用于将治疗剂递送到胃壁中的装置、系统和方法与流程

用于将治疗剂递送到胃壁中的装置、系统和方法
相关申请交叉引用
1.本技术要求于2019年3月1日提交的美国临时专利申请序列号62/812,867和于2019年3月20日提交的美国临时专利申请序列号62/821,250的优先权和权益，所述两个美国临时专利申请序列的全部公开内容出于所有目的通过引用并入本文中。


背景技术：

2.技术领域本发明的实施例涉及可吞咽药物递送装置。更具体地，本发明涉及用于将治疗剂递送到胃窦或胃壁的其它部分中的可吞咽药物递送装置。
3.虽然近年来用于治疗各种疾病的新药物的开发日益增多，但是包含蛋白质、抗体、肽和其它不稳定药剂在内的许多药物的使用受限，因为它们无法口服给予并且因此通常需要静脉内施用或其它形式的肠胃外施用(例如，肌肉内等)以避免降解。无法口服递送药物可能是由包含以下的多个原因中的任何一个原因引起的：口腔耐受性差，伴有包含胃刺激和出血在内的并发症；药物化合物在胃中分解/降解；和药物吸收较差、缓慢或不稳定。
4.如静脉内和肌肉内递送等常规的替代性药物递送方法具有多个缺点，包含：针刺的疼痛和感染风险；要求使用无菌技术；和要求在延长的一段时间内将静脉注射管线(iv line)维持在患者体内和其相关联风险。虽然已经采用了如植入式药物递送泵等其它药物递送方法，但这些方法需要将装置半永久性植入并且可能仍然具有iv递送的许多局限性。
5.因此，需要口服递送药物和其它治疗剂的另外的、替代性的和改进的方法、装置和制品。特别地，期望提供允许口服施用药物并且随后将药物注射或以其它方式递送到患者的胃窦的壁和患者的胃肠(gi)道的其它目标区域中的递送媒介和构造。
6.us2017/0265598描述了一种将药物注射到患者的窦中以诱导收缩作为肥胖症治疗的一部分的植入式系统。与本发明申请具有共同发明人和/或共同所有权的描述了用于将药物注射到gi道中的肠壁或其它壁中的可吞咽胶囊的专利和已公开专利申请包含us9,149,617；us2011/0208270；和us20120010590。已公开的pct申请wo2018/213582描述了一种具有用于将药物注射到胃壁中的弹簧加载的药剂结构的胶囊。


技术实现要素：

7.本发明的各个实施例提供了用于将药物或其它治疗剂递送到患者的胃的壁，包含患者的gi道的胃窦壁或其它壁中的装置、系统、制品、调配物、试剂盒和方法。在许多实施例中，本发明提供了适于递送如蛋白质、多肽和抗体等在胃肠(gi)道内吸收差、耐受差和/或降解的药物和其它不稳定治疗剂的可吞咽胶囊和其它可吞咽装置。虽然对于将此类不稳定治疗剂注射到胃窦的壁中特别有用，但本发明的实施方案也将发现与其它药剂一起使用并引入gi道中的其它位置，如小肠壁、大肠壁、口腔和患者的身体其它部位中的颊面。
8.在许多实施例中，本发明提供了可吞咽药物递送装置(在本文中也被描述为可吞咽装置)，其可以包含如压力传感器等传感器或可以检测到所述可吞咽装置何时已经进入胃窦的其它机构或感测构件。特定实施例包括用于将药物和其它治疗剂递送到患者的胃窦
的壁中的可吞咽装置，如胶囊。例如，所述装置可以是可吞咽胶囊，所述可吞咽胶囊被配置成检测因窦的收缩而施加在所述装置的外部上的压力或对所述压力作出响应，并且在所述胶囊在窦中时注射或以其它方式递送治疗剂。此类可吞咽胶囊和其它装置通常被进一步配置成当在窦中时自对齐，使得药物或其它治疗剂以预定方向从胶囊注射到胃窦的相邻壁中。优选地，所述方向基本上垂直于窦的壁或胃或gi道的其它壁部分。然而，也会考虑其它方向，如成45
°
角度。在特定实施例中，所述方向的范围可以为在窦壁的纵向轴线的任一侧跨越约45
°
。
9.本发明的具体实施例对于递送固体剂型的药物和其它治疗剂，特别是那些在没有递送到gi壁组织中的情况下将会因暴露于gi道的消化液而以其它方式被降解或以其它方式失去其生物活性的固体剂型的药物和其它治疗剂特别有用。其它实施例可用于递送液体、凝胶、粉末和其它常规的药剂/药物形式，特别是那些在没有递送到gi壁组织中的情况下将会因暴露于gi道的消化液而以其它方式被降解或以其它方式失去其生物活性的药剂/药物形式。示例性固体剂型通常将是自穿透的，例如具有尖锐的、尖的、锥形的或其它形状的远侧尖端以促进穿透gi道的窦(antrum)(亦称窦(antral))或其它管腔壁的表面。在下文中，此类自穿透固体剂型有时在本文中被称为组织穿透部件(tpm)。本发明的许多实施例将能够在因穿过gi道的任何部分所导致的降解最小化或没有降解的情况下通过口服递送实现将药物快速释放到血流中。
10.第一特定方面，本发明的实施例包括一种可吞咽装置，所述可吞咽装置用于将治疗剂制剂递送到患者的gi道的壁，如胃的窦壁(antral wall)(也被称为窦壁(antrum wall))中。所述装置可以包括可吞咽胶囊或具有胶囊壁的其它外壳，其中所述治疗剂制剂固持在所述胶囊或其它外壳内。所述胶囊内也容纳驱动器，并且所述驱动器被配置成当检测到所述胶囊周围的所选条件，如所述胶囊与窦壁的接近度和/或由窦壁施加到胶囊壁上的压力或力的量，特别地指示所述胶囊周围的窦壁的蠕动性收缩的压力或力的量时将所述治疗剂推进通过胶囊壁并进入窦壁或其它gi壁中。所述可吞咽装置上或内的传感器感测胶囊壁何时邻近窦(或其它gi)壁，如在窦壁由于蠕动性收缩而在胶囊的一部分周围收缩(例如，挤压胶囊的一部分)时发生。所述驱动器被配置成当所述传感器感测到胶囊壁邻近胃窦壁或其它gi壁时，将所述治疗剂推进穿过胶囊壁并进入胃壁中。在特定实施例中，胶囊例如由于围绕胶囊的一部分的蠕动性收缩而导致的与窦壁的接近度可以通过由窦壁施加到胶囊壁的力的量的范围为约200到3100达因来确定，其中本文中更详细地描述了更窄的范围。在许多实施例中，所述驱动器和所述传感器被配置成足够快地作出响应(例如，在十分之几秒或更短内)以便在窦(或其它gi壁)正在胶囊壁的至少一部分周围收缩(例如，挤压胶囊壁的至少一部分)或以其方式与胶囊壁的至少一部分接触时将所述治疗剂推进到窦壁中。
11.在特定方面和实施例中，所述可吞咽胶囊壁可以包括圆柱形外壳，其中所述胶囊可以可在患者的gi道的全部或部分中降解或可以不可在患者的胃肠道的全部或部分中降解。在本文中的示例性实施例中，例如，胶囊壁可以全部或部分地由在gi道的特定区域中降解的材料制造，所述材料例如包括在等于或大于约6.5的ph下降解但在胃，特别地通常将在其中释放由胶囊安置或携带的药物其它治疗剂的窦中保持完整的肠溶性材料。
12.根据本发明的示例性驱动器可以包括能够响应于来自所述传感器的触发而将药物其它治疗剂选择性地递送到窦壁(或gi道的其它壁)中的机械组件、化学组件或其它组
件。例如，根据一个或多个实施例，所述驱动器可以是压缩弹簧，可以是球囊，或者可以是能够按照需要储存和/或产生能量以推进治疗制剂的另一个机械组件。可替代地，在所公开的实施例中，所述驱动器可以包括可以释放足够的能量以驱动机械元件以将治疗剂推进穿过胶囊壁的化学推进剂材料。在下文更详细描述的特定实施例中，所述驱动器包括可以被电或其它点火源或引发源点燃的硝化纤维素或其它化学推进剂。
13.在各个实施例中，本发明的可吞咽装置可以包含被配置成在至少两个方向上驱动治疗剂的两个或更多个驱动器，任选地包含可以在三个、四个或更多个方向上引导治疗剂的三个驱动器、四个驱动器或更多个驱动器。所述至少两个驱动器可以被进一步配置成在至少两个完全相反的方向上驱动治疗剂。类似地，当使用三个或更多个驱动器时，所述驱动器可以以对称或不对称模式引导治疗剂。
14.根据本发明的适合的传感器可以包括电子传感器，所述电子传感器可以生成表示接近度的信号，如所述可吞咽胶囊的壁或其它外部区域上的外部压力。所述电子传感器可以包括固态压力换能器，例如压电换能器，或可以被小型化以装配在胶囊壁中或穿过胶囊壁的其它换能器。可以用于检测接近度的其它传感器包含基于电容、电阻(电)或光学的传感器中的一个或多个传感器。
15.当采用如压电或其它压力/力换能器等电子传感器时，所述可吞咽装置通常将进一步包括在所述可吞咽胶囊邻近窦(或gi壁的其它区段)时从所述传感器接收压力/力或其它传感器信号并生成触发信号的控制器或其它电子电路(模拟的或数字的)。例如，当压力传感器检测到超过预定阈值的压力时，可以确定邻近状态。在所述可吞咽胶囊位于患者的窦中时所遇到的施加力的此类阈值的范围通常将为约200到3100达因，范围一般将在200到750达因，并且范围常常将在约400到750达因的施加力。对于最宽范围的力，其可以对应于约300到1100达因/cm2的压力。当在进食状态对禁食状态下摄入胶囊时，可以对此类阈值力进行特别考虑。在进食状态下，触发阈值的范围可以为约570到750达因的施加力(对应于约835到1086达因/cm2的压力)，对应于而在禁食状态下，触发阈值的范围可以为约200到610达因的施加力(对应于约300到900达因/cm2的压力)。可以使用医学传感器领域中已知的方程和计算方法将上文提到的力中的一个或多个力转换成压力。对gi道中的力和压力的进一步描述可以在以下论文中找到：laulichta等人题为“通过高分辨率药丸跟踪了解胃力(understanding gastric forces calculated from high
‑
resolution pill tracking)”《美国国家科学院院刊(pnas)》2010年5月4日,第107卷,第18号.第8201
‑
8206页，所述论文出于所有目的通过引用全部并入本文中。
16.在其它实施例中，所述压力或其它接近度传感器可以包括响应于接近度或所述可吞咽胶囊的壁或其它外部区域上的外部压力的变化而改变状态的机械流体元件。在此类情况下，所述触发器将包括机械或流体触发器元件，所述机械或流体触发器元件对机械或流体传感器的状态变化作出响应并且机械地释放所述驱动器将治疗剂制剂推进穿过胶囊壁并进入到窦壁或其它gi壁中。在优选实施例中，所述触发器和所述驱动器被配置成足够快地感测和作出响应以将治疗剂推进穿过胶囊壁并进入窦壁中，同时胶囊壁仍接近窦壁(或gi道的其它壁)。此种机械或流体传感器元件通常将被配置成对上文所阐述的相同的压力/力范围作出响应，这些相同的压力/力范围是窦的特点。然而，也设想了其它力。
17.在许多情况下，由所述可吞咽装置递送的治疗剂将包括具有由所述驱动器推进到
肠壁中的组织穿透端部的固体剂型。此种固体剂型通常包括活性剂，所述活性剂与赋形剂或粘结剂中的至少一种压缩或以其它方式形成为在其一个端部处具有锥形的、尖锐的或锋利的尖端的细长部件，所述端部可以是直的或弯曲的。然而，也可以设想其它形状。在其它情况下，所述治疗剂可以包括由所述驱动器或相关装置通过中空针或其它注射器推进到肠壁中的液体剂型或其它非固体形式。而且，在一种或多种情况下，所述治疗剂可以包括生物分子或生物物质(例如，细胞)，所述生物分子或生物物质如果没有被递送到gi道的窦壁或其它管腔壁，则将会以其它方式被gi道中的消化液(例如，小肠液)化学降解。此类生物分子可以包含各种生物制剂，其包含蛋白质、抗体、多肽和由细胞或其它生物过程产生的其它分子中的一种或多种。
18.第二特定方面，本发明的实施例提供了一种用于将治疗剂递送到患者的肠道的窦壁中的方法，所述方法包括提供具有固持于其中的治疗剂制剂的可吞咽胶囊。所述患者摄取所述可吞咽胶囊，并且所述胶囊穿过所述患者的胃并进入所述患者的胃窦。当在胃中时，所述治疗剂保持在所述可吞咽胶囊的内部，并且在进入窦时，所述胶囊感测到因窦的收缩而外部施加到所述胶囊的外表面的压力。所述胶囊被配置成使得当感测到的压力超过预定阈值和/或收缩频率时，其将所述治疗剂注射到所述窦壁中。在特定实施例中，所述胶囊被配置成感测具有特定施加力/压力和收缩频率的蠕动性收缩。
19.所述预定阈值通常将基于由所述窦壁施加的峰值压力进行选择，尽管也考虑了其它压力和生理事件。所述峰值压力可以是群体的平均值，或者在其它情况下，可以针对特定患者确定。在任一情况下，被选择用于触发治疗剂的释放的阈值的范围通常将为预期由所述窦壁施加的所述峰值压力的约50％到95％，常常将为所述峰值压力的60％到90％，常常将为所述峰值压力的75％到85％，并且常常将为所述峰值压力的约80％。如上文所描述的，除了感测到的峰值压力之外，触发阈值或事件还可以包含收缩频率。在一个或多个实施例中，触发收缩频率可以对应于每秒3到6次收缩、更优选地每秒3到4次收缩和仍更优选地每秒约3次收缩的范围，所述范围对应于窦的收缩运动，其中窦以磨削运动在食物周围紧紧收缩，所述磨削运动是本文所描述的窦泵功能的一部分。在特定实施例中，胶囊将在未展开状态下保持在窦中，直到已经感测到必要次数的收缩以确定收缩频率(例如，通过处理器其它逻辑构件)为止，此时胶囊将会将治疗剂喷射到窦壁中。在相关实施方案中，胶囊保持在窦中，直到感测到必要次数的收缩为止，所述必要次数的收缩具有本文所描述的峰值压力的峰值或％(例如，50％到95％等)。根据一些实施例，患者可以首先吞咽测试胶囊或胶囊模拟物，所述胶囊或胶囊模拟物不一定容纳触发器和治疗剂，而是其主要功能是记录通过多次窦蠕动性收缩对胶囊施加的压力并且然后计算与那些收缩相关的各种信息并将其传输到外部装置，所述各种信息包含平均峰值蠕动性压力、收缩频率和周期中的一项或多项。然后，所述信息可以从外部装置下载到处理器或并入到胶囊中的其它控制模块，并且然后用于触发或以其它方式控制将治疗剂释放到窦壁中。
20.所述可吞咽胶囊通常将被配置成使得其在存在于窦中时，特别地在窦经历如来自蠕动性收缩等收缩时自对齐。例如，所述胶囊可以是细长的，如具有圆形远端和近端的圆柱形，并且具有在所述胶囊从胃穿入胃窦时与患者的胃窦的管腔方向对齐的轴线。通过以这种方式定向胶囊，可以相对于胶囊的纵向轴线在侧向或其它预选方向(例如，成锐角，如45
°
)注射治疗剂，使得治疗剂进入窦壁上的给定位置的准确度更高。
21.可以以各种方式感测由窦壁在胶囊周围收缩而产生的力/压力。例如，根据一个实施例，可吞咽胶囊可以包括并入到可吞咽胶囊的壁中的电子压力换能器，如固态压电换能器。在此类情况下，所述电子换能器可以耦接到用于在感测到的压力超过预定阈值时触发推进剂以将治疗剂制剂推进到窦壁中的装置或其它构件。在一些实施例中，所述电子换能器可以直接地或以其它方式可操作地耦接到所述推进剂以触发所述推进剂将治疗剂推进到窦壁中。
22.在其它情况下，所述压力可以由并入到可吞咽胶囊中，例如到胶囊壁中的机械或流体压力换能器来感测。此种机械或流体换能器可以耦接到用于在感测到的压力超过预定值时触发球囊、压缩弹簧或其它此类机械元件以将治疗剂推进到窦壁中的装置或其它构件。在一些实施例中，所述机械或流体压力换能器可以直接地或以其它方式可操作地耦接到球囊、压缩弹簧或其它此类机械元件以触发球囊、压缩弹簧或其它此类机械元件将治疗剂推进到窦壁中。
23.在仍其它情况下，所述治疗剂可以在至少两个方向上从胶囊注射。例如，所述治疗剂可以在两个完全相反的方向上从胶囊注射，使得在注射药剂时作用于胶囊的力彼此平衡。在使用中，除了递送增加量的药物之外，此类实施例通过抵消趋向于在固体药物剂量由如硝化纤维素或其它可燃化学推进剂等驱动器从胶囊喷射时将胶囊推动远离窦表面的任何力(例如，反冲力)来提高药物进入窦壁(或gi道中的其它位置)的可靠性。
24.在所有此类方法中，所述治疗剂可以呈各种形式，包含例如固体剂型、液体剂型或如粉末、凝胶等其它形式，以及上文所提到的形式中的任何形式的组合。在优选的情况下，所述治疗剂将呈具有自穿透远侧尖端以促进推进到gi道的窦壁或其它壁部分的固体剂型。然而，其它实施例设想了没有自穿透远侧尖端的固体治疗剂的形式。对于治疗剂的固体剂型，所述固体剂型的尺寸和形状可以根据gi道中的特定目标递送区域，例如窦壁进行调整。
25.本发明的又另一方面，一种用于将治疗剂制剂递送到患者的胃的壁(如窦壁)或gi道的其它部分中的可吞咽装置包括胶囊、治疗制剂、传感器和喷射构件。所述胶囊的大小被设定成穿过患者的胃肠道并且具有包含相对的侧部和相对的端部的壁。优选地，所述胶囊具有被配置成在胃的蠕动性收缩期间纵向定向在胃的窦内使得胶囊壁的侧部邻近窦的壁的细长形状。所述胶囊携带治疗制剂，通常包括成形为组织穿透部件(tpm)的治疗剂。在胶囊壁的侧壁部分中安置有传感器，所述传感器被配置成感测由于窦的蠕动性收缩而由窦壁施加到胶囊壁(或胶囊的其它外部区域)的力/压力并且生成对应于以其它方式含有关于感测到的压力/力的信息的输出。喷射构件可操作地耦接到所述传感器和所述组织穿透部件。当传感器感测到从窦壁(或其它gi壁部分)施加到胶囊壁(其它胶囊外部区域)的选定量的力/压力时，所述传感器生成输出，所述输出使得所述喷射构件令人期望地将所述组织穿透部件喷射通过胶囊壁并进入窦壁(或gi道的其它壁或周围组织)中，而所述胶囊壁仍接近所述窦壁(或gi道的其它壁)。以这种方式，所述喷射器构件可以响应于所述传感器的所述输出将所述组织穿透部件从胶囊喷射到窦壁组织中。触发所述喷射构件的压力/力的量令人期望地被选择成例如通过确保窦壁紧密接近和/或正在用足够的力挤压胶囊使得组织穿透部件进入窦壁(或其它gi壁)中来改进或增强组织穿透部件到窦壁(或其它gi壁)中的递送。
26.所述喷射构件可以包括任何能量储存机构，如弹簧、压缩空气弹簧、化学品储存器等。在具体实施例中，所述喷射构件包括化学品，如可以被点燃以释放能量以将组织穿透部
件驱动到组织中的易燃推进剂或其它反应物。例如，所述喷射构件可以包括化学反应物、化学反应物浸渍纤维、化学反应物浸渍膜、硝酸盐浸渍纤维或膜、硝化纤维素等中的一种或多种。
27.在各个实施例中，所述压力传感器可以是电子压力传感器、机械压力传感器或其组合。在示例性实施例中，所述压力传感器包括经校准以检测上文所阐述的范围内的压力的固态压电传感器。而且，根据一些实施例，患者可以首先服用测试或测量胶囊，所述测试或测量胶囊单独地被配置成测量因窦收缩而施加到胶囊壁的压力/力(例如，其不含治疗剂、驱动器、喷射构件等)并且然后将所述数据传输到外部装置。在特定实施例中，所述压力传感器和/或其它接近度传感器可以被定位成与固体药物剂量(例如，呈组织穿透部件的形式)离开胶囊的位置非常接近(例如，约1到5mm)，使得窦壁在驱动器被触发以将固体药物剂量喷射到窦壁中时确实与胶囊表面接触的准确度提高。以这种方式，固体药物剂量被递送到gi道中的窦壁或其它期望位置的可靠性提高。在仍其它实施例中，所述喷射构件可以包括例如具有用于在相反方向上推进一对组织穿透部件的相对表面的波纹管(或类似结构)。
28.在又另一个实施例中，一种用于将治疗剂制剂递送到患者的胃的壁中的可吞咽包括胶囊、治疗制剂、传感器、逻辑构件和喷射构件。所述胶囊、所述治疗制剂、所述传感器和所述喷射构件可以如刚刚所描述的那样。所述逻辑构件被配置成分析来自压力传感器的电输出并在检测到窦(或胃或gi道的其它部分)中的蠕动性状况时生成触发信号。根据各个实施例，所述逻辑构件可以对应于微处理器或其它数字处理器或模拟装置。
29.在一些实施例中，所述tpm容纳药物或其它治疗剂，并且被配置成通过如推进元件、递送球囊或其它可膨胀递送构件等驱动部件的膨胀而插入到窦壁或其它肠壁中。所述tpm通常包括轴，所述轴包含可拆卸地耦接到递送装置的近侧部分、组织穿透远侧部分和任选地用于将组织穿透部件保持在肠壁的窦或其它区域内的保持特征。所述组织穿透端部通常是锥形的、倒角的或以其它方式形成或尖锐化以在被驱动到组织中时增强组织穿透。所述组织保持特征可以是允许推进到组织中但抵抗从组织缩回的钩、倒钩、分叉等。在各个实施例中，所述tpm不需要包含保持特征，而是可以具有形状或以其它方式被配置成在没有保持特征的情况下保持在胃或肠壁中。
30.所述tpm通常将至少部分地由治疗剂制剂形成，所述治疗剂制剂包含被配置成在肠壁内溶解或以其它方式吸收以将治疗剂制剂递送到患者的血流的药物或其它治疗剂。所述治疗剂制剂还可以包含本领域已知的一种或多种药物赋形剂，例如崩解剂、粘结剂等。令人期望地，所述tpm被配置成穿透到胃、肠壁或任一者的周围组织中所选距离以将治疗剂递送到肠壁的特定组织层，例如粘膜层、粘膜下层等。这可以通过使用定位在tpm轴上的止动件和/或一旦tpm轴在肠壁中穿透所选距离就将其配置成弯曲或甚至剪切来实现。
31.通常，由tpm递送的药物或其它治疗剂可以与如peo(聚氧化乙烯)、pgla和/或糖如麦芽糖等可生物降解聚合物混合。在此类实施例中，所述tpm可以包括药物和可生物降解聚合物的基本上非均匀的混合物。可替代地，穿透部件可以包含基本上由可生物降解聚合物形成的部分和由所述药物或其它治疗剂形成或容纳所述药物或其它治疗剂的单独区段或隔室。例如，在一个实施例中，所述tpm可以包括具有中空核的可生物降解材料的外壳，所述中空核装配有一小部分(例如，圆柱形状的)治疗剂。所述tpm的尖端或组织穿透部分可以包含如糖或金属(例如，镁)等较硬材料，以便能够容易地穿透组织，包含例如窦壁或肠道的其
它壁(例如，小肠的壁)中的组织。一旦被放置在胃壁(例如，窦壁)或gi道的其它壁中，组织穿透部件就会被壁组织内的间质液降解，药物就会溶解在那些流体中并通过胃、肠或其它gi壁组织(例如，腹膜)中或周围的毛细血管被吸收到血流中。所述tpm还可以包含如倒钩或钩等一个或多个组织保持特征，以在推进后将穿透部件保持在胃壁或gi道的其它壁(例如，肠壁)的组织内。保持特征可以以各种图案布置以增强组织保持，如围绕部件轴对称分布的两个或更多个倒钩。然而，所述tpm也可以通过其它方式如通过倒锥形或其它形状保持在胃壁或其它gi道壁中。倒锥形也可以与一个或多个保持特征组合以进一步增强保持。
32.所述药物或其它治疗剂可以呈固体形式并且然后使用模制或其它类似方法形成为组织穿透部件的形状，或者可以呈固体或液体形式并且然后添加到呈液体形式的可生物降解聚合物，并且然后使用聚合物领域已知的模制或其它形成方法将混合物形成为tm。令人期望地，包括药物和可降解聚合物的组织穿透部件的实施例是在不产生所述药物的任何显著热降解的温度下形成的(例如，固化)，所述药物包含如各种肽和蛋白质等药物。这可以通过使用本领域已知的室温固化聚合物和室温模制和溶剂蒸发技术来实现。在特定实施例中，所述组织穿透部件内的热降解药物的量令人期望地小于约10重量％，更优选地小于5％，并且仍更优选地小于1％。特定药物的热降解温度是已知的，或者可以使用本领域已知的方法确定，并且然后，这种温度可以用于选择和调整特定的聚合物加工方法(例如，模制、固化、溶剂蒸发等)。
33.其它方面，本发明提供了用于使用本文所描述的可吞咽装置的实施例递送到小肠的壁(或gi道中的管腔的其它壁)中的治疗剂制剂。所述制剂包括治疗有效剂量的至少一种治疗剂(例如，胰岛素、肠降血糖素、抗癫痫化合物、nsaid、抗生素等)。所述制剂可以包括固体、液体、凝胶和其组合，并且可以包含一种或多种药物赋形剂。所述制剂具有要容纳在可吞咽胶囊中、从胶囊递送到管腔壁中并在管腔壁内降解以释放治疗剂的剂量的形状和材料稠度。通常，这种形状和材料稠度是通过将制剂放置或形成到本文所描述的组织穿透部件的一个或多个实施例中来实现的。所述制剂还可以具有可选择的表面积与体积的比率，以增强或以其它方式控制所述制剂在小肠或其它体腔的壁中的降解速率。所述制剂中的药物或其它治疗剂的剂量可以从常规口服递送方法所需的剂量向下滴定，使得药物的潜在副作用可以减少。
34.另一方面，本发明提供了用于使用可吞咽药物递送装置的实施例将药物和治疗剂递送到患者的胃窦和gi道的其它区域的壁中的方法。此类方法可以用于递送治疗有效量的多种药物和其它治疗剂。这些包含将会由于胃中的化学分解而以其它方式需要注射的许多大分子肽和蛋白质，例如生长激素、甲状旁腺激素、胰岛素、干扰素(用于治疗ms和其它病状)和其它类似化合物。可以通过本发明的实施例递送的适合的药物和其它治疗剂包含各种抗体(例如，her 2抗体)、化学治疗剂(例如，干扰素)、胰岛素和用于治疗糖尿病的相关化合物、胰高血糖素样肽(例如，glp
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1、艾塞那肽(exenatide))、甲状旁腺激素、生长激素(例如，ifg和其它生长因子)、免疫抑制剂(例如，环孢霉素(cyclosporine)、可的松(cortisone)等)、疫苗和抗寄生虫剂如各种抗疟疾剂。在具体实施例中，可吞咽胶囊的实施例可以用于递送用于治疗如类风湿性关节炎等各种自身免疫相关病状的治疗有效量的单克隆抗体阿达木单抗(adalimumab)。这种或特定治疗剂的剂量可以针对患者的体重、年龄、病状或其它参数进行滴定。
35.在本发明的各个方法实施例中，可吞咽药物递送装置的实施例可以用于递送用于治疗多种病状或用于治疗单个病状，特别是治疗需要或受益于递送多种药物的那些病状的多种药物(例如，用于治疗hiv aid的蛋白酶抑制剂的混合物)。在使用中，此类实施例允许患者放弃必须针对一个或多个特定病状服用多种药品的必要性。而且，其提供了一种促进两种或更多种药物的方案被递送并吸收到小肠中并因此大约同时被递送并吸收到血流中的方式。由于化学成分、分子量等的差异，药物可以以不同的速率通过肠壁吸收，从而导致不同的药代动力学分布曲线。本发明的实施例通过大约同时注射期望的药物混合物来解决这个问题。这进而又提高了药代动力学，并且因此提高了所选药物混合物的功效。
36.下文参考附图更全面地描述了本发明的这些和其它实施例和方面的进一步的细节。
附图说明
37.图1a展示了与本发明的装置和方法有关的患者的胃肠(gi)道的区域和特别地胃。
38.图1b展示了患者的胃的解剖区域。
39.图1c展示了患者的胃的功能区域。
40.图2a展示了根据本发明的原理构建的可吞咽药物递送装置的主要组件。
41.图2b展示了用于测量患者的gi道中的压力的测试胶囊。
42.图3展示了根据本发明的原理构建的可吞咽药物递送装置的特定实施例的主要组件。
43.图4是展示了在食物的正常消化加工期间患者的胃窦中的典型压力曲线的图。
44.图5a
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1到5f
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2展示了对患者的胃窦中的可吞咽胶囊的处理，如图5d
‑
1和5d
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2中所示出的，所述处理使得治疗剂注射到窦壁中。
具体实施方式
45.本发明的实施例提供了用于将药物、物质、药品等递送到身体中的窦壁或其它位置中的装置、系统和方法。如本文所用，术语“治疗剂”、“药剂”、“药品”和“药物”可互换使用，并且是指旨在以任何形式用于治疗、诊断或其它生物活性目的的任何药物制剂，其可以包含药物或其它治疗剂以及一种或多种药物赋形剂。本发明的许多实施例提供了一种用于在胃窦ga或gi道的其它区域内递送药品的可吞咽装置。特定实施例提供了一种用于响应于因窦的收缩而施加在胶囊上的压力而将药品递送到窦的壁中的可吞咽装置，如胶囊。
46.本发明的装置、系统和方法特别适用于将药物递送到gi道内的特定区域，包含例如胃壁的部分，如窦壁。进一步地，所述装置、系统和方法还适用于即使当胃中存在部分消化的食物时，将药物递送到窦壁中。在胃体中开始消化过程之后，部分消化的食物进入胃底或胃体，然后穿入胃窦中。在胃窦ga(也被称为窦a)中，本发明的装置和方法将优选地将治疗剂递送到窦的壁中。递送治疗剂之后，所述装置将穿过幽门括约肌ps并进入十二指肠d中，完整的、部分降解的或完全降解的装置从所述十二指肠穿过大肠并从体内排出。
47.因为本发明的许多实施例设想将药物和其它治疗剂递送到gi道的壁，包含胃窦的壁中，所以现在将提供对包含胃在内的gi道的解剖和功能的简要描述。如图1a中所示出的，gi道从食道e开始并在贲门c处进入胃s。食物因此在穿过贲门之后通过食道进入胃。如图1b
中所示出的，胃的主要解剖区域包含底f、体(corpus/body)b、窦(a)和幽门p。虽然底的壁薄，但窦的壁厚得多(由于肌肉层)，从而容易允许递送此处描述的固体药物剂量的实施例。然而，胃的功能区域并不对应于解剖区域。如图1c中所示出的，在功能上，胃可以分为胃储器gr和胃泵gp。胃储器包含底f和体b。胃泵由蠕动波出现的区域来表示：所述区域包含体的远侧部分和窦。由于平滑肌细胞的不同特性，胃储器的特征在于紧张性活动，并且胃泵的特征在于被称为蠕动波的时相性活动。胃泵的主要特征是蠕动波。所述蠕动波起源于近侧胃并传播到幽门。蠕动波基于起源于胃壁中的电波。在胃和小肠两者的壁中，存在间质细胞
‑
被称为cajal间质细胞(icc)的网络。这些间质细胞由于其膜电位的振荡而产生电起搏电位。icc的起搏电位驱动在其处被慢波反射的平滑肌细胞中的电事件。起搏电位的频率和所产生的蠕动性收缩每分钟或约20秒发生大约三次。起搏电位确定蠕动波的最大频率和传播速度。在胃体的区域中，蠕动波较浅；它们表示如上文所提到的胃储器的泵。当蠕动波到达窦(a)时，窦的圆形收缩变得更深，使得窦发展成为管状形状，在所述管状形状中，力会被施加到窦的内容物。窦泵的排空机制可以分为三个阶段：1)推进阶段，2)排空和混合阶段，以及3)后退和研磨阶段。现在将提供对三个阶段的简要解释。当蠕动波在近侧窦之上移动时，先前收缩的末端窦松弛。这导致食糜和其它胃内容物被推进到远侧(或末端)中窦，这对应于推进阶段。当蠕动波在窦的中部之上移动时，幽门打开，并且十二指肠收缩受到抑制；因此，少量胃食糜跨过幽门被递送到十二指肠中。在这个排空和混合阶段期间，蠕动波远离幽门相对较远，即，胃食糜不是被压力压入十二指肠，而是被蠕动波扫入小肠中。窦泵的这种机制与筛分效应相关联。特别地，窦的形状变成管状，从而允许液体和小颗粒从幽门流动到十二指肠中，而包含可吞咽胶囊10的实施例在内的更多固体物质由于被幽门的相对较小的开口阻塞而保持在窦中。当在这个窦收缩阶段期间如此保持时，收缩窦的力施加到胶囊的表面，在所述表面处，可以使用下文所描述的压力或其它传感器12感测到这些力。
48.根据一个或多个实施例，用于将治疗剂递送到gi道的管腔壁中的可吞咽胶囊或其它可吞咽装置10可以包含压力或其它接近度传感器12、驱动器14和要被递送的药物剂量16，如图2a中所示出的。这些特定组件的性质可以大不相同，这取决于药物递送模式和gi道内的目标药物递送区域。例如，压力或其它接近度传感器12可以是机械的、电的或其组合，这取决于装置10旨在在胃中还是小肠中递送。传感器12通常将能够感测外部施加到可吞咽胶囊10的力/压力，并且尤其将能够感测压力何时正在因窦的收缩而施加到胶囊的外部。应当理解，由窦施加的压力在gi道内是独特的，并且可以依靠于感测到压力超过最小阈值来指示可吞咽胶囊10已经到达窦的内部。
49.驱动器14还可以具有多种形式中的任何一种形式。而且，其可以依靠于机械能、电能、化学能或其它储存能来启动治疗剂从胶囊中的释放，如图2a中所示出的虚线箭头所指示的。驱动器14将耦接到压力或其它接近度传感器12，使得驱动器将响应于压力传感器感测到高于预定阈值的压力而被致动，从而指示可吞咽胶囊10已经到达患者的窦的内部。在一些情况下，所述传感器和所述驱动器可以被配置成将因胃窦的收缩而施加的压力转换成将药物驱动到窦壁中的力。
50.现在参考图3，更详细地示出了具有本发明的操作组件的可吞咽胶囊24的特定实施例。固态压力传感器26，如固态压电元件通常安装在胶囊的外壁中。根据具体实施例，压力传感器26或其它接近度传感器12可以被定位成与固体药物剂量40(例如，问题穿透部件
tpm)离开胶囊24(例如，其中汽缸36定位于胶囊中)的位置非常接近(1到5mm)，使得窦壁在驱动器14被触发以将固体药物剂量喷射到窦壁中时确实与胶囊表面接触的准确度提高。以这种方式，固体药物剂量40被递送到胃中的窦壁或其它期望位置或gi道的其它部分中的可靠性提高。压力传感器26连接到胶囊的内部中的控制模块28(在本文中也被称为控制器28)。控制模块28通常将包括或包含被配置成控制如下文更详细描述的可吞咽胶囊24的所有(或部分)操作的微处理器(和可在处理器上执行的相关联软件)。在替代性或另外的实施例中，控制模块28也可以对应于模拟装置。在一些实施例中，可吞咽胶囊24还将具有流体或其它传感器30，所述流体或其它传感器用于确认可吞咽何时已经被吞咽并在胃中，以便打开胶囊电源以开始通过压力传感器感测压力。根据一个或多个实施例，流体传感器30可以对应于安置在胶囊表面或胶囊上的其它位置上的电极，所述电极通过胃中的消化液感测电极之间的导电桥接，以确认胶囊何时已经进入胃。在使用中，流体传感器30用于保存电池或其它电源48的功率，使得胶囊仅在胶囊已经被吞咽之后才开始消耗功率来感测通过表面施加到胶囊的压力。
51.可吞咽胶囊24被封闭固持一对药物递送模块34的内部的胶囊壁32包围。每个药物递送模块34包含其中具有往复活塞38的汽缸36。如图3中所示出的，活塞38最初缩回，从而在相关联汽缸36的底部附近具有空间。所述空间可以填充有化学推进剂44并且其中可以具有线圈或其它点火器46。以这种方式，控制模块28可以电点燃推进剂44，从而在图3中虚线所示出的方向上驱动固体剂量药物40。可吞咽胶囊24通常还将携带化学蓄电池(例如，锂电池)或其它电源48，以便为控制模块28、点火器46和其它组件供电。在一些实施例中，电源48可以对应于电容器。在驱动器对应于由点火器点燃的硝化纤维素或其它可点燃化学推进剂的特定实施例中，点火器可以具有其自己的专用电源48'，所述专用电源通常对应于被配置成提供足够的电流和电压以点燃点火器46的电容器。
52.药物剂量16可以具有各种形式，包含固体、液体、粉末、凝胶和其组合。在许多实施例中，剂量16的至少一部分将呈固体形式和/或由固体载体携带。通常，固体形式的药物剂量16和/或其载体是自穿透的，从而通常具有尖锐的、锋利的或其它组织穿透尖端。在许多实施例中，剂量16和/或其载体的此类自穿透形式是呈组织穿透部件40的形式。下文更详细地提供组织穿透部件40和治疗剂的其它此类固体剂型16的细节。
53.根据特定实施例，压力传感器26和控制模块28可以被配置和编程成感测因被称为窦蠕动的窦壁的蠕动而施加到胶囊壁的外部压力/力的变化。窦蠕动通常包括一系列压力波，如图4中所示出的，具有峰值压力p
p
。可以针对患者群体和/或针对特定患者确定特定峰值压力值，并且可以选择小于峰值压力的压力值，在所压力值下启动从可吞咽胶囊24递送治疗制剂。例如，触发压力可以为峰值压力值的80％，如图4中所示出的p
0.8
。经考虑，可以选择其它触发压力值(例如，峰值压力p
p
的70％、85％、90％等)。如根据一些实施例所描述的，可以通过将胶囊配置成保持在窦中持续窦的几次蠕动性收缩并且将控制器28和或控制模块配置成记录通过蠕动性收缩的几个循环施加的窦压力来确定峰值压力，并且然后计算平均峰值压力以及与窦蠕动性收缩相关的其它信息，包含平均收缩频率和收缩周期。根据一些实施例，患者可以首先吞咽测试胶囊或胶囊模拟物24'(图2b)，所述胶囊或胶囊模拟物不一定容纳驱动器14和治疗剂40，而是其主要功能是记录通过多次窦蠕动性收缩24'(或gi道的其它位置中的蠕动性收缩)对胶囊施加的压力并且然后计算与那些收缩相关的各种信息
并将其传输到外部装置(例如，手机或平板电脑)，所述各种信息包含平均峰值蠕动性压力、收缩频率和收缩周期等中的一项或多项。通常，测试胶囊24'将具有定位于其外表面上或可操作地耦接到其外表面的用于测量此类压力数据的压力或相关传感器25和用于在测试胶囊24'行进通过gi道时记录和/或传输观察到的压力数据的内部电路系统(未示出)。所述获取到的数据或信息然后可以从外部装置输入到并入胶囊24中或以其它方式与所述胶囊相关联的控制模块28(例如，处理器或其它逻辑构件)，并且然后用于触发、修改或以其它方式控制治疗剂到窦壁中的释放。在这些和相关实施例中，控制模块28可以包含或以其它方式操作性地耦接到用于在装置的操作中存储获取到的数据和/或可在控制器/处理器上执行的应用程序软件的存储器构件(例如，ram、dram、易失性存储器等)以及如本领域已知的rf传输装置等的传输构件。在特定实施例中，rf传输/收发器装置可以被配置成使用蓝牙通信协议以便与如手机、平板电脑等外部装置通信。
54.现在参考图5a
‑
1到图5f
‑
2，将描述根据本发明的原理将可吞咽胶囊10递送到窦壁。最初，胃窦ga是空的，而窦壁aw正在经历蠕动性收缩并因此收缩，如图5b
‑
1和5b
‑
2中所示出。然后，患者摄取可吞咽胶囊10，并且胶囊最终接近胃窦ga，如图5c
‑
1和5c
‑
2中所示出的。当可吞咽胶囊10进入胃窦ga时，胃壁将在所述胶囊的外部收缩，如图5d
‑
1和5d
‑
2中所示出的。由窦壁aw施加在胶囊24的外部上的压力/力然后由压力/力传感器26来感测，从而使得(例如，通过使用控制模块28)固体剂型40释放通过胶囊的壁并进入窦壁aw中，如图5d
‑
1和5d
‑
2中所示出的。
55.在具体实施方案中，控制模块28或其它电路系统可以被配置成测量和存储来自窦壁的几次蠕动性收缩的压力/力对时间曲线，以便开发出特别是在上文所描述的窦泵的一个或多个阶段期间发生的个体患者的窦收缩的压力/力曲线的数据库。进一步如下文所描述的，包含如施加到胶囊的峰值蠕动压力/力(或所选的峰值压力，例如80％)和窦的蠕动性收缩的频率和/或周期等参数在内的各种信息可以通过控制模块28或逻辑构件根据压力/力曲线推导出。在各个实施例中，这些或其它参数中的一个参数或两个参数的组合可以由控制模块28用来触发组织穿透部件40到窦壁中的释放。在具体方法中，控制模块28可以被配置成使用所选百分比的峰值收缩压力和所选收缩周期两者来触发组织穿透部件40的释放。在使用这些方法中的一种或多种方法时，胶囊能够更好地感测何时发生窦(或其它gi壁)的蠕动波/蠕动性收缩，这导致窦在胶囊10上的期望量的收缩和/或接触。以这种方式，组织穿透部件40(或其它形式的药物剂量16)递送到窦壁(或胃或gi道的其它部分)中的可靠性显著提高。
56.在各个实施例中，胶囊24的大小和形状可以令人期望地被设定成或所述胶囊可以以其它方式被配置成在窦泵的几次蠕动性收缩阶段期间保持在窦中，使得所述胶囊可以感测和记录窦的多次蠕动性收缩，以便推导出特定患者所特有的窦收缩的信息，包含施加到胶囊的平均峰值窦蠕动性压力以及窦蠕动性收缩的频率和/或周期。这可以通过各种方法来实现。例如，根据一种方法，胶囊24的直径的大小可以被设定成使得其比仅部分打开的幽门括约肌的直径略大。在另外的或替代性实施例中，胶囊24可以被配置成通过使用各种表面包衣或表面特征在可能会以其它方式将所述胶囊压出窦a或括约肌ps中的蠕动性收缩期间保持在窦中，所述各种表面包衣或表面特征用于增强或提高在胃或gi壁的窦或其它部分在所述胶囊的至少一部分周围收缩期间窦在胶囊24的壁32上的抓持或固持。所述包衣可以
包含压力活化生物粘附包衣，包含本领域已知的具有弱粘附力的压力活化生物粘结剂。此类表面特征可以包含本领域已知的各种纹理化表面，包含滚花表面，当胶囊被窦抓持时，所述各种纹理化表面增加了窦表面与胶囊表面之间的摩擦系数，由此增加了将胶囊向远侧压出窦中所需的力的量和/或减少了窦或其它gi壁的蠕动性或其它收缩期间胶囊在窦内的移动。在使用中，此类表面包衣或特征提高了在蠕动性收缩期间将组织穿透部件40(或药物剂量16的其它载体或形式)推进到窦壁中的可靠性。
57.窦壁将继续经历蠕动，从而最终释放出可吞咽胶囊10，如图5e
‑
1和5e
‑
2中所示出的。如果胶囊10尚未完全降解，则其将穿过幽门括约肌ps(也被描述为幽门瓣ps)并进入十二指肠d中，如图5f
‑
1和5f
‑
2中所示出的。在穿过幽门括约肌ps并进入十二指肠d中后，最终胶囊10从患者体内排出。
58.返回参考图3，在各个实施例中，包含组织穿透部件40的可吞咽胶囊24可以被配置成用于递送液体、半液体或固定形式的药品或所有三种形式的药品的组合。无论何种形式，药品都令人期望地具有允许药品从可吞咽胶囊24中推出、进入窦或其它gi壁(例如，小肠)上的目标位置中并且然后在壁内降解以释放药物或其它治疗剂进入壁和/或周围组织中并且进而进入患者的血流中的材料稠度。药品的材料稠度可以包含制剂(在体液中)的硬度、孔隙率和溶解度中的一种或多种。组织穿透部件或其它药物剂量40的材料和尺寸也可以针对gi道中的特定目标位置进行优化。例如，为了将较长的组织穿透部件递送到窦壁中，可以使用硬度较大的组织穿透部件，以便穿透窦壁的肌肉较多的部分。材料稠度可以通过选择和使用以下中的一个或多个来实现：i)用于制备制剂的压实力；ii)使用一种或多种本领域已知的药物崩解剂；iii)使用其它药物赋形剂；iv)制剂(例如，微粉化颗粒)的粒度和分布；和v)使用本领域已知的微粉化和其它颗粒形成方法。
59.可吞咽胶囊24的大小被设定成通过gi道被吞咽并穿过其至少到窦。然而，在特定实施例中，胶囊的直径的大小可以被设定成使得所述胶囊在幽门括约肌仅部分打开时保持在窦中。大小也可以取决于要递送的药物量以及患者的体重和成人与儿科应用而进行调整。在另外的或替代性方法中，胶囊还可以包含本文所描述的表面包衣和特征以在幽门括约肌仅部分打开时帮助将胶囊保持在窦中。通常，胶囊将具有类似于维生素的弯曲端部的管状形状。在这些和相关实施例中，胶囊长度的范围可以在0.5到2英寸并且直径的范围可以在0.1到0.5英寸，并且会设想其它尺寸。可吞咽胶囊24包含胶囊壁32，所述胶囊壁具有限定内部空间或体积的外表面和内表面。在一些实施例中，胶囊壁可以包含一个或多个孔口，所述一个或多个孔口的大小被设定成用于组织穿透部件40的向外推进。
60.可吞咽胶囊24将通常但不一定由如制药领域已知的明胶等可生物降解材料制成，并且可以包含肠溶衣，所述肠溶衣被配置成保护胶囊不在胃和窦中降解(由于酸等)，并且然后随后在小肠或肠道的其它区域中发现的较高ph中降解。在各个实施例中，可吞咽胶囊24可以由多个部分或区段(例如，两半)形成，其中的一个或多个部分或区段可以是可生物降解的。
61.如上文所讨论的，胶囊24的一个或多个部分可以由本领域已知的各种生物相容性聚合物制成，包含各种可生物降解聚合物，在优选实施例中，所述各种生物相容性聚合物可以包括纤维素、明胶材料、pgla(聚乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)。其它适合的可生物降解材料包含本文所描述的各种肠溶性材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、乙醇酸、对二噁烷酮、己内酯、三亚甲
基碳酸酯、己内酯、其共混物和共聚物。
62.针对可吞咽胶囊24使用可生物降解材料，包含可生物降解肠溶性材料允许胶囊全部或部分降解以促进在药物递送之前、期间或之后穿过gi系统。如本文进一步详细描述的，在各个实施例中，可吞咽胶囊24可以包含可生物降解材料的接缝22，以便可控地降解成更容易穿过肠道的较小块23。
63.在各个实施例中，可吞咽胶囊24可以包含用于使用如荧光镜检查、超声、mri等医学成像模态对装置进行定位的各种不透射线材料、回声材料或其它材料。在具体实施例中，胶囊的全部或部分可以包含不透射线/回声。适用于不透射线标记的材料包含硫酸钡、化合物、二氧化钛和其化合物。在使用中，此类材料允许在gi道中对可吞咽胶囊24以及所述可吞咽胶囊的部署状态进行定位(例如，独特的标记可以定位于壁32上的每个端部上和任选地其它地方)，从而允许视觉确认可吞咽胶囊24在治疗剂释放之前已经在窦中正确对齐。还可以使用此类材料以允许确定装置通过gi道的传输时间。此类信息可以用于针对特定患者滴定药物剂量，以及例如在服用胰岛素用于治疗糖尿病的情况下，提供关于在如摄取膳食等事件之后所述特定患者应当在何时服用特定药物的信息。
64.组织穿透部件40可以由各种药物和其它治疗剂、一种或多种药物赋形剂(例如，崩解剂、稳定剂等)和一种或多种可生物降解材料(例如，peo)制成，所述一种或多种可生物降解材料可以用于形成包含具有尖端的轴的tpm的主要结构组件，如下文所讨论和以下文献中详细描述的：美国专利第9,757,548号；第8,562,589号；第8,809,269号；第8,969,293号；第8,809,271号；第8,980,822号；第9,861,683号；第9,259,386号；第9,284,367号；第9,149,617号；第8,734,429号；第9,283,179号；第8,764,733号；第9,402,806号；第9,629,799号；第9,415,004号；第9,402,807号；第8,846,040号；第10,098,931号；和第10,220,003号；和美国申请序列号15/144,733；15/150,379；15/260,260；15/928,606；16/183,573；和与本发明申请具有共同发明人的共同未决的临时申请第62/786,831号，所述文献的全部公开内容出于所有目的通过引用并入本文中。
65.可以选择特定材料以赋予穿透部件期望的结构和材料特性(例如，插入到胃或肠壁中的裂断强度，或控制穿透部件的崩解并且因此控制药物的释放的孔隙率和亲水性)。在许多实施例中，穿透部件40可以形成为具有轴和针尖端或其它尖的尖端以便容易地穿透窦或其它肠壁的组织，如例如图5d
‑
1和5d
‑
2中所示出的。在示例性实施例中，尖端具有套管针，并且可以包括增加尖端的硬度和组织穿透特性的如蔗糖、麦芽糖或其它糖等各种可降解材料(在尖端的主体内或作为包衣)。一旦被放置在肠壁中，穿透部件40就会被壁组织内的间质液降解，使得药物或其它治疗剂溶解在那些流体中并被吸收到血流中。可以选择组织穿透部件40的大小、形状和化学组成中的一种或多种以允许在几秒、几分钟或甚至几小时内溶解和吸收掺入的药物。溶解速率可以通过使用制药领域已知的各种崩解剂来控制。崩解剂的实例包含但不限于如羟基乙酸淀粉钠等各种淀粉和如羧甲基纤维素等各种交联聚合物。崩解剂的选择可以根据小肠的壁内的环境进行具体调整，例如血流量、平均蠕动性收缩次数等。
66.组织穿透部件40通常还可以包含如倒钩或钩等一个或多个组织保持特征，以在推进后将穿透部件保持在肠壁的窦或其它区域的组织内。保持特征可以以各种图案布置以增强组织保持，如在部件轴周围或沿部件轴对称或以其它方式分布的两个或更多个倒钩。另
外，在许多实施例中，穿透部件还可以包含用于附接到递送机构上的耦接组件的凹部或其它配合特征。在美国专利第8,734,429号中更详细地描述了此类特征，所述美国专利先前通过引用并入本文中。
67.组织穿透部件40令人期望地被配置成可拆卸地耦接到活塞38，使得在将组织穿透部件40推进到窦壁中之后，组织穿透部件从活塞分离。可拆卸性可以通过多种方式实施，包含：i)活塞中的开口之间的紧贴度或配合；ii)组织穿透部件40上的组织保持特征的配置和放置，锚定所述组织穿透部件的所述组织保持特征是用于促进与活塞的分离的组织；和iii)组织穿透部件穿透到肠壁中的深度。使用这些因素中的一个或多个因素，组织穿透部件40可以被配置成在活塞从窦壁缩回或以其它方式拉回远离窦壁时和/或通过窦的蠕动性收缩或其它收缩在可吞咽胶囊24上的力分离。
68.如上文所描述的，在各个实施例中，组织穿透部件40可以由多种药物和其它治疗剂制成。而且，根据一个或多个实施例，组织穿透部件可以完全由药物制成，或者也可以具有其它构成组分，例如各种药物赋形剂(例如，粘结剂、防腐剂、崩解剂等)、赋予期望机械特性的聚合物等。进一步，在各个实施例中，一个或多个组织穿透部件40可以携带与其它组织穿透部件所携带的药物(或其它治疗剂)相同或不同的药物(或其它治疗剂)。前一种配置允许递送更大量的特定药物，而后一种配置允许约同时将两种或更多种不同的药物递送到窦壁中以促进需要大量同时递送多种药物的药物治疗方案。
69.通常，由组织穿透部件40携带的药物或其它治疗剂将与可生物降解材料混合以形成组织穿透部件40。可生物降解材料可以包含如peo(聚环氧乙烷)、pgla、纤维素等一种或多种可生物降解聚合物以及如麦芽糖等糖或本文所描述或本领域已知的其它可生物降解材料。在此类实施例中，穿透部件40可以包括药物和可生物降解材料的基本上非均匀的混合物。可替代地，组织穿透部件40可以包含基本上由可生物降解材料形成的部分和基本上由药物形成或容纳药物的单独区段，本文描述为药物区段。这种单独的药物区段可以包括成形区段，所述成形区段可以预先形成为单独的区段，然后将其插入组织穿透部件40中的空腔中以允许模块化制造。可替代地，可以例如通过将药物和/或药物制剂组合为倾倒或注射到组织穿透部件40中的空腔、孔、中空内部或其它容器中的粉末、液体或凝胶来将所述药物和/或所述药物制剂引入到组织穿透部件40中的空腔中。成形区段42s可以由药物本身或容纳药物和一种或多种粘结剂、防腐剂、崩解剂和其它赋形剂的药物制剂形成。
70.在各个实施例中，组织穿透部件40的重量的范围可以介于约10与15mg之间，并且设想了较大和较小的重量。对于由麦芽糖制成的组织穿透部件40的实施例，重量的范围可以为约11到14mg，而对于peo，组织穿透部件的重量的范围可以为10到15mg。在各个实施例中，取决于药物和期望的递送剂量，部件40中的药物的重量百分比的范围可以为约0.1％到约15％。部件40中的药物的重量百分比可以取决于期望剂量以及根据提供药物的结构和化学计量稳定性并且还根据实现期望的药物洗脱曲线进行调整。表1列出了可以由组织穿透部件40递送的多种药物的剂量和重量百分比范围。表1药物通过胶囊的剂量**针中药物的重量％胰岛素5
‑
30个单位2
‑
15％艾塞那肽10ug<1％
利拉鲁肽(liraglutide)0.6mg3
‑
6％普兰林肽(pramlintide)15
‑
120ug0.1
‑
1％生长激素0.2
‑
1mg2
‑
10％生长抑素50
‑
600ug0.3
‑
8％gnrh和类似物0.3
‑
1.5mg2
‑
15％加压素2
‑
10个单位<1％pth/特立帕肽(teriparatide)20ug1
‑
2％干扰素和类似物
ꢀꢀ
1.对于多发性硬化症0.03
‑
0.25mg0.1
‑
3％2.对于乙肝和丙肝6
‑
20ug0.05
‑
0.2％阿达木单抗2
‑
4mg/天8
‑
12％英夫利昔单抗(infliximab)5mg/天8
‑
12％依那西普(etanercept)3mg/天8
‑
12％那他珠单抗(natalizumab)3mg/天8
‑
12％
71.组织穿透部件40可以使用本领域已知的一种或多种聚合物和制药技术来制成。例如，药物(有或没有可生物降解材料)可以呈固体形式，并且然后使用模制、压实或其它类似方法并添加一种或多种粘结剂而形成组织穿透部件40的形状。可替代地，药物和/或药物制剂可以呈固体或液体形式，并且然后以液体形式添加到可生物降解材料，然后使用聚合物领域中已知的模制或其它形成方法将混合物形成为穿透部件40。
72.令人期望地，包括药物或其它治疗剂和可降解材料的组织穿透部件40的实施例是在不产生包含如各种肽和蛋白质等药物在内的药物(或其它治疗剂)的任何显著热降解的温度下形成的。这可以通过使用本领域已知的室温固化聚合物和室温模制和溶剂蒸发技术来实现。在特定实施例中，所述组织穿透部件内的热降解药物或其它治疗剂的量令人期望地小于约10重量％，并且更优选地小于5％，并且仍更优选地小于1％。特定药物的热降解温度是已知的，或者可以使用本领域已知的方法确定，并且然后，这种温度可以用于选择和调整特定的聚合物加工方法(例如，模制、固化、溶剂蒸发方法等)以使药物热降解的温度和相关联水平最小化。
73.在药品递送之后，可吞咽胶囊24(包含压力传感器26、控制模块28和药物递送模块34中的一些或全部)可以从窦穿过包含小肠和大肠在内的肠道并且最终排出。对于具有可生物降解接缝或其它可生物降解部分的胶囊24的实施例，胶囊在肠道中降解成较小块，以促进穿过肠道并从肠道排出。在具有可生物降解组织穿透针/部件40的特定实施例中，如果针卡在胃壁、肠壁(小肠壁或其它大肠壁)或gi道中的其它位置中，针将会生物降解，从而将胶囊24从胃壁或肠壁释放。
74.上述方法的一个或多个实施例可以用于递送容纳治疗有效量的多种药物和其它治疗剂的制剂以治疗各种疾病和病状。这些包含将会由于胃或肠中的化学降解和/或失活而以其它方式需要注射的许多大分子肽和蛋白质，包含例如抗体，包含如tnfα抗体等各种单克隆抗体、生长激素、甲状旁腺激素、胰岛素、干扰素和其它类似化合物。可以通过本发明的实施例递送的适合的药物和其它治疗剂包含各种免疫化学剂(例如，干扰素)、抗生素、抗病毒剂、胰岛素和相关化合物、胰高血糖素样肽(例如，glp
‑
1、艾塞那肽)、甲状旁腺激素、生
长激素(例如，ifg和其它生长因子)、抗癫痫剂(例如，呋塞米(furosemide))、抗偏头痛药(舒马曲坦(sumatriptan))、免疫抑制剂(例如，环孢霉素)和抗寄生虫剂如各种抗疟疾剂。特定药物的剂量可以针对患者的体重、年龄或其它参数进行滴定。而且，如果药物已经通过常规口服递送来递送，实现期望或治疗效果的药物(例如，用于血糖调节的胰岛素、用于抗癫痫的呋塞米)可能少于所需的量(例如，在胃中消化并通过小肠的壁吸收的可吞咽药丸)。这是由于药物不会被胃中的酸和其它消化液降解这一事实以及所有药物而不是仅一部分药物被递送到小肠(或胃肠道中的其它管腔，例如大肠、胃等)的壁中这一事实。取决于药物，制剂中所递送的剂量的范围可以为通过常规口服递送方式递送的剂量的5％到100％以实现期望的治疗效果(例如，血糖调节、癫痫调节等)，并且设想了甚至更低的量。特定剂量减少可以基于特定药物、要治疗的病状以及患者的体重、年龄和病状进行滴定。对于一些药物(已知其在肠道中的降解水平)，可以采用标准的剂量减少(例如，10％到20％)。对于更容易降解和吸收不良的药物，可以使用较大量的剂量减少。以这种方式，通过可吞咽胶囊24递送的一种或多种特定药物的潜在毒性和其它副作用(例如，胃痉挛、肠易激、出血等)可以减少，因为摄取的剂量降低。这进而提高了患者的依从性，因为患者的副作用的严重程度和发生率都有所降低。采用药物剂量减少的实施例的另外的益处包含降低患者对药物产生耐受性(需要更高剂量)的可能性，以及在抗生素的情况下，患者产生耐药菌株的可能性。而且，对于经历胃旁路手术和小肠的区段已经被移除或其工作(例如，消化)长度有效缩短的其它程序的患者，可以实现其它水平的剂量减少。
75.除单一药物的递送之外，可吞咽药物递送可吞咽胶囊24和其使用方法的实施例可以用于将用于治疗多种病状或用于治疗特定病状的多种药物(例如，用于治疗hiv aid的蛋白酶抑制剂)递送到gi道中的窦壁或其它位置中。在使用中，此类实施例允许患者放弃必须针对一个或多个特定病状服用多种药品的必要性。而且，其提供了一种促进两种或更多种药物的方案被递送并吸收到小肠(或周围组织)中并因此大约同时被递送并吸收到血流中的方式。由于化学成分、分子量等的差异，药物可以以不同的速率通过肠壁吸收，从而导致不同的药代动力学分布曲线。本发明的实施例通过基本上同时注射期望的药物混合物来解决这个问题。这进而又提高了药代动力学并且因此提高了所选药物混合物的功效。另外地，消除服用多种药物的需要对于患有一种或多种长期慢性病状的患者，包含认知能力或身体能力受损的患者特别有益。
76.在各种应用中，上述方法的实施例可以用于递送包含药物和其它治疗剂的制剂以提供对多种医学病状和疾病的治疗。可以用本发明的实施例治疗的医学病状和疾病可以包含但不限于：癌症、激素病状(例如，甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进、生长激素病状)、骨质疏松症、高血压、胆固醇和甘油三酯升高、糖尿病和其它葡萄糖调节病症、感染(局部感染或败血症)、癫痫和其它癫痫症、骨质疏松症、冠心病心律失常(心房和心室两者)、冠状动脉缺血性贫血或其它类似病状。还设想了仍其它病状和疾病，如各种自身免疫性病症，包含多发性硬化症、格林
‑
巴利综合征(guillian barre syndrome)、强直性脊柱炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多灶性运动神经病、狼疮和其它类似病状。后一种病状的治疗剂可以包含igg和利妥昔单抗(rituximab)。
77.在许多实施例中，对特定疾病或病状的治疗可以在无需注射药物或其它治疗剂(或其它非口服形式的递送，如栓剂)而是仅依靠于递送到gi道的窦、小肠或其它部分的壁
中的治疗剂的情况下进行。例如，糖尿病或另一种葡萄糖调节病症可以仅通过使用递送到窦、小肠的壁中的胰岛素来治疗(例如，通过控制血糖水平)，而无需患者注射胰岛素。类似地，患者不需要服用常规口服形式的药物或其它治疗剂，而再次仅依赖于使用可吞咽胶囊的实施例递送到窦或小肠的壁中。在其它实施例中，递送到小肠的壁中的治疗剂可以与注射剂量的药剂结合递送。例如，患者可以使用可吞咽胶囊的实施例服用每日剂量的胰岛素或用于血糖调节的化合物，但仅需要每隔几天或当患者的病状需要时(例如，高血糖症)服用注射剂量。传统上以口服形式递送的治疗剂也是如此(例如，患者可以服用可吞咽胶囊以及按照需要服用药剂的常规口服形式)。在此类实施例中递送的剂量(例如，吞咽剂量和注射剂量)可以按照需要进行滴定(例如，使用标准剂量应答曲线，并且其它药代动力学方法可以用于确定合适的剂量)。而且，对于使用可以通过常规口服方式递送的治疗剂的实施例，使用可吞咽胶囊的实施例递送的剂量可以滴定至低于通常针对药剂的口服递送给予的剂量，因为药剂在胃或肠道的其它部分中几乎没有降解或没有降解(此处同样可以应用标准剂量应答曲线和其它药代动力学方法)。
78.现在将参考剂量对容纳用于治疗各种疾病和病状的一种或多种药物或其它治疗剂的制剂的不同组实施例进行描述。应当理解，包含特定治疗剂和相应剂量的这些实施例是示例性的，并且制剂可以包括本文所描述的被配置成用于使用可吞咽胶囊24的各个实施例递送到肠道中的管腔壁(例如，小肠壁)中的多种其它治疗剂(以及本领域已知的那些治疗剂)。剂量可以大于或小于所描述的那些剂量，并且可以使用本文所描述的或本领域已知的一种或多种方法进行调整。在一组实施例中，治疗剂制剂可以包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病和其它葡萄糖调节病症的胰岛素。如本领域中已知的，胰岛素可以是人类来源的或合成来源的。在一个实施例中，所述制剂可以容纳在约1
‑
10个单位的范围内的治疗有效量的胰岛素(一个单位是约45.5μg纯的结晶胰岛素的生物学当量)，具体范围为2
‑
4个单位、3
‑
9个单位、4
‑
9个单位、5
‑
8个单位或6
‑
7个单位。制剂中胰岛素量可以基于以下因素(在本文中称为“葡萄糖控制滴定因素”)中的一个或多个因素进行滴定：i)患者的病状(例如，1型糖尿病对ii型糖尿病)；ii)患者先前的总体血糖控制水平；iii)患者的体重；iv)患者的年龄；v)给药频率(例如，一天一次对一天多次)；vi)一天中的时间(例如，早晨与夜晚)；vii)特定餐食(早餐对晚餐)；viii)特定餐食的含量/血糖指数(例如，具有高脂肪/脂质和糖含量的餐食(其往往会导致血糖迅速升高并且因此具有较高的血糖指数)对具有低脂肪和糖含量的餐食(其不会导致血糖迅速升高并且因此具有较低的血糖指数))；和ix)患者总体饮食的含量(例如，每日消耗的糖和其它碳水化合物、脂质和蛋白质的量)。
79.在另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病和其它葡萄糖调节病症的一种或多种肠降血糖素。此类肠降血糖素可以包含胰高血糖素样肽1(glp
‑
1)和其类似物以及胃抑制肽(gip)。适合的glp
‑
1类似物包含艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽(albiglutide)和他司鲁肽(taspoglutide)以及其类似物、衍生物和其它功能等同物。在一个实施例中，制剂可以容纳在约1
‑
10μg的范围内的治疗有效量的艾塞那肽，具体范围分别为2
‑
4μg、4
‑
6μg、4
‑
8μg和8
‑
10μg。在另一个实施例中，制剂可以容纳在约1
‑
2mg(毫克)的范围内的治疗有效量的利拉鲁肽，具体范围分别为1.0到1.4mg、1.2到1.6mg和1.2到1.8mg。葡萄糖控制滴定因素中的一种或多种葡萄糖控制滴定因素可以用于滴定艾塞那肽、利拉鲁肽或其它glp
‑
1类似物或肠降血糖素的剂量范围。
80.在又另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括用于治疗糖尿病和其它葡萄糖调节病症的治疗剂的组合。此种组合的实施例可以包含治疗有效剂量的肠降血糖素和双胍化合物。肠降血糖素可以包括本文所描述的一种或多种glp
‑
1类似物，如艾塞那肽，并且双胍可以包括二甲双胍(例如，可以由默克公司(merck sant
é
s.a.s.)制造的glucophage商标获得的二甲双胍)和其类似物、衍生物和其它功能等同物。在一个实施例中，制剂可以包括在约1
‑
10μg的范围内的治疗有效量的艾塞那肽和在约1
‑
3克的范围内的治疗有效量的二甲双胍的组合。也考虑了用于对艾塞那肽(或其它肠降血糖素)和二甲双胍或其它双胍的相应剂量进行滴定的葡萄糖控制滴定因素中的一个或多个葡萄糖控制滴定因素的更小和更大的范围。另外，艾塞那肽或其它肠降血糖素和二甲双胍或其它双胍的剂量可以匹配，以提高延长的时间段内的患者的血糖控制水平(例如，将血糖维持在正常生理水平内和/或降低高血糖症和/或低血糖症的情况的发生率和严重程度)，所述延长的时间段的范围为数小时(例如，12小时)到一天到数天，并且设想了更长的时间段。剂量的匹配可以通过使用葡萄糖控制调节因素以及通过使用糖化血红蛋白(已知为血红蛋白a1c、hba1c、a1c或hb1c)和与长期平均血糖水平相关的其它生物分析和测量来监测延长的时间段内的患者的血糖水平来实现。
81.在仍又另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括用于治疗一种或多种生长病症以及伤口愈合的治疗有效剂量的生长激素。在一个实施例中，制剂可以容纳在约0.1
‑
4mg的范围内的治疗有效量的生长激素，具体范围分别为0.1
‑
1mg、1
‑
4mg、1
‑
2mg和2
‑
4mg，并且设想了仍更大的范围。特定剂量可以基于以下中的一项或多项来进行滴定：i)要治疗的特定病状和其严重程度(例如，矮化生长对伤口愈合)；ii)患者的体重；iii)患者的年龄；和iv)给药频率(例如，每天一次对每天两次)。
82.在仍又另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括用于治疗和/或预防骨质疏松症或甲状腺疾病的治疗有效剂量的甲状旁腺激素。在一个实施例中，制剂可以容纳在约1
‑
40μg的范围内的治疗有效量的甲状旁腺激素，具体范围分别为10
‑
20μg、20
‑
30μg、30
‑
40μg和10
‑
40μg，并且设想了仍更大的范围。特定剂量可以基于以下中的一项或多项来进行滴定：i)要治疗的特定病状和其严重程度(例如，由骨密度测量确定的骨质疏松程度)；ii)患者的体重；iii)患者的年龄；和iv)给药频率(例如，每天一次对每天两次)。特定实施例设想了递送(例如，每天)预防剂量的pth，以预防中年(例如，50岁以上)或老年患者的骨质疏松症，包含预防绝经后妇女的骨质疏松症。此类预防剂量可以在较低范围内，例如5
‑
20μg，以便降低长期施用药物期间患骨肉瘤的风险。如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数术语“一个/种(a/an)”和“所述(the)”可以包含复数指代物。除非明确如此说明，否则以单数形式引用对象并不意在指“有且仅有一个”，而是指“一个或多个”。如本文所用，术语“集”是一个或多个对象的集合。因此，例如，对象集可以包含单个对象或多个对象。如本文所用，术语“基本上”和“约”用于描述和解释小的变化。当结合事件或情形使用时，所述术语可以指代事件或情形精确发生的实例以及事件或情形接近发生的实例。当与数值结合使用时，所述术语可以指小于或等于所述数值的
±
10％的变化范围，如小于或等于
±
5％、小于或等于
±
4％、小于或等于
±
3％、小于或等于
±
2％、小于或等于
±
1％、小于或等于
±
0.5％、小于或等于
±
0.1％或小于或等于
±
0.05％。例如，“基本上”对齐可以
指小于或等于
±
10
°
，如小于或等于
±5°
、小于或等于
±4°
、小于或等于
±3°
、小于或等于
±2°
、小于或等于
±1°
、小于或等于
±
0.5
°
、小于或等于
±
0.1
°
或小于或等于
±
0.05
°
的角度变化范围。另外，量、比率和其它数值在本文中有时以范围格式呈现。应当理解的是，此类范围格式是为了方便和简洁而使用的，并且应该灵活地理解为包含明确指定为范围的界限的数值，而且还包含所述范围内涵盖的所有单独数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确指定一样。例如，约1到约200范围内的比率应该理解为包含约1和约200的明确列举的界限，但也包含如约2、约3和约4等单独比率以及如约10到约50、约20到约100等子范围。
83.出于说明和描述的目的，已经呈现了本发明的各个实施例的上述描述。上述描述并不旨在将本发明限制于所公开的精确形式。对于本领域技术人员而言，许多修改、变化和改进将是显而易见的。例如，装置的实施例的大小可以被设定成并且其可以以其它方式适于各种儿科和新生儿应用以及各种兽医应用。而且，本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本文所描述的具体装置和方法的许多等同物。此类等同物被认为是在本发明的范围之内并且由以下权利要求书覆盖。
84.来自一个实施例的元素、特性或动作可以容易地与来自其它实施例的一个或多个元素、特性或动作重组或被来自其它实施例的一个或多个元素、特性或动作替换以形成本发明的范围内的许多另外的实施例。此外，在各个实施例中，示出或描述为与其它元素组合的元素可以作为独立的元件存在。进一步地，对于对元素、特性、成分、特征、动作、步骤等的任何正面叙述，本发明的实施例特别设想了排除所述元素、值、特性、成分、特征、动作、步骤等。因此，本发明的范围不限于所描述的实施例的详情，而是仅受所附权利要求书的限制。