柔性电极及其制造方法与流程

柔性电极及其制造方法
相关申请的交叉引用
1.本技术基于并要求于2019年3月6日(atty.dkt.4271
‑
0355)提交的美国临时申请序列号62/814,385的优先权，其全部内容通过引用明确并入本文。政府权利
2.本发明是根据以下政府授予的合同在政府支持下完成的：darpa d16pc00095和darpa d17pc00125。政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
3.本文公开的实施例通常涉及在电子应用中采用的先进的基于纳米纤维的材料系统。根据某些实施方案，基于纳米纤维的材料系统特别有用地用作各种应用中的电极，例如生物医学应用，由于它们增强的柔韧性，其与使用电极的周围组织紧密匹配。


背景技术：

4.柔性电极可应用于各种领域，例如生物工程(可植入传感器、脊柱植入物、神经接口)、可穿戴传感器、加热元件等。提供图案化电极的能力对于这些功能至关重要，但保持灵活性特别困难。使用灵活的电子接口进行神经连接自始至终都被用作主要示例。举例来说，在过去十年间神经接口技术的发展取得了普遍的突破。这些进步包括由神经接口电极控制的最先进假肢，以及使用这些接口假肢实现敏化。总之，这些进步有可能通过用先进的假肢代替失去的肢体来提高截肢者的生活质量。然而，随着这些技术的潜力不断发展，它们的临床应用受到目前电极长期稳定性和精度缺乏的限制。
5.现有神经接口技术的两个主要限制性并发症是组织损伤和设备随时间推移的机械故障。即使是最先进的技术，如横向束内多通道电极(time)和犹他州倾斜电极阵列(usea)，在插入过程中对周围组织施加高机械应变，导致疤痕、出血和神经组织损伤。这主要是由于植入的电极与其被植入的组织之间的机械性能显著不匹配。例如，周围神经系统(pns)中的组织的弹性模量在0.5
‑
1.0mpa范围内，而铂和硅(标准电极接口材料)的弹性模量分别为168,000和180,000mpa。弹性模量和其他机械性能的这种5
‑
6个数量级的差异导致了各种植入和长期使用问题，例如组织损伤、手术附着困难和使用过程中的相对运动。对性能最关键的是，它还导致神经胶质瘢痕(或封装)现象，由此机械损伤、细胞死亡和炎症反应导致接口的神经胶质细胞封装。这禁止与神经的电接触，消除接口功能。解决对可以长期放置和使用以减少并发症的神经接口技术的需求将需要具有与天然组织更紧密匹配的机械性能的电极材料。然而，这些材料必须同时具备神经穿透和放置所需的机械性能，以及与现有电生理设备一起使用的导电性和接口布置。
6.需要电极灵活性的神经接口设计和其他设备的共同问题是每个系统上存在的材料限制。周围神经在正常人体运动过程中可承受高达10％的应变，这是许多当前使用的电极在不对周围脆弱的神经组织施加显著压力的情况下无法承受的变形水平。神经和植入物之间的材料特性不匹配经常导致电极和神经纤维之间的封装和疤痕，这显著降低了电极的
信噪比和由此产生的灵敏度。生物或软化材料的应用提供了与天然组织特性更好的匹配，但电极通常仍包含不会软化并保留材料不匹配问题的线传导元件。可移动或可溶解的载体系统通常会留下空隙，以填充疤痕组织，或者可能降解为导致肿胀、神经冲击、炎症和电极封装的副产物。生物相容性聚合物，如聚酰亚胺、硅树脂或聚四氟乙烯，在更柔软的绝缘层方面显示出巨大的前景，但是用于导电触点的材料(例如铂、铱、或金)的刚度值通常比神经组织的刚度值(600kpa)大几个数量级。可穿戴传感器也存在类似的弯曲问题，这些传感器可以集成到纺织品中或在皮肤上工作，通常预计弯曲应变会超过10％。
7.无法将神经接口设备的材料特性与天然组织正确匹配，这限制了新开发的神经接口技术的实施。因此，如果能够提供更恰当地匹配天然组织的物理属性的神经接口装置，将是非常可取的。同样，柔性电极材料系统也可以用于可穿戴传感器和相关设备。本文公开的实施例旨在提供这样的解决方案。


技术实现要素：

8.为了解决与当前存在的天然组织有关的弹性模量的五到六个数量级差异，本文公开的实施例提供了独特的基于纳米纤维的材料接口系统。本文公开的新型材料系统利用静电纺丝纳米纤维垫的低弯曲刚度来实现手术植入和与人体组织(特别是外周神经)持续双向通信所需的材料特性，而不会危及电子功能。根据某些实施例，本文公开的新型材料技术在体现为横向束内多通道电极(time)系统时特别有用，但也可适用于其他未来的神经接口技术。类似的系统，其中独特的电图案纳米纤维基片提供类似软组织的机械性能，也可能用于其他手术植入产品或可穿戴传感器和加热元件。
9.本文公开的实施例的独特方面包括：
·
基于纳米纤维的绝缘和支撑层提供高样品柔韧性，同时保持足够的强度，使装置易于植入和手术拴住。
·
纳米纤维金属基或聚合物基导电层可减少模量失配，并在长期植入过程中提供稳定的机械、电气和化学特性。
·
基于材料的电极设计不是“装置特有的”，因此可作为多种神经接口和灵活电子应用的支持平台。
10.如上所述，所公开的实施例的神经接口材料系统对于time神经接口设计的应用特别有用，但是所公开的实施例可以在多个神经接口和生物应用中应用。本文公开的新型材料系统具有固有的柔韧性，但具有体内处理和插入所需的拉伸强度，例如可以在颅电极植入物、肌肉/肌肉骨骼电极和可穿戴表面电极中找到其它潜在应用。因此，本文公开的新型材料系统的灵活性可能能够提供体内神经和外部电子装置之间的双向通信。
11.根据本文公开的某些实施例，提供了柔性电极，其包括包含大量聚合纳米纤维的纤维基片，以及形成在所述纤维基片上的导电迹线，所述导电迹线提供所述电极的至少一个触点与电极接口之间的电通信。所述纤维基片可表现出约50mpa至约5gpa的柔韧性并且由聚合纳米纤维形成，聚合纳米纤维可以由选自尼龙、聚己酸内酯、醋酸纤维素、聚(甲基
‑
丙烯酸甲酯)、乙烯乙烯醇和聚酰亚胺)的塑料材料形成。优选的是尼龙
‑
6(nylon
‑
6)和尼龙
‑
6,12纳米纤维。
12.稳定套囊可附着在所述纤维基片近端部分。为了进一步增强稳定性，由高强度聚
合物(例如超高密度聚乙烯或聚芳酰胺)形成的支撑纤维可以轴向连接到所述基片上。
13.根据某些实施例，所述基片可包括纳米纤维层，该纳米纤维层包括聚合纳米纤维和绝缘层，例如，对二甲苯聚合物或聚二甲基硅氧烷。
14.所述纤维基片可包含导电聚合物组分，例如，聚(3,4
‑
乙烯二氧噻吩)聚苯乙烯硫酸盐和气相聚合的聚(3,4
‑
乙烯二氧噻吩)(3,4
‑
ethylenedioxythiophene)金属涂层(例如金)沉积在所述纳米纤维基片上，和/或由聚己酸内酯、醋酸纤维素、聚(甲基
‑
丙烯酸甲酯)和乙烯乙烯醇形成的纳米纤维。聚合纳米纤维可以包括绝缘涂层，例如对二甲苯聚合物或聚二甲基硅氧烷。
15.本文公开的柔性电极可以通过静电纺丝由聚合纳米纤维的非织造块组成的基片层，在所述纳米纤维基片上或内部沉积导电组分，然后在所述基片层中光刻形成电迹线而形成。所述基片层可以涂覆有硅层，然后可以将区域蚀刻到所述硅层中以形成接触点。然后可以通过去除多余的材料来形成所述电极的最终形状。
16.在仔细考虑本发明当前优选示例性实施例的以下详细描述后，本发明的这些和其他方面将变得更加清楚。
附图说明
17.参考附图，其中：
18.图1是说明根据本发明实施例的神经接口装置的平面图；
19.图2a和2b分别是聚(3,4
‑
乙烯二氧噻吩)聚苯乙烯硫酸盐(pedot：pss)材料和气相聚合聚(3,4
‑
乙烯二氧噻吩)(vpp pedot)材料的显微照片，它们可用作图1所示神经接口装置的基片中的导电组分；
20.图3a和3b是展示聚(二甲基硅氧烷)(pdms)蚀刻过程在尼龙
‑
6纳米纤维垫中的照片；
21.图4描绘了根据用于形成单层电极的一个实施例的序列；
22.图5描绘了根据用于形成单层电极的另一个实施例的序列；
23.图5a
‑
5d是根据本发明的一个实施例的具有导电迹线的纳米纤维基片垫的斜截面在不同放大倍数下的sem照片；
24.图5e
‑
5g是纳米纤维基片垫上的图案化表面在分别增加的放大倍数下的光学图像；
25.图5h和5i是使用尼龙
‑
6纳米纤维基片上的金涂层制造的电极的sem横截面照片，分别显示了硅树脂层和填充有硅树脂的纳米纤维层上的金迹线；
26.图6是水合1
×
磷酸盐缓冲盐水(pbs)的多层样品的安装设置示意图，其中由点划线包围的区域表示按照以下示例进行拉伸测试的样品区域；
27.图7a
‑
7d是描述尼龙
‑
6/pedot:pss dmso/尼龙
‑
6和尼龙
‑
6/vpp pedot样品的多层样品的特性测试结果的柱状图，在t＝0周(n＝3)和t＝1周(n＝3)37℃下浸入1
×
pbs，其中图7a描绘了极限拉伸强度(uts)，图7b描绘了百分比(％)伸长率，图7c描绘了弹性模量(mpa)和图7d描绘了韧性(mpa)；
28.图8a
‑
8d是描绘分别用于干燥和水合测试样品的尼龙
‑
6和聚对二甲苯
‑
c涂覆的尼龙
‑
6的性能测试结果的柱状图，其中符号*表示α＝0.05时的显著性，并且其中图8a描绘了
极限抗拉强度(uts)，图8b描绘了百分比(％)伸长率，图8c描绘了弹性模量(mpa)，以及图8d描绘了韧性(兆帕)；
29.图9是以下实施例中测试的各种样品材料的电阻(ohms，即欧姆)与频率(hz)的曲线图；
30.图10是显示根据以下实施例的两种pedot导电层配方的体电导率的柱状图；
31.图11a和11b分别是水合多层构建体在0周和1周时zreal(欧姆)对频率(hz)的水合eis阻抗谱图；
32.图12是具有聚对二甲苯
‑
c层和条金电极的尼龙纳米纤维片的阻抗谱；
33.图13a和13b分别是尼龙
‑
6纳米纤维和具有聚对二甲苯
‑
c涂层的尼龙
‑
6纳米纤维的扫描电子显微镜(sem)照片；
34.图14是pedt电极制备的乙烯基图案的示意图；
35.图15为pedot:pss和vpp pedot材料的一系列电化学分析图；
36.图16a和16b是光刻处理的样品的摄影图像；
37.图17是用于图案化尼龙
‑
6纳米纤维垫的光刻程序的序列的示意图；
38.图18a
‑
18c是显示图17所示序列结果的照片，其中，图18a显示了晶片上的尼龙
‑
6条带，图18b显示了从基片上移除后的条带，图18c是50μm图案化尼龙
‑
6特征的sem图像；
39.图19示出了说明根据本发明实施例的神经接口装置的平面图，和其上蚀刻的电极接触点的放大sem视图；
40.图20a
‑
20c分别示出了根据本发明实施例的相对于500μm尺度的神经接口装置(图20a)、图20a中的装置与一美分的比例关系(图20b)、以及包含蚀刻在其上的多个装置的晶片(图20c)；
41.图21a
‑
21c是在退火步骤和205nm sin层的沉积之后pedot:pss涂覆的硅晶片(图21a)、使用su
‑
8抗蚀剂完成光刻和通过反应离子蚀刻进行图案转移(图21b)、和6μm pedot的氧等离子体蚀刻(图21c)的图像；
42.图22a和22b是显示在t形剥离(t
‑
peel)(图22a)和单搭接接头(图22b)测试中测试的尼龙
‑
6纳米纤维双层样品的测试结果的柱状图，以评估(3
‑
氨基丙基)三乙氧基硅烷(aptes)添加剂和后处理热处理的影响；
43.图23a和23b分别是直接和间接细胞毒性试验的柱状图，显示了直接的材料暴露后的细胞存活率；
44.图24是准备用于植入的time接口的示意图，其包括根据本发明实施例的神经接口装置。
具体实施方式
45.本文公开的实施例是基于静电纺丝纳米纤维作为用于图案化导电迹线的柔性基片的新应用。因此，这些实施例能够更好地机械匹配生物组织特性，特别是该标示中的神经组织，同时保持与先进假肢或其他机器接口双向通信所需的电特性。本文公开的这种新型材料方法利用了纳米纤维垫固有的柔韧性和生物相容性，并展示了利用这些基片和先进的光刻图案化方法来制造用于生物医学应用的超柔韧材料的潜力。
46.图1中描绘了根据本发明的实施例的可植入神经电极10。如图所示，电极10包括由
静电纺丝纳米纤维的非织造块形成的基片12，在其近端具有电接口14(例如，time接口)和一个或多个触点16(例如，sirof涂覆的触点)在其远端。导电迹线18(例如，金或pedot导电层)将触点16与电接口14电连接。纳米纤维基片12可以延伸超出触点16以形成轴向对齐的插入尖端20。
47.形成基片12的纳米纤维优选具有不定长度不超过约100nm至约750nm，通常在约300nm至约500nm之间的平均直径。
48.形成基片12的纳米纤维可以由任何合适的聚合材料形成，该聚合材料在生物学上适合插入哺乳动物组织，但足够柔韧以实现所需的柔韧性特征。可以静电纺丝形成基片12的特定优选聚合物材料包括例如尼龙均聚物和共聚物、尼龙
‑
6和尼龙6/12、聚己酸内酯和聚酰亚胺。
49.基片12还应表现出足够的柔韧性以促进植入和/或耐磨性。具体而言，优选基片表现出小于约160gpa的弹性模量，通常在约50mpa和约5gpa之间。
50.下面将更详细地描述本发明的实施例。组成部分a、绝缘纳米纤维
51.本文公开的装置包括基于纳米纤维的接口，用于基于time接口与周围神经系统进行双向通信。由于装置刚度与系统的特征尺寸呈三次方比例，因此使用纳米纤维意味着即使具有高线性拉伸强度，纳米级纤维的弯曲刚度也会异常低。因此，根据所公开的实施例，可以利用静电纺丝纳米纤维来最大化装置的灵活性并最小化植入后施加在周围神经组织上的机械应力。同时，可以保持插入所需材料的线性拉伸强度和设备的长期稳定性。
52.可以有用地用作体现本发明的装置的绝缘模板的纳米纤维的一个示例性实施例是静电纺丝聚酰胺
‑
6(尼龙
‑
6)纳米纤维。由于尼龙
‑
6聚合物与体内应用的相容性以及其纳米纤维形式的高线性拉伸强度，这种静电纺丝尼龙
‑
6纳米纤维是有利的。可以令人满意地采用标准的基于针的和按比例放大的无针(elmarco )静电纺丝方法来生产尼龙
‑
6纳米纤维的无纺垫。除了尼龙
‑
6之外，其他聚合纳米纤维可以包括例如由聚己酸内酯、尼龙
‑
6/12、和聚酰亚胺静电纺丝制成的纳米纤维。b、导电聚合层
53.出于与上述那些类似的原因，本文公开的可植入装置还可包括基于纳米纤维的导电层。合适的导电层可以由从聚(乙烯醇)、壳聚糖、醋酸纤维素、聚(l
‑
乳酸)、聚(d，l
‑
乳酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚己酸内酯静电纺丝的纳米纤维形成，它们可以掺杂各种导电碳填料(例如，石墨烯、氧化石墨烯、碳纳米管和碳纳米颗粒)，以及芯鞘电纺纳米纤维，其中可以使用掺杂较少的芯纳米纤维材料，将掺杂碳的鞘聚合物拉成纳米纤维结构。
54.也可以通过将单体3,4
‑
乙烯二氧噻吩(edot)掺入各种聚合纳米纤维化学物质(聚己酸内酯、醋酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、乙烯乙烯醇)并将所得静电纺丝垫暴露于氧化剂溶液(氯化铁、过硫酸铵)中，将导电聚合物聚(3,4
‑
乙烯二氧噻吩)(pedot)氧化聚合到纳米纤维模板上。如果使用，神经接口应用所需的体电导率值应大于约100s/cm。下面的表1显示了本文所述材料的各种组分和最终用途。表1
55.由于其先前已证明的作为电极涂层并入神经接口应用中，也可以使用聚(3,4
‑
乙烯二氧噻吩)(pedot)作为块状导电材料，以改善电极和神经组织之间的电解电荷转移。pedot的阴离子掺杂是获得高材料导电性所必需的；聚合物的电导率和水解稳定性都可以通过改变相反离子来调节。
56.根据本文公开的实施例，还可以采用两种不同的沉积方法和pedot的阴离子掺杂剂。在这点上，聚(3,4
‑
乙烯二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐(pedot:pss)是一种水性沉积产品，可以浇铸成具有体电导率和充分电解电荷转移的固体薄膜。也可以使用气相聚合(vpp)pedot，它与阴离子对甲苯磺酸盐(pts)形成并产生高度柔韧的导电纳米纤维垫结构。对于vpp pedot产品，氧化剂组分在聚乙烯吡咯烷酮(pvp)纳米纤维结构内进行静电纺丝，然后暴露于edot蒸气中，从而引发纳米纤维结构上的聚合反应。随后将pvp纳米纤维模板溶解在甲醇中，留下纳米纤维pedot结构(见图2b)。此外，纳米纤维形态允许电解质渗透到导电层中，与固体pedot膜相比，通过增加的表面积增加了电荷转移能力，并可能促进细胞渗透和粘附。每种制剂的sem图像显示在图2a和2b中。
57.这种气相聚合的另一个替代实施方案包括在纳米纤维结构(通常为尼龙
‑
6)内浇铸氧化剂组分[甲苯磺酸铁、氯化铁或过磺酸铵(aps)，优选aps]的水溶液。然后，如前所述，将该氧化剂组分暴露于edot蒸汽中，导致直接围绕尼龙
‑
6纳米纤维结构的pedot聚合。该过程可以与先进的光刻技术相结合，以在图案化电极模板内聚焦聚合。c、添加剂和涂层
[0058]
几种添加剂和涂层的添加在其中公开的实施例中起到了各种有益的作用，并在下
面详细描述。
[0059]
碳基掺杂剂——如上所述，可以采用纳米纤维结构内和集中在纳米纤维结构外侧的碳基掺杂剂。
[0060]
聚对二甲苯
‑
c/pdms——可以在光刻图案化工艺之前在电纺纳米纤维(例如尼龙
‑
6)垫上涂上聚对二甲苯
‑
c，以防止光刻溶剂通过样品的空隙空间渗漏，从而防止图案精度受到影响。然而，聚对二甲苯
‑
c是一种中等硬度的材料(e＝2,757mpa)，因此可能会影响最终基于纳米纤维的产品的机械性能。因此，或者或另外，聚二甲基硅氧烷(pdms)(e～1mpa)可用作纳米纤维结构周围的涂层，从而使底层纳米纤维(尼龙
‑
6)支撑层的图案形成、绝缘和稳定性得以实现。
[0061]
标准的金迹线(厚度400纳米)可以沉积在聚对二甲苯
‑
c或pdms填充的纳米纤维基片的顶部，然后封装在额外的绝缘材料中，以创建一个电极，由于纳米纤维基片的实施，该电极机械柔韧性(emod～2.5gpa)有所改善。
[0062]
硅烷
–
可以使用各种硅烷，例如(3
‑
环氧丙氧基丙基)三甲氧基硅烷(gops)和/或(3
‑
氨基丙基)三乙氧基硅烷(aptes)作为绝缘层和导电层，以增加层间的附着力并提高电极的长期机械稳定性。
[0063]
导电层中的dmso
–
在pedot:pss薄膜中添加二甲基亚砜(dmso)可用作提高导电性的技术。可使用表面电阻率为300ω/sq的市售pedot:pss(ossila ltd.)水溶液，并在浇铸前添加额外的5％(v/v)dmso。与未掺杂的pedot:pss(250.76ms/cm)相比，掺杂dmso的pedot:pss(883ms/cm)的电导率值可以达到近四倍。
[0064]
stec增强剂
–
几种拉伸性和导电性(stec)增强剂可以选择性地包含在水性pedot:pss薄膜中，例如双(三氟甲烷)磺酰胺锂盐、4
‑
(3
‑
丁基
‑1‑
咪唑)
‑1‑
丁磺酸三氟甲磺酸盐和/或1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑鎓辛基硫酸盐。stec增强剂已被证明可以削弱pedot和pss之间的相互作用，以改善pedot结构域之间的连接性。d、单层系统
[0065]
本文公开的技术可以体现在“单层”系统中，其中导电聚合物组分结合在绝缘纳米纤维组分中，并且聚对二甲苯
‑
c绝缘完全被聚(二甲基硅氧烷)(pdms)取代。在纳米纤维基片中加入金或pedot导电层将防止潜在的分层并降低最终产品的厚度。虽然上文描述的实施例使用两层聚对二甲苯c用于电绝缘和光刻绝缘，但已经发现这样的实施例可能太硬(例如，弹性模量为3,460mpa)。然而，pdms的弹性模量约为1mpa，这将能够进一步减少机械失配。图3a和3b显示了纳米纤维垫中的pdms掺入和随后的蚀刻。
[0066]
如图4的生产顺序所示，单层电极可以通过共静电纺丝尼龙
‑
6纳米纤维和甲苯磺酸铁(fetos)氧化剂以制造vpp pedot。在静电纺丝组合尼龙/fetos纳米纤维层(图4中的步骤1)之后，施加光刻胶并从导电通道图案蚀刻掉(图4中的步骤2)。然后将该构造暴露于edot单体以聚合到导电通道中，并去除光罩(图4中的步骤3和4)。低pdms粘度允许旋涂应用来封闭pedot迹线的所有侧面(图4中的步骤5)，并且可以在pdms中蚀刻导电接触点(图4中的步骤6)。然后将电极图案化为最终形状并冲洗以去除暴露的未反应的氧化剂(fetos)(图4中的步骤7)。
[0067]
基于氧化剂组分的初步稳定性问题，如图5所示，可以实施另一种电极生产工艺，以实现氧化剂掺入步骤和随后的聚合之间的快速过渡。在这方面，尼龙
‑
6纳米纤维垫是在
镀铬的硅晶片上生产的，如前所述(图5中的步骤1)。可以将光刻胶(例如，shipley company可商购的s1813光刻胶)施加到整个垫子上并进行蚀刻以形成电极通道图案(图5中的步骤2)。将氧化剂组分(fetos、fecl3或aps)的水溶液/分散体沉积在静电纺丝纳米纤维垫的顶部，并使用旋转涂料器去除过量的氧化剂(图5中的步骤3)。将样品干燥并立即转移到带有edot蒸汽的气相聚合室中，在真空下诱导聚合5天(图5中的步骤4)。然后可以去除光罩(图5中的步骤5)，将pedot留在通道内，pdms将沉积在导电迹线周围(图5中的步骤6)。接触点将被蚀刻(图5中的步骤7)，最终电极将被图案化并移除(图5中的步骤8)。
[0068]
创建纳米纤维电极迹线的另一种形式包括在纳米纤维基片上通过金属蒸发沉积钛(30nm)和金(100nm)。如图5a和5b所示，纤维垫的斜截面图在sem下逐步暴露所有层。图5a上部所示的纤维垫的顶面描绘了金属涂覆的纤维，而图5b的底部描绘了填充有光刻胶的垫的大部分。在图5b的更高放大倍数下，很明显可以看到顶部金属涂层纤维下方的未涂层尼龙
‑
6纳米纤维层，并且可以清楚地区分。由于沉积了～130nm的金属，金属涂层纤维看起来更亮、更粗糙、直径更大。如图5c和5d所示，对金属涂层表面的进一步研究显示顶部纤维上和周围有均匀涂层的证据。金属的连续性和纳米纤维表面没有明显缺陷对于制造超柔韧的纳米纤维电极似乎很有希望。与pedot相比，金属导电组件的使用将提高电性能，与第一代电极相比，它作为纳米纤维涂层的应用将提高机械性能，其中使用连续的金片作为导电迹线。
[0069]
在成功验证金沉积后，使用标准time电极迹线设计对金属涂层的表面进行图案化。在涂有金属的纳米纤维垫上旋涂一层新的光刻胶，并使用湿化学蚀刻将图案从光刻胶转移到金属涂层上。然后通过在丙酮中浸泡和温和搅拌来洗掉光刻胶。图5e描绘了图案化表面的光学图像，并显示即使在设计的最窄迹线(～6μm宽)中也能实现良好的图案清晰度。图5f和5g在金属蚀刻后金属涂层迹线和尼龙
‑
6纳米纤维垫之间呈现出非常清晰的对比。去除光刻胶后，纳米纤维似乎保留了它们的结构。这些样品的初步电气特性证实了金属涂层的连续性。如果使用数字万用表测量相距2.5毫米，则发现在尼龙
‑
6纳米纤维基片上使用金涂层制造的电极具有1ω电阻的导电性。
[0070]
然后用硅树脂分散体填充这些装置。尽管添加了金迹线，但已确定有机硅成功地渗透并填充了纳米纤维垫。图5h显示了所得样品的sem截面图，其中纳米纤维
‑
有机硅复合材料可以很容易地与样品顶部的额外有机硅涂层区分开来。该顶部硅树脂层的厚度减少到大约5μm，并且在图5i中，该顶部硅树脂层和硅树脂填充的尼龙
‑
6纳米纤维垫之间的镀金纳米纤维迹线清晰可见。注意到有机硅层从镀金表面的顶部分离，这将通过在注入有机硅之前沉积额外的钛层来解决。
[0071]
参考以下示例将进一步理解本文所公开的实施例。实施例装置特性描述a.机械特性
[0072]
除了保持适当的电性能外，尽可能减少导电材料与周围神经组织之间的机械性能失配也很重要。例如，目前在传统装置中使用的金属线具有大约160,000mpa的弹性模量，而神经组织仅为大约0.6mpa。
[0073]
使用标准拉伸测试协议的多层尼龙
‑
6/pedot样品的机械性能已被表征。样品安装
前用数字测厚仪测量每个样品的厚度，用数字千分尺测量每个样品的宽度和长度。为便于处理，样品在顶部和底部安装到1
×
5cm低密度聚乙烯(ldpe)框架中(图6)。简而言之，在每个样品的顶部和底部放置一点乐泰(loctite)胶水，并将每个样品的末端放置在与ldpe框架重叠的位置。将相同的ldpe框架块放在下框架和样品末端上面，将样品夹在两块ldpe之间。在拉伸测试之前，使用8.45毫米宽的切割模具切割样品，以确保在测试期间在3层样品的一致区域(图6中概述的区域)上均匀的力传递。将准备好的样品组件加载到高精度instron 5943拉伸测试装置中，该装置带有500n称重传感器和设置为70psi的气动夹具。将样品预加载到0.05mpa以消除松弛并以5mm/min的变形速率进行失效测试。luna首先对在37℃下浸入1
×
pbs 0和1周的样品进行拉伸测试，以研究水合作用对拉伸强度、伸长率、韧性和弹性模量等拉伸性能的影响。结果在图7a
‑
7d中提供。
[0074]
尼龙
‑
6/pedot:pss dmso样品在0周时的平均弹性模量为77.77(
±
1.50)mpa。在1
×
pbs中浸泡1周后，样品的平均弹性模量降低至74.56(
±
13.53)mpa。pedot:pss dmso样品的极限拉伸强度随着浸泡时间的延长而降低。这些样品的应力
‑
应变曲线的目视评估和分析表明，在测试协议中，每一层都出现了明显的故障。虽然在浸泡1周后断裂伸长率略有下降，但样品仍保持10％的伸长率而不会失效，这是植入时所需的。
[0075]
尼龙
‑
6/vpp pedot/尼龙
‑
6样品的类似测试表明，第0周和第1周的平均弹性模量分别为51.91(
±
6.70)和57.34(
±
20.91)mpa。这些值落在天然神经组织的2个数量级内。与pedot:pss相比，降低的模量表明vpp pedot的柔性纳米纤维形态。此外，观察到的>10％的样品伸长率进一步证明了作为柔性导电层的vpp pedot的继续研究。
[0076]
如上所述，已知用于光刻图案控制和电气层封装的聚对二甲苯
‑
c添加剂可以增加原型样品的刚度。因此，与未涂层的尼龙
‑
6纳米纤维垫相比，对涂有2微米聚对二甲苯
‑
c层的尼龙
‑
6纳米纤维垫进行了拉伸测试(图8a
‑
8d)。
[0077]
聚对二甲苯
‑
c涂层的尼龙
‑
6纳米纤维的弹性模量显著大于尼龙
‑
6的干燥和水合样品的弹性模量。此外，在干燥和水合情况下，聚对二甲苯涂层的尼龙
‑
6的初始失效伸长率降低至约3％。基于以下公式开发了用于分析聚对二甲苯
‑
c涂层的尼龙
‑
6纳米纤维片的混合贡献弹性模量模型：e
total
＝v1*e1 v2*e2其中e是杨氏模量，v是体积分数。
[0078]
由于板材的长度和宽度是均匀的，因此体积分数项可以简化为厚度分数。创建该模型是为了估计最薄可能的聚对二甲苯
‑
层对尼龙的拉伸效果。使用该模型，将测量结果与聚对二甲苯
‑
c弹性模量的文献值进行初步比较。根据收集的数据，计算出聚对二甲苯
‑
c弹性模量为3,460mpa，而文献值为2,757mpa。这表明该模型将允许对包含较薄聚对二甲苯
‑
c层的样品的模量进行合理准确的估算。在这方面，假设1μm聚对二甲苯
‑
c层可能是能够提供足够的电绝缘和光刻绝缘的最薄层。将此厚度输入模型，预测水合弹性模量为692mpa。该分析证实，聚对二甲苯
‑
c的存在使结构更硬，弹性更小(尽管仍然明显不如目前使用的金属电极硬)。通过比较，模拟的1μm非晶碳化硅层提供了41,989mpa的预测弹性模量，远大于本文公开的实施例中采用的这种电极所需的弹性模量。a.电特性描述
[0079]
下表总结了根据本文公开的实施例的装置的电性质分析：
分析类型测量性质四点探针分析散装材料电导率循环伏安测试材料稳定性、电荷转移电化学阻抗谱电解阻抗、相角等效电路模型拟合电荷转移特性散装材料特性描述
[0080]
使用电化学阻抗谱(eis)对材料系统进行了电子特性表征，以确保绝缘化学物质实际上是绝缘的，并且导电化学物质达到与神经组织双向通信所需的电导率轮廓。测量纳米纤维的电阻率是为了评估通过改变本体聚合物、掺杂剂化学成分、负载密度、样品厚度和制造方法而赋予的电导率变化。对于此类表征，样品用10
‑
150μs/cm标准溶液水合，并使用gamry interface 1000电化学工作站或biologic sp200系统放置在1cm2金交错接合电极传感器的顶部。然后eis系统在电极上施加正弦电压以测量响应电流波并评估材料的欧姆电阻和电容。在<1hz至1mhz的范围内，可以生成测量阻抗值的曲线，以确定感兴趣区域中样品的电导率。在1hz至1mhz的施加频率下测量阻抗值，并在10cm2的面积上施加10mv的交流电压，并产生如图9所示的曲线。使用金交错接合电极(ide)校准曲线，这些电阻测量值可以转换为散装材料电导率值(ms/cm)。
[0081]
由于eis系统在表征高导电样品方面的局限性，jandel四点探针(fpp)系统也用于导电层特性描述。四点探头通过输入并随后通过四个等距微接触点监测直流恒流信号进行操作。电流在外部点之间通过，而内部两点之间的电位降与材料电阻相关。假设被测层的厚度小于5毫米且样品直径大于或等于40毫米，则以下等式：其中“v”是外加电压，“i”是外加电流，用于确定特殊情况下的材料电阻(rs)ω/sq。然后通过将样品电阻乘以样品厚度来确定材料电阻率(ω*cm)，相关地确定电导率(s/cm)。通过将样品放在探针下方的载玻片上并降低探针头直到它与样品接触来进行测量。选择了通常在10
‑
100μa范围内的电流，以充分测量样品两端的电压降。
[0082]
pedot导电层制剂以及尼龙
‑
6纳米纤维垫的电导率均通过四点探针测量。虽然尼龙的电导率低得无法检测，但两种pedot制剂均实现了超过100s/cm的平均电导率；远远超过用作电极材料所需的计算出的35s/cm(图10)。纳米纤维水解封装能力
[0083]
为了研究尼龙
‑
6纳米纤维垫有效封装和绝缘导电组分的能力，获得了基于ide的厚(16.33μm)和薄(6.33μm)水合(在1
×
pbs中浸泡1周)尼龙
‑
6纳米纤维垫的eis测量值。这些数据出现在图11a和11b中。虽然t＝0时两个尼龙层的阻抗谱表明有一些封装，但在浸入1
×
pbs 1周后，两个尼龙
‑
6构建层的阻抗都降低到低于pbs的阻抗。
[0084]
这些结果表明，虽然尼龙
‑
6在0周时间点为电极提供了部分绝缘，但电封装不足，并且在1周测量时基本上降至零。基于这些结果，确定纳米纤维垫需要额外的绝缘组分。因此加入了一层相对较薄(1
‑
2μm)的聚对二甲苯
‑
c作为绝缘添加剂。如图12所示的阻抗谱所示，聚对二甲苯
‑
c成功地将纳米纤维层与电解质渗透隔离，如红色和黑色虚线之间的偏移所示。聚对二甲苯
‑
c沉积前后尼龙纳米纤维的sem图像也分别显示在图13a和13b中。有益的
是，该层应用还通过填充纳米纤维材料内的空隙并防止光刻胶渗漏来改善光刻图案化。电解电荷转移特性描述
[0085]
为了进一步表征根据图1构建的柔性神经电极，配置了3
‑
电极电化学阻抗谱(eis)电池来测量电解接口特性。该电池使用电极的pedot导电层作为工作电极，大铂网作为对(或辅助)电极，以及basi ag/agcl(3m nacl)参照电极。电解质为1
×
pbs，恒电位仪为biologic sp200。进行了电化学阻抗谱(eis)和循环伏安法(cv)测试。恒电位法eis的基本操作包括保持参考电压恒定，同时以一定频率范围(1hz至100khz)向系统注入电流并测量工作电极的电压瞬变。eis描述电荷转移阻抗和相位角。cv涉及以恒定速率(10mv/s)扫描一系列电压(
‑
0.5v至 0.5v)。cv阐明了测量的构造的电荷存储容量和电容。
[0086]
为了分析这些样品，pedot被包裹起来，这样只有一小部分区域暴露在电解液中，同时足够的材料暴露在电解液水平面以上以允许电极连接到恒电位仪。使用乙烯基切割器制作带图案的乙烯基贴纸，电极接触区域的开口直径为0.5或1毫米。然后将带图案的乙烯基贴纸贴在pedot样品的两侧，使样品的所有浸入区域(接触点除外)绝缘。该测试的安排如图14所示。
[0087]
cv和eis在pedot:pss和vpp pedot上进行，电极接触点直径为1mm和0.5mm。比较数据如图15所示。两个系统均表现出电容和赝电容行为。根据等效电路模型，大约30％的电流响应由真实电容贡献，而赝电容行为贡献了其余70％的电流响应。假设神经输出100mv动作电位，对于50μm直径的神经传感器区域，pedot:pss将产生5mc/cm2信号或0.1μc，而对于50μm直径的神经传感器区域，vpp pedot将产生10mc/cm2信号或0.2μc。与pedot:pss相比，vpp pedot的电容增加可能是由于基片的纳米纤维形态导致暴露表面积显著增加。样品图案化
[0088]
电极结构需要对电极的导电部分进行微米级图案化，以实现与单个神经纤维的接口。在这方面，已经研究了将宏观图案赋予静电纺丝纳米纤维层的多种方法，包括模板图案化、光图案化和光刻。发现模板图案化适用于更大规模的图案(毫米)，但不适用于神经电极所需的微米级分辨率。光图案化虽然可行，但由于需要纳米纤维化学成分功能化，这可能会显著影响所得的电导率，因此不建议使用。所以，光刻是目前获得本发明电极的优选图案化方法。
[0089]
进行了初步的图案化实验以评估所使用的化学物质是否与图16a和16b中所示的光刻的溶剂和加工条件相容。由于样品与有机硅晶片的粘附效率低下、溶剂渗透到纳米纤维层以及“燃烧”表面的次优温度，一些气泡和样品燃烧是明显的。然而，总的来说，光刻工艺与这些静电纺丝样品的基本兼容性已经得到证实。
[0090]
尼龙
‑
6纳米纤维垫已直接静电纺丝到涂有金属的硅晶片上，以便使用图17中概述的过程对尼龙
‑
6层进行后续蚀刻。如图17所示，尼龙
‑
6垫首先涂有1
‑
2μm的聚对二甲苯
‑
c层，以增强绝缘性、稳定性并改进图案化工艺。该过程的结果如图18a
‑
18c的照片所示。
[0091]
为促进体内植入，如图1所示的神经电极由nylon(尼龙)
‑
6纳米纤维基片、parylene(聚对二甲苯)
‑
c层、400nm图案化金导电层和绝缘聚对二甲苯
‑
c顶层组成产生。与传统的神经电极相比，这种电极表现得明显更好。这种电极的图像显示在图19和20a
‑
20c中。
[0092]
为了使用其他溶剂，pedot:pss薄膜需要涂上一层阻挡层(例如，氮化硅)以避免直
接接触。氮化硅沉积导致裂缝和气泡的形成，因此需要开发替代方法。已经证明在沉积氮化硅之前在150℃下对pedot:pss膜进行退火的可行性，然后可以通过使用氟等离子体反应离子蚀刻的干法蚀刻将其去除。经检查，观察到一些pedot分层，因此未完成18μm厚度的完全蚀刻。为了减轻这种分层，研究了浇铸pedot:pss薄膜的溶剂相容性，并确定了异丙醇和丙酮作为相容性溶剂不会使薄膜分层。含有任何比例的四甲基氢氧化铵(tmah)的溶剂会分解pedot:pss薄膜，因此不能使用。图21a
‑
21c是在退火步骤和205nm sin层的沉积(图21a)之后pedot:pss涂覆的硅晶片(图21a)、使用su
‑
8抗蚀剂完成光刻和通过反应离子蚀刻进行图案转移(图21b)、和6μm pedot的氧等离子体蚀刻(图21c)的图像。稳定性特性描述
[0093]
通过将原型接口材料浸入盐水中进行的初步浸泡/稳定性测试已经得到证实。本实验的结果表明，一周后弹性模量或峰值拉伸强度没有显著变化。对这些初步样品长期浸泡的定性分析表明，浸泡超过6个月后结构或分层没有变化。
[0094]
表征样品稳定性的其它尝试包括将三层尼龙
‑
6包裹的pedot:pss和vpp pedot样品浸入pbs中较长时间。除了对样品稳定性进行定性评估外，还对这些样品的电和机械性能进行了表征。观察到较薄(～16微米)样品的定性分层以及这些样品中导电层的后续降解。在这些初步特性描述任务中，较厚的样品(～32微米)似乎保持了更高的稳定性。
[0095]
由于植入后与电极分层相关的潜在问题，已经研究了几种硅烷添加剂在pedot和尼龙
‑
6组分中的应用。已测试片材粘附的剪切力和法向力，以评估电极内相邻层的粘附力(特别是在封装图案化导电层的尼龙
‑
6层之间)。遵循astm d1876和d3163的修改版本(t形剥离和单搭接试验)来评估两个静电纺丝尼龙
‑
6垫之间的粘附力。
[0096]
粘合力测试用于比较使用和不使用(3
‑
氨基丙基)三乙氧基硅烷(aptes)硅烷添加剂，以及使用和不使用热处理的尼龙
‑
6样品之间的粘合力(150℃1小时；用于pedot光刻开发过程)。这些结果显示在图22a
‑
22b中。在t剥离(t
‑
peel)测试的结果中没有观察到显著差异。该结果表明，所研究的随热处理添加aptes未能对尼龙
‑
6纳米纤维自粘剂的法向粘附力产生显著影响。有趣的是，似乎后期生产热处理确实对这些样品表现出的粘合强度有显著影响(p<0.05)。假设将样品加热到高于尼龙
‑
6的玻璃化转变温度(47℃)会导致尼龙
‑
6链在每层纤维之间的接口发生缠结；当跨界搭接区域归一化时，这种增加的粘附力的幅度非常明显。该测试进一步表明，aptes目前对这些样品所具有的粘附力没有贡献。然而，热处理协议步骤的添加似乎显着增加了分离两层所需的剪切应力，这对于体内构建体来说是一个有价值的特性。“单层”系统的配方中将pedot和硅树脂全部注入尼龙
‑
6纳米纤维层，将消除所有对植入/延长水合作用时电极分层的担忧。细胞相容性特性描述
[0097]
已完成使用含有和不含聚对二甲苯
‑
c和aptes添加剂的尼龙
‑
6/pedot样品的细胞相容性筛选。样品与s42大鼠schwann细胞直接接触培养，ldh和mtt测定用于表征所得细胞相容性。总体而言，观察到细胞在与含有聚对二甲苯
‑
c、aptes或vpp pedot的尼龙
‑
6样品接触培养时，在外观上看起来是健康的，具有典型的形态。然而，观察到那些与尼龙
‑
6 pedot:pss(有或没有dmso)一起孵育的培养物含有低到中度健康的贴壁细胞，这些细胞明显不那么健壮，并且具有可能表明毒性作用的非典型形态。细胞存活率(mtt)测定结果表明，这些细胞相容性问题是由于制造过程中未确定的浸出液造成的。测试了含有和不含dmso或脱模
剂的样品的评估，这些实验的结果表明浸出剂可能来自pedot:pss组分。虽然影响只是中等，但pedot:pss似乎是这些研究中毒性的主要贡献者，可能是由于污染物、原液纯度或制备或处理的某些方面。luna发现对pbs中的导电样品施加负电荷(
‑
0.5v)导致大鼠schwann细胞(s42；atcc crl
‑
2942)对样品的细胞附着增加。这些结果通过mtt分析和live/dead染色得到证实。为了评估这些变化是否是由于电荷应用或冲洗步骤引起的，评估了各种样品处理的细胞相容性，包括有和没有冲洗和充电步骤的pedot:pss和vpp pedot。
[0098]
以直接和间接培养形式评估样品的细胞相容性。对照由低密度聚乙烯(ldpe；负毒性)、天然橡胶胶乳(正毒性)和仅细胞(基线)组成。在直接形式中，8毫米材料样品与s42细胞培养物直接孵育24小时。孵育后，肉眼观察细胞存活率并使用mtt测定进行确认。间接方法包括将材料提取到溶液中，然后将提取液与培养物一起孵育。基于iso 10993医疗器械生物评估的建议，该方案用于体外细胞毒性测试，用8毫米敷料在含有10％胎牛血清(fbs)和培养基(1.3cm2/ml)中提取约24小时，温度为37℃以及5.0％co2。
[0099]
在直接暴露研究中，观察到用冲洗过的敷料材料孵育的细胞在外观上总体上是健康的，具有典型的形态，与纯细胞基线和ldpe阴性毒性对照在质量上一致。在直接形式测试中，仅观察到使用未冲洗的尼龙
‑
6pedot:pss/dmso材料表面上非常轻微的毒性表型迹象。与对乳胶阳性对照的强烈反应相比，这种影响明显不那么显著，几乎所有的细胞都变圆并脱落，这是健康状况不佳和活力低下的明显迹象。暴露于尼龙
‑
6vpp pedot和尼龙
‑
6pedot:pss/dmso漂洗变体的培养物没有显示毒性影响，培养物组之间没有明显差异。最后，尼龙
‑
6pedot:pss/dmso材料在使用和不使用
‑
0.5v电荷的情况下冲洗2小时后，培养物外观是一致的，表明电荷可能是一个中性变量。这些结果用mtt测定结果证实，如图23a所示。两种尼龙
‑
6/vpp pedot变体均观察到高存活率，并且随着漂洗次数的增加，pedot:pss/dmso测试样品的存活率增加。对于尼龙
‑
6pedot:pss/dmso，带和不带
‑
0.5v电荷的2小时冲洗之间没有统计学差异，表明电荷可能是中性变量。通过anova和tukey分析，只有未冲洗和48小时冲洗的尼龙
‑
6pedot:pss/dmso在统计上不如ldpe阴性对照(p＝0.01)有生活力，并且暗示未冲洗的尼龙
‑
6vpp pedot的生活力较低(p＝0.08)。这支持了定性观察，并表明通过包含冲洗过程，每种化学品中存在的有毒成分已充分减少。
[0100]
对于间接研究，未冲洗的尼龙
‑
6pedot:pss/dmso提取物的培养物再次仅有轻微可见的毒性迹象。这里的温和效果更容易观察为圆形贴壁细胞；这明显不如乳胶阳性毒性对照提取物显著，其中几乎所有细胞都是圆形和分离的。用2小时和48小时冲洗过的尼龙
‑
6pedot:pss/dmso提取物材料培养的细胞看起来比较健康，并且与阴性对照培养物相似，这表明两种冲洗方案都充分减少了敷料中有毒成分的存在。再次，这些结果用mtt测定法证实(图23b)。通过方差分析(anova)和tukey事后(post
‑
hoc)分析，只有未冲洗样品提取物的细胞存活率在统计学上低于ldpe阴性对照(p<0.001)，两个冲洗样品在统计学上具有可比性。这支持了定性观察，并表明尼龙
‑
6pedot:pss/dmso化学品中存在的有毒成分已通过漂洗过程充分减少。所有测试和阴性对照均小于乳胶阳性对照(p≤1
×
10
‑8)。2小时和48小时漂洗处理之间没有统计学上的显著差异，这表明短期和延长的漂洗过程对毒物提取没有明显的好处。
[0101]
总的来说，这些发现通常表明细胞相容性，并证实了制备后在dpbs中浸泡冲洗的好处。此处的观察和测定结果表明，通过包含制备后dpbs冲洗液，使用未冲洗的尼龙
‑
6pedot:pss/dmso和尼龙
‑
6vpp pedot在两种化学成份中均有效降低了轻度细胞毒性。这一冲洗步骤成功地使有毒残留物从材料中浸出，从而降低了冲洗过的敷料的细胞毒性。因此，经漂洗的vpp pedot和pedot:pss基材料均已被确定为适合最终敷料中导电属性的细胞相容性候选物。无菌特性描述
[0102]
研究了材料和系统的灭菌和细胞相容性。使用伽马辐射(steris isomedix)和环氧乙烷处理进行灭菌。在液体硫基乙醇酸盐(fluid thioglycolate)和胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤培养基(trypticase soy broths，tsbs)中使用直接接种(浸泡)技术确认无菌，对电、机械或生物特性没有不利影响。
[0103]
已经在用于神经接口的后肢电极植入的体内模型中研究了神经装置。为了准备植入，大鼠坐骨神经在其三分叉附近暴露；time电极植入物用于放置在胫骨分支中。使用带有kevlar纤维拖尾环的80μm钨针刺入神经束，并将环穿过。穿刺针穿过后，将环拉到与待植入的time接口的导引器尖端相交的位置。这个环被拉到电极的导引器尖端上闭合，并将电极拉入神经。
[0104]
为了增加植入过程中电极的稳定性，将time接口连接到放置在神经上部的套囊电极上。为了防止在植入过程中导引器环从电极尖端滑落，连接了凯夫拉尔(kevlar)“支撑纤维”。基于纳米纤维的电极在植入过程中自由地顺应，没有观察到临界弯曲半径。事实上，这种灵活性已被确定为可能在植入过程中导引器尖端滑出kevlar导引器环的原因。
[0105]
如上所述，为了在植入过程中的稳定，还开发了一种方法来将time接口14连接到具有电极接头30a、30b的套囊电极30。图24中描绘了这样的实施例。除了将time接口14连接到套囊电极30以稳定之外，kevlar纤维35粘附在电极10的长度上以减少电极10上的拉伸应力。点35a表示kevlar纤维35与time接口14的潜在连接区域。通过将kevlar支撑纤维35添加到time接口14上，简化了固定电极的过程。电极植入成功后，可将束内部分的kevlar纤维35切断并拉出神经。该纤维35的不同末端现在将位于神经的任一侧，并作为连接点，在那里可以系上缝合线以将电极固定到位。先进的封装系统旨在促进植入并消除会影响记录的装置的后续移动。这些系统已在体内使用qualia控制电极进行了演示。**************************
[0106]
虽然本发明已经结合目前被认为是最实用和优选的实施例进行了描述，但是应当理解，本发明不限于所公开的实施例，而是相反，旨在涵盖包括在其精神和范围内的各种修改和等效布置。参考文献11.barrese,j.c.et al.failure mode analysis of silicon
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