一种克立硼罗外用制剂其制备方法及用途与流程

1.本发明涉及克立硼罗一种新的给药途径，更具体地说，涉及克立硼罗外用制剂、其制备方法及在制备治疗皮肤病的药物中的用途，属于医药技术领域。


背景技术：

2.克立硼罗（crisaborole ）是一种磷酸二酯酶
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4（pde4）抑制剂。而 pde4 是一种特应性皮炎（ad ）炎症性细胞因子产生的关键调节点，主要通过降解环磷酸腺苷而起作用。在 ad 患者循环的炎症细胞中，pde4 活性增加，且体外试验显示，单核细胞中的pde4 受抑制后，促炎症反应的细胞因子释放减少。
3.克立硼罗是一种含硼的小分子抗炎药，作用机制尚未完全阐明。2015年7月，克立硼罗两项关键iii期研究均达到主要终点和次要终点。2015年10月，克立硼罗长期安全性研究一线结果表明，克立硼罗间歇性使用12个月以上具有良好的耐受性和安全性。
4.过敏性皮炎是一种常见的复发性慢性炎性皮肤疾病，患者通常表现为以炎症和瘙痒为特点的慢性皮疹，好发于皮肤褶皱处，症状通常会持续14天以上。据估计，在美国大约有2500万人受过敏性皮炎（湿疹）困扰，其中婴儿和儿童占8%~18%。数量庞大的轻度至中度过敏性皮炎群体缺少安全有效的局部治疗药物。


技术实现要素：

5.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：本发明提供了一种克立硼罗外用制剂，包括克立硼罗单方外用制剂和克立硼罗外用制剂。
6.其中，所述克立硼罗单方外用制剂中的药物是克立硼罗；所述克立硼罗外用制剂的药物包括克立硼罗和其它相关辅料。
7.进一步，所述克立硼罗外用制剂中其它的相关辅料。
8.其中，所述克立硼罗单方外用制剂中克立硼罗所占的质量百分数为0.1％～10％；所述克立硼罗外用制剂的药物中克立硼罗所占的质量百分数为0.1％～10％，所述克立硼罗外用制剂的药物中相关辅料所占的质量百分数为0.2％～35％。
9.进一步，所述克立硼罗外用制剂的剂型包括传统的外用制剂和新型的透皮制剂剂型。
10.其中，所述传统的外用制剂剂型包括乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂；所述新型的透皮制剂包括固体脂质纳米粒、克立硼罗固体脂质纳米粒凝胶剂。
11.本发明所涉及的乳膏剂为药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂。
12.本发明还提供了一种制备所述的克立硼罗乳膏剂的方法，按照以下步骤进行：(1)配制油相：称取油性基质组分置于水浴上加热至50℃～100℃熔化，搅匀，保温；(2)配制水相：称取表面活性剂、透皮促进剂溶解于水性基质中，并加热至50℃～100
℃，搅匀，保温；(3)将上述油相缓缓加入上述水相中，搅拌10～90分钟；(4)打开冷却水，降温至45℃～60℃后，加入药物，继续搅拌；(5)待温度降至室温，得到乳膏剂，搅匀、分装、包装，即得。
13.其中，述油性基质组分选自凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯中的任一种或任意比例的几种组合；所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、乙醇、水中的任一种或任意比例的几种组合；所述表面活性剂选自单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵磷脂、明胶中的任一种或任意比例的几种组合；所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
14.进一步单方乳膏剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，油性基质组分：15-80重量份，水性基质组分：20-85重量份，表面活性剂：0.5-20重量份，透皮促进剂：0-20重量份；复方乳膏剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，相关辅料：0.2-35重量份，油性基质组分：15-80重量份，水性基质组分：20-85重量份，表面活性剂：0.5-20重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
15.本发明所涉及的软膏剂为药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。
16.本发明提供了一种制备所述的克立硼罗外用剂的方法，按照以下步骤进行：(1)称取油性基质组分置于水浴上加热至50℃～100℃熔化，搅匀，保温；(2)将药物和透皮促进剂加入上述油性基质中，搅匀，待温度降至室温，即得。
17.其中，所述油性基质组分选自凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂的任一种或任意比例的几种组合；所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
18.进一步，单方软膏剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，油性基质组分：45-100重量份，透皮促进剂：0-20重量份；复方软膏剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，相关辅料：0.2-35重量份，油性基质组分：45-100重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
19.本发明所涉及的凝胶剂为药物与辅料制成的具有凝胶特性的稠厚液体或半固体制剂。
20.本发明提供了一种制备所述的克立硼罗的凝胶剂的方法，按照以下步骤进行：(1)将凝胶基质组分用溶剂润湿浸泡24h使其充分溶胀；在搅拌下加入三乙醇胺，调节ph至6.0～8.0，形成透明基质备用；(2)另称取药物用水性基质组分溶解后，加入到上述凝胶基质中，搅匀；(3)加入透皮促进剂，将水性基质组分加至足量，搅匀，即得。
21.其中，所述凝胶基质组分选自卡波姆、纤维素衍生物、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、
淀粉中的任一种或任意比例的几种组合；所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一种或任意比例的几种组合；所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
22.进一步，单方凝胶剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，凝胶基质组分：0.5-20重量份，水性基质组分：35-100重量份，三乙醇胺：0.3-3重量份，透皮促进剂：0-20重量份；复方凝胶剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，相关辅料：0.2-35重量份，凝胶基质组分：0.5-20重量份，水性基质组分：35-100重量份，三乙醇胺：0.3-3重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
23.本发明所涉及的喷雾剂为药物与适宜辅料的溶液或乳状液或混悬液，填充于特制装置中，用时可呈雾状喷出。
24.本发明提供了一种制备所述的克立硼罗喷雾剂的方法，按照以下步骤进行：(1)称取药物用水性基质组分溶解，搅匀；(2)加入透皮促进剂，将水性基质组分加至足量，搅匀，分装即得。
25.其中，所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一种或任意比例的几种组合；所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
26.进一步，单方凝胶剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，水性基质组分：45-100重量份，透皮促进剂：0-20重量份；复方凝胶剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，相关辅料：0.2-35重量份，水性基质组分：45-100重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
27.本发明提供的涂膜剂为药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。
28.本发明提供了一种制备所述的克立硼罗涂膜剂的方法，按照以下步骤进行：(1)将涂膜剂基质组分加入适量水性基质组分中，使其自然溶胀；(2)称取药物用水性基质组分溶解，搅匀；(3)倒入前述涂膜剂基质溶液中，混匀；(4)加入透皮促进剂，将水性基质组分加至足量，搅匀，分装即得。
29.其中，所述涂膜剂基质组分选自：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、乙基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛中的任一种或任意比例的几种组合；所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一种或任意比例的几种组合；所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
30.进一步，单方涂膜剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，水性基质组分：25-99.5重量份，透皮促进剂：0-20重量份，涂膜剂基质组分：0.5-20重量份；
复方涂膜剂的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，相关辅料：0.2-35重量份，水性基质组分：25-99.5重量份，透皮促进剂：0-20重量份，涂膜剂基质组分：0.5-20重量份。
31.本发明所涉及的固体脂质纳米粒，为以固态类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的新一代固态亚微粒给药系统，粒径在10～1000nm，具有药物吸收好、稳定性好、缓释、安全性高等优点。
32.本发明提供了一种制备所述的克立硼罗固体脂质纳米粒的方法，采用高压乳匀法，按照以下步骤进行：(1)配制油相：称取药物、固体脂质材料和表面活性剂,加热至55～85℃，搅拌均匀，构成油相；(2)配制水相：将表面活性剂溶于水性基质中构成水相，加热至55～85℃；(3)将水相加入油相中，再用高剪切乳化机，制成初乳，最后通过高压均质机(匀质压力范围5000kpa-150000kpa)，均质2～20次，冷却至室温，形成克立硼罗固体脂质纳米粒，室温密封保存。
33.其中，所述固体脂质材料选自：三酰甘油酯类(如三棕榈酸甘油酯、三月桂醇甘油酯)，部分酯化的甘油酯类(单硬脂酸甘油酯等)，脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸)，类固醇类(如胆固醇等)及蜡类(如石蜡、鲸酯蜡)中的任一种或任意比例的几种组合；所述表面活性剂选自：磷脂、泊洛沙姆、苄泽、聚山梨酯、甘油胆酸钠、四丁酚醛中的任一种或任意比例的几种组合；所述水性基质组分选自：水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合。
34.进一步，单方固体脂质纳米粒的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，固体脂质材料：0.5-30重量份，水性基质组分：5-99.4重量份，表面活性剂：0.1-20重量份；复方固体脂质纳米粒的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，相关辅料：0.2-35重量份，固体脂质材料：0.5-30重量份，水性基质组分：5-99.4重量份，表面活性剂：0.1-20重量份。
35.本发明还提供了一种制备所述的克立硼罗固体脂质纳米粒的方法，采用乳化蒸发-低温固化法，按照以下步骤进行：(1)配制油相：将药物、固体脂质材料、表面活性剂溶于有机溶剂中，构成油相；(2)配制水相：将表面活性剂溶于水性基质中构成水相；(3)水相加热至55～85℃，在搅拌速度600～1200r/min下，缓慢地将上述油相注入上述水相中,恒温搅拌0.5～4h，至有机溶剂完全蒸发，形成初乳；(4)将上述初乳快速分散于另一0～2℃的水相中，冰浴下600～1200r/min搅拌，即得克立硼罗固体脂质纳米粒。
36.其中，所述固体脂质材料选自：三酰甘油酯类(如三棕榈酸甘油酯、三月桂醇甘油酯)，部分酯化的甘油酯类(单硬脂酸甘油酯等)，脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸)，类固醇类(如胆固醇等)及蜡类(如石蜡、鲸酯蜡)中的任一种或任意比例的几种组合；所述有机溶剂选自：丙酮、乙醇、二氯甲烷中的任一种或任意比例的几种组合；所述表面活性剂选自：磷脂、泊洛沙姆、苄泽(brij)、聚山梨酯、甘油胆酸钠、四丁酚醛
中的任一种或任意比例的几种组合；所述水性基质组分选自：水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合。
37.进一步，单方固体脂质纳米粒的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，固体脂质材料：0.5-30重量份，有机溶剂：1-40质量份，水性基质组分：5-99.4重量份，表面活性剂：0.2-30重量份；复方固体脂质纳米粒的配方如下：克立硼罗：0.1-10重量份，相关辅料：0.2-35重量份，固体脂质材料：0.5-30重量份，有机溶剂：1-40质量份，水性基质组分：5-99.4重量份，表面活性剂：0.2-30重量份。
38.本发明的固体脂质纳米粒还可以进一步结合凝胶等传统形式，便于皮肤给药。
39.本发明提供了一种制备所述的克立硼罗固体脂质纳米粒凝胶剂的方法，按照以下步骤进行：(1)将水性基质组分加入到凝胶基质组分中使其润湿，静置24h使其充分溶胀，在搅拌下加入三乙醇胺，调节ph至6.5-7.5，形成空白凝胶透明基质备用；(2)取前述制备得到的克立硼罗固体脂质纳米粒分散液，加入到上述空白凝胶基质中，搅匀，最后加水性基质组分至足量，搅匀，即得克立硼罗固体脂质纳米粒凝胶剂。
40.其中，所述凝胶基质组分选自卡波姆、纤维素衍生物、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉中的任一种或任意比例的几种组合；所述水性基质组分选自：水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合；进一步，固体脂质纳米粒凝胶剂的配方如下：克立硼罗固体脂质纳米粒分散液：0.5-80.0重量份，水性基质组分：20-99.5重量份，凝胶基质组分：1.0-20重量份，三乙醇胺：0.5-10.0重量份。
41.本发明还提供了所述的克立硼罗外用制剂在制备治疗皮肤病的药物中的应用。
42.其中，所述的皮肤病包括免疫性皮肤病和炎症性皮肤病。
43.进一步，所述免疫性皮肤病包括特应性皮炎、湿疹、皮炎、扁平苔藓、银屑病、白癫风、酒渣鼻和皮肤结节病。
44.本发明提供了克立硼罗一种新的给药途径，即将克立硼罗制备成外用制剂，用于皮肤病的治疗。根据克立硼罗的脂溶性强药物特性，可制备成传统的外用制剂如乳膏、软膏、凝胶、喷雾剂、涂膜剂等。为进一步改善克立硼罗的水难溶性和皮肤吸收能力，也可将其制备成新型透皮制剂如固体脂质纳米粒、固体脂质纳米粒凝胶剂等。这些新型透皮制剂粒径小，促进药物快速渗透角质层，同时具有良好的表皮和真皮滞留能力，可作为局部治疗药物载体，提高皮肤局部吸收并减轻全身不良反应、安全性高的特点，提高了皮肤局部治疗效果，减少不良反应。本发明提供了克立硼罗外用制剂在皮肤病治疗中的新用途，扩大了克立硼罗的应用范围和临床价值，提供了新的临床适应症。
具体实施方式
45.下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
46.实施例1单方乳膏处方：组分名称用量克立硼罗20g硬脂酸40g单硬脂酸甘油酯40g凡士林20g液体石蜡70g甘油50g三乙醇胺3g十二烷基硫酸钠3g月桂氮卓酮2g纯化水适量全量1000g制备工艺：(1)油相：准确称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液体石蜡置水浴上加热熔化，搅匀，保温在75℃左右；(2)水相：准确称取甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠和水，在水浴中加热搅拌溶解，并加热至75℃。
47.将上述油相缓缓加入水相中，搅拌15分钟后，保持搅拌。
48.打开冷却水，开始降温，至55℃左右，加入处方量的克立硼罗，继续搅拌。
49.待温度降至室温，得到乳膏，搅匀、分装、包装，即得。
50.实施例2：单方乳膏处方：组分用量克立硼罗10g硬脂酸30g单硬脂酸甘油酯60g凡士林20g液体石蜡30g甘油30g三乙醇胺5g纯化水适量全量1000g制备工艺：(1)油相：准确称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液体石蜡置水浴上加热熔化，搅匀，保温在75℃左右；(2)水相：准确称取甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮和水，在水浴中加热搅拌溶解，并加热至75℃。
51.将上述油相缓缓加入水相中，搅拌15分钟后，保持搅拌。
52.打开冷却水，开始降温，至55℃左右，加入处方量的克立硼罗，继续搅拌。
53.待温度降至室温，得到乳膏，搅匀、分装、包装，即得。
54.实施例3：复方乳膏处方：组分用量克立硼罗20g硬脂酸100g液体石蜡120g羊毛脂20g甘油40g三乙醇胺8ml纯化水适量量1000g制备工艺:称取硬脂酸、液体石蜡、羊毛脂置于同一容器内，加热至80℃，搅匀，作为油相备用；另取甘油、三乙醇胺及水置于另一容器内，加热至80℃，搅匀，作为水相备用；将油相加入水相、搅拌，待温度降至60℃时，加入处方量的克立硼罗、曲安奈德，搅拌均匀；待温度降至室温，分装、包装，即得。
55.实施例4：复方乳膏处方：组分用量克立硼罗20g，凡士林100g十八醇50g液体石蜡25g甘油30g丙二醇30g乙醇10ml十二烷基硫酸钠10g尼泊金乙酯1g纯化水适量全量1000g制备工艺:将十八醇、白凡士林、液体石蜡置于同一容器内，加热至75℃，搅匀，作为油相备用；另
取甘油、丙二醇、十二烷基硫酸钠及水置于另一容器内，加热至75℃，搅匀，作为水相备用；将油相加入水相、搅拌、待温度降至60℃时，加入处方量的克立硼罗和卤米松，以及尼泊金乙酯的乙醇溶液，搅拌均匀；待温度降至室温，分装、包装，即得。
56.实施例5：单方软膏剂处方：组分用量克立硼罗10g羊毛脂120g液体石蜡100g凡士林630g甘油适量月桂氮卓酮5g全量1000g制备工艺：取羊毛脂、凡士林、液体石蜡置水浴上60℃左右加热熔化，搅匀；加入处方量的克立硼罗、月桂氮卓酮，搅匀；再加入甘油至足量，搅匀。待温度降至室温，分装、包装，即得。
57.实施例6：单方凝胶剂处方：组分用量克立硼罗20g卡波姆10g丙二醇50g甘油50g三乙醇胺10ml乙醇20ml月桂氮卓酮5g纯化水适量全量1000g制备工艺：将甘油、丙二醇加入到卡波姆940中使其润湿，并加入约500ml蒸溜水，静置24h使其充分溶胀；在搅拌下加入三乙醇胺，调节ph至6.5-7.5，形成透明基质备用；另称取克立硼罗用乙醇溶解后，加入到上述凝胶中，搅匀；最后加入氮酮，蒸馏水至足量，搅匀，即得克立硼罗凝胶剂。
58.实施例9：单方喷雾剂处方：组分用量克立硼罗20g乙醇500ml聚山梨酯802g水适量全量1000g制备工艺：称取克立硼罗加入乙醇溶解，加聚山梨酯80、水至足量，搅匀，分装即得。
59.实施例11：单方涂膜剂处方：组分用量克立硼罗20g聚乙烯醇12g聚乙烯吡咯烷酮10g甘油50g乙醇500ml水适量全量1000g制备工艺：将聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮撒入适量甘油和水的溶液中,使其自然溶胀；另称定克立硼罗加入无水乙醇中溶解，倒入前述溶液中，混匀，加纯化水至足量，分装即得。