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药。2016年11月10日，富马酸丙酚替诺福韦片获得美国fda批准上市；2016年12月19日，富马酸丙酚替诺福韦片获得日本厚生劳务省批准上市；2017年1月9日，富马酸丙酚替诺福韦片获得欧盟ema批准上市，并成为欧洲地区近10年来获准上市的首个乙肝药物；2019年5月9日，富马酸丙酚替诺福韦片获得中国药监局批准上市。
3.富马酸丙酚替诺福韦(taf)片剂适应症除治疗慢性乙型肝炎外，还具有治疗hiv的作用，与富马酸替诺福韦二吡呋酯(tdf)相比，本品具有更强的抗病毒活性，能更有效的进入淋巴组织，体外实验数据显示，taf剂量28mg的抗病毒作用与tdf剂量300mg的抗病毒作用无明显差异，可见本品服用剂量小，同时也基本可预见本品的安全性、有效性以及耐受性比同类产品更好。
4.富马酸替诺福韦二吡呋酯(tdf)原研专利cn100383148c中描述了富马酸替诺福韦二吡呋酯的化合物或盐的组成、制剂中间体制备、抗病毒治疗用途等，文中公开了一种片剂辅料由预胶化淀粉、一水乳糖、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、水等组成，并在权利项中特别强调由水和其他辅料组成湿颗粒等制剂中间体制备表述，由此可知，水应该为粘合剂，tdf片颗粒制备工艺应该为湿法制粒，进一步，我们在文中实施例4中得到详细证实。
5.富马酸丙酚替诺福韦与富马酸替诺福韦二吡呋酯都为替诺福韦的前药，都为替诺福韦分子上的膦酸基的取代衍生物，且都与富马酸成盐得到复合物，故可知两者化合物及盐的化学性质接近，同时也可知原研公司的富马酸丙酚替诺福韦(taf)片的制剂中间体颗粒所用的制备工艺极大可能也为湿法制粒。
6.富马酸丙酚替诺福韦片的常规制备方法，一般在水、羟丙基纤维素水溶液或聚维酮水溶液作用下与taf及其他辅料制成湿颗粒，再经过干燥得到干颗粒，期间对taf主药经过湿热工序制备过程，而富马酸丙酚替诺福韦为膦酸基的取代物，在遇湿热的过程中，存在较大可能会产生降解物，如出现降解物替诺福韦、替诺福韦单苯基、替诺福韦单酰胺化物等，致使taf片剂中降解物质增加，影响产品质量；另外，因湿法制粒过程中加入水或水溶液等液体，且存在剧烈搅拌混合过程，存在主药taf晶型改变的较大可能性，致使影响taf片剂产品疗效。另外，湿法制粒还存在制备工艺繁琐、生产效率低、物料损耗多、能耗高、环保性欠佳等缺点，不符合国家一直提倡的绿色生产概念。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法，本发明的制备方法简单方便，适合大规模生产，能够获得质量和疗效稳定的富马酸丙酚替诺福韦片剂。
8.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
9.本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，包括以下步骤：
10.将富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和第一润滑剂混合，得到预混物料；
11.将所述预混物料进行干法制粒，得到干法制粒颗粒；
12.将所述干法制粒颗粒和第二润滑剂混合，得到总混颗粒；
13.将所述总混颗粒进行压片，得到片芯；
14.在所述片芯外包覆包衣，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
15.优选地，所述干法制粒包括：将所述预混物料进行第一次干法制粒，将小于60～100目的物料进行第二次干法制粒。
16.优选地，所述干法制粒在干法制粒机中进行；所述干法制粒的条件包括：进料速度为20～40rpm；压辊压力为55～75bar；压辊转速为10～20rpm；压辊间隙为0.4～0.8mm；粉碎速度为80～120rpm；筛网孔径为0.7～1.4mm。
17.优选地，所述富马酸丙酚替诺福韦具有式i所示结构：
[0018][0019]
所述富马酸丙酚替诺福韦的x射线粉末衍射图谱包括6.9
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
的2θ值；
[0020]
所述富马酸丙酚替诺福韦的吸热峰值为132
±
2℃。
[0021]
优选地，所述填充剂包括微晶纤维素、一水乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或几种。
[0022]
优选地，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
[0023]
优选地，所述第一润滑剂和第二润滑剂独立地包括硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。
[0024]
优选地，所述富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和润滑剂的质量比为10～30：60～90：1～6：1～3；所述润滑剂以第一润滑剂和第二润滑剂的总质量计。
[0025]
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的富马酸丙酚替诺福韦片剂，包括片芯和包覆所述片芯的包衣。
[0026]
优选地，所述包衣为胃溶型包衣预混剂；所述包衣的质量为片芯质量的3～6％。
[0027]
本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，本发明采用干法制粒制备富马酸丙酚替诺福韦片剂，不会引起活性成分taf降解和晶型的变化，所制备片剂的溶出度、有关物质、含量均符合要求，质量稳定性较好，适合工业化批量生产；制备过程中也不存在物料松散、制粒困难的情况。本发明的制备方法具有简单方便、生产效率高、物料损耗少、
能耗低、环保性好等优点，符合国家绿色制造的概念。
附图说明
[0028]
图1为本发明实施例所用富马酸丙酚替诺福韦的x射线粉末衍射(pxrd)图；
[0029]
图2为本发明实施例所用富马酸丙酚替诺福韦的dsc图；
[0030]
图3为模拟碾压后的富马酸丙酚替诺福韦的pxrd图；
[0031]
图4为模拟碾压后的富马酸丙酚替诺福韦的dsc图。
具体实施方式
[0032]
本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0033]
将富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和第一润滑剂混合，得到预混物料；
[0034]
将所述预混物料进行干法制粒，得到干法制粒颗粒；
[0035]
将所述干法制粒颗粒和第二润滑剂混合，得到总混颗粒；
[0036]
将所述总混颗粒进行压片，得到片芯；
[0037]
在所述片芯外包覆包衣，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0038]
在本发明中，若没有特殊说明，采用的制备原料均为本领域技术人员所熟知的市售商品。
[0039]
本发明将富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和第一润滑剂混合，得到预混物料。在本发明中，所述富马酸丙酚替诺福韦具有式i所示结构：
[0040][0041]
所述富马酸丙酚替诺福韦的x射线粉末衍射图谱优选包括6.9
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
的2θ值；
[0042]
所述富马酸丙酚替诺福韦的吸热峰值优选为132
±
2℃。
[0043]
在本发明中，所述富马酸丙酚替诺福韦经模拟碾压后晶型参数x射线粉末衍射图谱上2θ值和吸热峰值数据不变。
[0044]
在本发明中，所述填充剂优选包括微晶纤维素、一水乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或几种，更优选为微晶纤维素、一水乳糖、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种，进一步优选为微晶纤维素和/或一水乳糖。
[0045]
在本发明中，所述崩解剂优选包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或几种，更优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，进一步优选为交联羧甲基纤维素钠。
[0046]
在本发明中，所述第一润滑剂优选包括硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种，更优选为硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶中的一种或两种，进一步优选为硬脂酸镁。
[0047]
在本发明中，所述富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和第一润滑剂的质量比优
胃溶型薄膜包衣预混剂。在本发明中，所述包覆优选在高效包衣机中进行；所述包覆的方法优选包括：将所述片芯置于高效包衣机中，喷入包衣溶液。在本发明中，所述包衣溶液的溶剂优选为水或乙醇水溶液，更优选为水；所述乙醇水溶液中乙醇和水的体积比优选为0.1～0.6：1，更优选为0.1～0.4：1。在本发明中，所述包衣溶液的固含量优选为8～20wt％，更优选为12wt％。
[0057]
在本发明中，所述包衣的质量优选为片芯质量的3～6％，更优选为3.4～4.7％。
[0058]
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的富马酸丙酚替诺福韦片剂，包括片芯和包覆所述片芯的包衣。在本发明中，以质量百分比计，所述富马酸丙酚替诺福韦片剂优选包括富马酸丙酚替诺福韦12～15％、填充剂75～81％、崩解剂1～5％、润滑剂1.2～1.6％、包衣2～5％；所述润滑剂的质量以第一润滑剂和第二润滑剂的总质量计。在本发明中，所述富马酸丙酚替诺福韦片剂更优选包括富马酸丙酚替诺福韦12.5～14.5％、填充剂75～78％、崩解剂3～5％、润滑剂1.3～1.6％、包衣3～5％。
[0059]
在本发明中，每片富马酸丙酚替诺福韦片剂含有的活性成分taf的量优选为28mg。
[0060]
本发明通过优选配方和工艺研究，富马酸丙酚替诺福韦片剂在制备过程中未发现活性成分taf降解和晶型的变化，也不存在物料松散、制粒困难的情况，最终得到的片剂的溶出度、有关物质、含量均符合要求，质量稳定性较好，适合工业化批量生产。本发明富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备工艺具有简单方便、生产效率高、物料损耗少、能耗低、环保性好等优点，符合国家的绿色制造概念。
[0061]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0062]
实施例1
[0063]
产品处方(2500片量)：
[0064][0065][0066]
制备过程：
[0067]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的一水乳糖置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0068]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为
15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0069]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0070]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为200mg，片硬度为3～9kgf。
[0071]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的3.8％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0072]
实施例2
[0073]
产品处方(2500片量)：
[0074][0075]
制备过程：
[0076]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的一水乳糖置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0077]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0078]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0079]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为140mg，片硬度为3～9kgf。
[0080]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的4.5％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0081]
实施例3
[0082]
产品处方(2500片量)：
[0083][0084]
制备过程：
[0085]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的一水乳糖置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0086]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0087]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0088]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为100mg，片硬度为3～9kgf。
[0089]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的4.7％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0090]
实施例4
[0091]
产品处方(2500片量)：
[0092][0093]
制备过程：
[0094]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的甘露醇置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0095]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为
15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0096]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0097]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为200mg，片硬度为3～9kgf。
[0098]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的4％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0099]
实施例5
[0100]
产品处方(2500片量)：
[0101][0102]
制备过程：
[0103]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的一水乳糖、预胶化淀粉置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0104]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0105]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0106]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为207mg，片硬度为3～9kgf。
[0107]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的3.4％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0108]
实施例6
[0109]
产品处方(2500片量)：
[0110][0111]
制备过程：
[0112]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的甘露醇、预胶化淀粉置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0113]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0114]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和50wt％处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0115]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为200mg，片硬度为3～9kgf。
[0116]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的4.2％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0117]
实施例7
[0118]
产品处方(2500片量)：
[0119][0120]
制备过程：
[0121]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的一水乳糖置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0122]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，
用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0123]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0124]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为200mg，片硬度为3～9kgf。
[0125]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的3.8％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0126]
实施例8
[0127]
产品处方(2500片量)：
[0128][0129]
制备过程：
[0130]
(1)预混：称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min；再称取处方量的一水乳糖置于上述混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间30min，得到预混物料；
[0131]
(2)干法制粒：采用干法制粒机将所述预混物料进行制粒，经第一次干法制粒后，用80目筛进行震荡筛分，再将小于80目的物料进行第二次干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述第一次干法制粒和第二次干法制粒的进料速度为29rpm，压辊压力为65bar，压辊转速为15rpm，压辊间隙为0.6mm，粉碎速度为100rpm，筛网孔径为1mm；
[0132]
(3)总混：将所述干法制粒颗粒和处方量的硬脂酸镁置于混合机进行混合，混合机转速10rpm，混合时间10min，得到总混颗粒；
[0133]
(4)压片：将所述总混颗粒置于高速旋转压片机中，控制片重与主机压力，进行压制直径8mm的圆形片芯，片重为200mg，片硬度为3～9kgf。
[0134]
(5)包衣：将所述圆形片芯置于高效包衣机中，用水配成12wt％固含量的胃溶型包衣预混剂(上海卡乐康生产的欧巴代ⅱ胃溶型薄膜包衣预混剂)包衣液，喷入包衣液，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量为片芯重量的4.3％，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0135]
测试例1
[0136]
采用中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法测定本发明实施例1至实施例8的富马酸丙酚替诺福韦片剂的溶出曲线。其中，溶出介质为0.05mol/l的醋酸盐缓冲液(ph值＝4.5)500ml，转速为75r/min，采用高效液相色谱法来进行测定(c18色
谱柱，以0.1wt％三氟醋酸溶液
‑
乙腈(70:30，v:v)为流动相，检测波长为260nm)，取样时间：5min、10min、15min、30min，并与市售原研制剂进行比较，结果表1；
[0137]
表1富马酸丙酚替诺福韦片剂的活性成分溶出量
[0138][0139]
由表1可以看出，本发明制备的富马酸丙酚替诺福韦片剂比原研制剂溶出均较快，15min溶出度均大于标示量的90％，属于快溶片剂。实施例3的taf溶出相对较慢，说明实施例3中的填充剂减少对溶出有一定的影响，实施例7、实施例8的taf溶出也相对较慢，说明实施例7和8中的崩解剂改变对溶出有一定的影响，故上述已知填充剂的量和崩解剂的种类对taf片剂溶出存在一定的影响。
[0140]
测试例2
[0141]
采用中国药典2020年版四部通则0512高效液相色谱法测定本发明实施例1至实施例8的富马酸丙酚替诺福韦片剂的有关物质和含量。其中，样品溶剂为流动相a，采用高效液相色谱法来进行测定(c18色谱柱，流动相a为0.02mol/l磷酸盐缓冲液(ph值＝6.0)
‑
70vol％四氢呋喃的乙腈溶液＝99:1(v:v)，流动相b为0.02mol/l磷酸盐缓冲液(ph值＝6.0)
‑
70％四氢呋喃的乙腈溶液＝50:50，梯度洗脱，流速1.0ml/min，检测波长为260nm)，并与原研制剂进行比较，结果见表2：
[0142]
表2富马酸丙酚替诺福韦片剂的有关物质含量
[0143][0144]
表2中，含量指的是富马酸丙酚替诺福韦片剂中taf的质量含量；单杂指的是最主要杂质的质量含量；总杂指的是所有杂质的质量含量。
[0145]
由表2可以看出，本发明制备的富马酸丙酚替诺福韦片剂的含量、有关物质均符合片剂一般质量要求，且与原研制剂相比，含量、有关物质核心质量指标优于原研制剂的相关指标，另外，本发明制备的taf片剂的有关物质与原料药taf相比，未出现明显的增加，说明taf片剂制备过程中不存在taf降解的可能，进一步说明本发明制备的样品质量稳定，处方和工艺适合工业化批量生产。
[0146]
测试例3
[0147]
图1为本发明实施例所用富马酸丙酚替诺福韦的x射线粉末衍射(pxrd)图；图2为本发明实施例所用富马酸丙酚替诺福韦的dsc图；图3为模拟碾压后的富马酸丙酚替诺福韦的pxrd图；图4为模拟碾压后的富马酸丙酚替诺福韦的dsc图；其中，模拟碾压的方法为：将1g富马酸丙酚替诺福韦放入碾钵中，用碾棒充分均匀碾压富马酸丙酚替诺福韦30min。
[0148]
由图1～4可以看出，本发明实施例所用富马酸丙酚替诺福韦的化合物晶型符合2θ主要为6.9
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
(pxrd谱图)且吸热峰值为132
±
2℃(dsc谱图)；进一步，活性成分taf的晶型在碾钵中模拟碾压后不变，即晶型参数pxrd、dsc相关主要数据不变。说明富马酸丙酚替诺福韦适用于干法制粒。
[0149]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。