用于调节DUX4的表达的化合物、方法和医药组合物与流程

技术特征：
1.一种修饰寡核苷酸，由12～30个残基构成，包含至少8个连续的核酸碱基序列，该核酸碱基序列与序列号1的dux4的成熟mrna的核酸碱基序列的从5’末端起第126～147位、232～248位、1306～1325位或1480～1495位的其等长部分互补，所述修饰寡核苷酸的核酸碱基序列与序列号1的dux4的成熟mrna的核酸碱基序列的其等长部分具有至少90％的互补性，在所述至少8个连续的核酸碱基序列包含与序列号1的核酸碱基序列的从5’末端起第1480～1495位的其等长部分互补的核酸碱基序列的情况下，所述修饰寡核苷酸由在3’末端具有序列号1的核酸碱基的从5’末端起第1480位的碱基的互补碱基的核酸碱基序列构成。2.根据权利要求1所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰寡核苷酸中的1个以上的修饰核苷酸包含修饰糖。3.根据权利要求2所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰糖选自双环糖、由2
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甲氧基乙基修饰的糖和由2
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甲基修饰的糖。4.根据权利要求3所述的修饰寡核苷酸，其中，所述双环糖选自lna、guna、alna[ms]、alna[mu]、alna[ipu]、alna[oxz]和alna[trz]。5.一种修饰寡核苷酸，由12～30个残基构成，包含至少8个连续的核酸碱基序列，该核酸碱基序列与序列号1的dux4的成熟mrna的核酸碱基序列的从5’末端起第1472～1495位的其等长部分互补，所述修饰寡核苷酸的核酸碱基序列与序列号1的dux4的成熟mrna的核酸碱基序列的其等长部分具有至少90％的互补性，所述修饰寡核苷酸含有至少1个包含选自guna、alna[ms]、alna[mu]、alna[ipu]、alna[oxz]和alna[trz]中的修饰糖的核苷。6.根据权利要求5所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰寡核苷酸进一步包含由2
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甲氧基乙基修饰的糖和/或由2
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甲基修饰的糖。7.根据权利要求1～6中任一项所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰寡核苷酸中的至少1个修饰核苷酸包含修饰核酸碱基。8.根据权利要求7所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰核酸碱基为5
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甲基胞嘧啶。9.根据权利要求1～8中任一项所述的修饰寡核苷酸，其中，至少1个核苷间键为修饰核苷间键。10.根据权利要求9所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。11.根据权利要求1～10中任一项所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰寡核苷酸包含：1)间隙片段，2)5’侧翼片段，以及3)3’侧翼片段；所述间隙片段位于所述5’侧翼片段与所述3’侧翼片段之间，所述5’侧翼片段和3’侧翼片段的核苷均包含至少1个修饰糖，所述间隙片段的核苷仅为不含修饰糖的核苷，或者为包含1或2个包含修饰糖的核苷且除此以外不含修饰糖的核苷。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰寡核苷酸由与序列号1的dux4的成熟mrna的核酸碱基序列的从5’末端起第128～143位的核酸碱基序列、从5’末端起第232～247位的核酸碱基序列、从5’末端起第233～248位的核酸碱基序列、从5’末端起第1309～1323位的核酸碱基序列或从5’末端起第1480～1495位的核酸碱基序列互补的核酸碱基序列构成。13.根据权利要求1～12中任一项所述的修饰寡核苷酸，其中，所述修饰寡核苷酸由gtggcgatgc ccgggt即序列号75、gagattcccg cnggtg即序列号78、ngagattcccgccggt即序列号2、gnagttctccgcggt即序列号3或gnntag acagcgtngg即序列号4的碱基序列构成，n表示5
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甲基胞嘧啶。14.根据权利要求13所述的修饰寡核苷酸，由下式表示：glsmlsmlstdsadsgdsadscdsadsgdscdsgdstdsmlsglsgl，式中，各核酸碱基按照下述记号来表示：a＝腺嘌呤、t＝胸腺嘧啶、g＝鸟嘌呤、c＝胞嘧啶、m＝5
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甲基胞嘧啶，各糖部分按照下述记号来表示：l＝lna、d＝2
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脱氧核糖，各核苷间键按照下述记号来表示：s＝硫代磷酸酯。15.根据权利要求13所述的修饰寡核苷酸，由下式表示：gmsmmsmmstdsadsgdsadscdsadsgdscdsgdstdsmmsgmsgm，式中，各核酸碱基按照下述记号来表示：a＝腺嘌呤、t＝胸腺嘧啶、g＝鸟嘌呤、c＝胞嘧啶、m＝5
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甲基胞嘧啶，各糖部分按照下述记号来表示：m＝alna[ms]、d＝2
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脱氧核糖，各核苷间键按照下述记号来表示：s＝硫代磷酸酯。16.根据权利要求13所述的修饰寡核苷酸，由下式表示：gmsmmsamsgdstdstdscdstdscdscdsgdscdsgmsgmstm，式中，各核酸碱基按照下述记号来表示：a＝腺嘌呤、t＝胸腺嘧啶、g＝鸟嘌呤、c＝胞嘧啶、m＝5
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甲基胞嘧啶，各糖部分按照下述记号来表示：m＝alna[ms]、d＝2
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脱氧核糖，各核苷间键按照下述记号来表示：s＝硫代磷酸酯。17.根据权利要求13所述的修饰寡核苷酸，由下式表示：mlsglsalsgdsadstdstdscdscdscdsgdscdscdsglsglstl，式中，
各核酸碱基按照下述记号来表示：a＝腺嘌呤、t＝胸腺嘧啶、g＝鸟嘌呤、c＝胞嘧啶、m＝5
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甲基胞嘧啶；各糖部分按照下述记号来表示：l＝lna、d＝2
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脱氧核糖，各核苷间键按照下述记号来表示：s＝硫代磷酸酯。18.根据权利要求14所述的修饰寡核苷酸或其盐，由下式表示：19.根据权利要求15所述的修饰寡核苷酸或其盐，由下式表示：
20.根据权利要求16所述的修饰寡核苷酸或其盐，由下式表示：
21.根据权利要求17所述的修饰寡核苷酸或其盐，由下式表示：
22.一种医药组合物，包含权利要求1～21中任一项所述的修饰寡核苷酸或其医药上可允许的盐、以及药学上可允许的载体。23.根据权利要求22所述的医药组合物，用于dux4相关疾病的治疗、预防或延迟其进展。24.根据权利要求23所述的医药组合物，其中，所述dux4相关疾病为面肩肱型肌营养不良。25.一种用于受试者的dux4相关疾病的治疗、预防或延迟其进展的方法，其特征在于，将权利要求1～21中任一项所述的修饰寡核苷酸的有效量对需要其的受试者进行给药。26.一种制造用于dux4相关疾病的治疗、预防或延迟其进展的医药品的权利要求1～21中任一项所述的修饰寡核苷酸的应用。27.一种用于dux4相关疾病的治疗、预防或延迟其进展的权利要求1～21中任一项所述的修饰寡核苷酸的应用。

技术总结
本发明的目的在于提供用于使双同源框4(DUX4)基因异常表达的个体的DUX4正常化的化合物、方法和医药组合物，本发明提供一种由12～30个残基构成的修饰寡核苷酸，包含至少8个连续的核酸碱基序列，该核酸碱基序列与序列号1的DUX4的成熟mRNA的核酸碱基的从5’末端起第126～147位、232～248位、1306～1325位或1472～1495位的其等长部分互补，上述修饰寡核苷酸的核酸碱基序列与序列号1的DUX4的成熟mRNA的核酸碱基序列的其等长部分具有至少90％的互补性。补性。


技术研发人员：熊谷新司 屋代贵志 荒木友 金川峻幸 冈垣智恵子 古川博之
受保护的技术使用者：田边三菱制药株式会社
技术研发日：2020.03.27
技术公布日：2021/11/26