包含肌醇异构体的组合物及其用途的制作方法

1.本发明涉及用于预防或治疗个体的胰岛素抗性、前驱糖尿病、ii型糖尿病和/或妊娠期糖尿病(gdm)的鲨肌醇和肌肉肌醇的组合。该组合物还涉及包含鲨肌醇和肌肉肌醇的组合物。


背景技术：

2.人体通过分泌胰岛素来防止血糖水平升高，从而触发胰岛素敏感组织(例如肝脏、肌肉和脂肪组织)从血液中吸收葡萄糖。然而，并非每个人都能对胰岛素做出充分应答。此类人被认为是胰岛素抗性的并且患有前驱糖尿病。当人患有前驱糖尿病时，人体通过分泌更多胰岛素来补偿对胰岛素的不充分应答，然而，最终身体可能无法跟上增加的需求并且随后可能发生ii型糖尿病。
3.根据世界卫生组织，全世界至少1.71亿人患有ii型糖尿病，并且据估计，到2030年，该数字将几乎翻倍。前驱糖尿病(也称为葡萄糖耐量降低)甚至更常见，并且据估计，仅在美国，三个成人中就有不止一个遭遇这种情况。前驱糖尿病和ii型糖尿病与包括心血管疾病在内的多种疾病的风险增加相关，而心血管疾病在发达国家和发展中国家均是死亡的主要原因之一。
4.葡萄糖耐量降低可发生在怀孕期间，并且可导致妊娠期糖尿病。这种病症可增加许多母亲
‑
胎儿病症(包括巨大儿和早产)的风险。
5.改变膳食和生活方式(包括使膳食习惯更健康和增加运动)可以非常有效地预防或治疗前驱糖尿病、ii型糖尿病和/或妊娠期糖尿病，但患者依从性可能存在问题。也可使用诸如双胍类和噻唑烷二酮类的药物。然而，许多这些药物具有不希望的副作用。此外，未实践给予此类药物来预防前驱糖尿病，并且许多药物不适合在怀孕期间使用。
6.因此，需要找到另选方法来治疗或预防个体的前驱糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病和/或与任一前述项相关的病症。具体地，需要找到可能没有现有技术的一个或多个缺点的方法。本发明的目的是解决该需求。


技术实现要素：

7.本发明在权利要求书中进行了陈述，并且在本文所包括的具体实施方式中进行了描述。本发明描述了用于预防或治疗个体的选自前驱糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病和与任一前述项相关的病症的病症的鲨肌醇和肌肉肌醇的组合，其中鲨肌醇和肌肉肌醇是营养成分。还描述了包含鲨肌醇和肌肉肌醇的组合物，其中所述组合物是选自以下的产品：营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品、饮食产品和宠物食物产品。
附图说明
8.图1
‑
示出经由原甲酸酯由肌肉肌醇合成鲨肌醇的一种方法的方案，其中反应条件
为a)nah，bzcl，dmf，rt；b)甲苯磺酰氯，吡啶，80℃至100℃；c)异丁胺，meoh，回流；d)(cocl)2，dmso，ch2ch2，
‑
78℃，然后是et3n，rt；e)nabh4，meoh/thf(4∶1)，rt；f)naome，回流；g)tfa/水4∶1。
9.图2
‑
示出在具有不同葡萄糖耐量状态的人类中测得的肌醇异构体的相对血浆浓度的蜘蛛图。
10.图3
‑
示出在具有不同葡萄糖耐量状态的人类中测得的肌醇异构体的相对尿液浓度的蜘蛛图。
11.图4a
‑
示出按葡萄糖耐量分组的白种人女性(n＝90)的相对尿肌醇水平的蜘蛛图。
12.图4b
‑
示出按葡萄糖耐量分组的白种人女性(n＝90)的相对血浆肌醇水平的蜘蛛图。
13.图5
‑
示出按葡萄糖耐量分组的亚洲人女性(n＝144)的相对血浆肌醇水平的蜘蛛图。
14.图6
‑
示出按葡萄糖耐量分组的亚洲人女性(n＝144)的相对尿肌醇水平的蜘蛛图。
15.图7：示出针对249名女性(全部)、亚洲人女性(n＝144)和白种人女性(n＝90)的按葡萄糖耐量状态分组的血浆中的鲨肌醇水平的图表。
16.图8：示出针对249名女性(全部)、亚洲人女性(n＝144)和白种人女性(n＝90)的按葡萄糖耐量状态分组的血浆中的肌肉肌醇水平的图表。
17.图9：示出针对249名女性(全部)、亚洲人女性(n＝144)和白种人女性(n＝90)的按葡萄糖耐量状态分组的血浆中的肌醇对鲨肌醇比率的图表
具体实施方式
18.本发明人惊奇地发现，与具有正常葡萄糖耐量的个体相比，肌肉肌醇与鲨肌醇两者的血浆浓度在患有葡萄糖耐量降低或ii型糖尿病的个体中可能较低。
19.不受理论的束缚，本发明人相信，肌肉肌醇和鲨肌醇可在葡萄糖管理中发挥重要但独立的作用，并且这两种肌醇异构体的适当摄入和生理浓度可能是避免任何葡萄糖耐量降低所必需的。因此，向个体施用鲨肌醇和肌肉肌醇的组合可预防或治疗个体的前驱糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病或与任一前述项相关的病症。
20.在本发明的第一方面，提供了用于预防或治疗个体的选自前驱糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病和与任一前述项相关的病症的病症的鲨肌醇和肌肉肌醇的组合，其中鲨肌醇和肌肉肌醇是营养成分。
21.如本文所用，术语“治疗”涵盖一种病症的改善和/或减轻，即病症症状的改善和/或减轻。其可例如涵盖降低个体的病症严重程度。
22.如本文所用，术语“预防”是指预防个体发生病症或降低个体发生病症的风险。
23.如本文所用，术语“营养成分”是指不作为药物销售并且具有营养价值(例如，可有助于每日卡路里摄入)的成分。
24.如本文所用，术语“个体”是指哺乳动物，并且更具体地为猫、狗或人类。人类可以是成人、儿童或婴儿。人类可以是女性，例如备孕、怀孕或哺乳期的女性。个体也可以是备孕、怀孕或哺乳期的女性的后代。
25.在本发明的一个实施方案中，个体是选自猫、狗和人类的哺乳动物。
26.如本文所用，术语鲨肌醇是指(1r，2r，3r，4r，5r，6r)
‑
环己烷
‑
1，2，3，4，5，6
‑
六醇。
27.如本文所用的术语肌肉肌醇是指顺式
‑
1，2，3，5
‑
反式
‑
4，6环己六醇。
28.除了上文详述之外，本发明人还发现，与患有葡萄糖耐量降低或ii型糖尿病的个体相比，具有正常葡萄糖耐量的个体的血浆和尿液两者中肌肉肌醇对鲨肌醇的浓度比可能更低。
29.不受理论的束缚，本发明人相信，具有足够的生理平衡(即，鲨肌醇和肌肉肌醇之间的比率)可特别有效地预防葡萄糖耐量降低，并且存在出现或罹患前驱糖尿病、ii型糖尿病或妊娠期糖尿病的风险的个体可能具有这些化合物的不充分膳食摄入和/或涉及肌肉肌醇转化成鲨肌醇的差向异构化活动可能受到影响。因此，向个体施用经设计用于促进这些肌醇异构体的充分平衡的特定比例的鲨肌醇和肌肉肌醇的组合可预防或治疗个体的前驱糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病或与任一前述项相关的病症。
30.具体地，本发明人已发现，不患有前驱糖尿病或ii型糖尿病的个体具有较低的肌肉肌醇对鲨肌醇比率，并且具体地，可具有小于80∶1、例如小于60∶1、小于55∶1、小于46∶1、小于35∶1的血浆肌肉肌醇对鲨肌醇比率。因此，如果以落入这些范围中的一个范围的比率施用这些化合物，则可能是有益的。
31.在本发明的一个实施方案中，肌肉肌醇和鲨肌醇以1∶1至80∶1范围内、例如1∶1至55∶1、例如1∶1至46∶1、例如1∶1至35∶1的肌肉肌醇对鲨肌醇的重量比施用。
32.小于55∶1的比率的非限制性示例包括54∶1、53∶2、52∶1、51∶1、50∶1、49∶1、48∶1、47∶1、46∶1、45∶1、44∶1、43∶1、42∶1、41∶1、40∶1、39∶1、38∶1、37∶1、36∶1、35∶1、34∶1、33∶1、32∶1、31∶1、30∶1、29∶1、28∶1、27∶1、26∶1、25∶1、24∶1、23∶1、22∶1、21∶1、20∶1、19∶1、18∶1、17：1、16∶1、15∶1、14∶1、13∶1、12∶1、11∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1。
33.除上述之外，本发明人还发现，不患有前驱糖尿病或ii型糖尿病但还具有有利代谢特征的个体可具有小于55∶1、小于46∶1或小于35∶1的血浆肌肉肌醇对鲨肌醇比率。因此，如果以落入这些范围中的一个范围的比率施用这些化合物，则可能是尤其有益的。
34.肌肉肌醇和鲨肌醇可以例如1∶1至55∶1范围内的重量比施用，例如5∶1至46∶1、8∶1至35∶1。
35.在本发明的一个实施方案中，肌肉肌醇和鲨肌醇以1∶1至55∶1范围内的肌肉肌醇对鲨肌醇的重量比施用。
36.在本发明的上下文中，如果人类个体满足以下标准，则认为其具有有利代谢特征：
37.·
如果他们是白种人，则其bmi小于25；如果他们是亚洲人，则其bmi小于23，
38.·
其腰部测量值小于或等于80cm，
39.·
其腰臀比小于85，并且
40.·
他们具有小于1.21的homa2
‑
ir。
41.许多病症与前驱糖尿病、ii型糖尿病和/或妊娠期糖尿病相关。
42.在本发明的一个实施方案中，与前驱糖尿病或ii型糖尿病相关的病症选自心血管疾病、中风、循环问题、糖尿病性视网膜病、肾衰竭、听力丧失、脂肪性肝病、认知能力受损、多囊卵巢综合征和代谢综合征。
43.在本发明的一个实施方案中，与妊娠期糖尿病相关的病症选自早产和剖腹产、母亲或婴儿的出生创伤、肩难产、巨大儿、后代血糖浓度过高、超重/肥胖和相关代谢障碍例如
ii型糖尿病、后代刚出生和在后来生活中出现的脂肪性肝病和肥胖症，以及在后代刚出生和在后来生活中母亲患有或出现2型糖尿病的风险增加。
44.鲨肌醇和肌肉肌醇在预防和/或治疗存在罹患前驱糖尿病、ii型糖尿病和妊娠期糖尿病中的一种或多种的风险的个体的这些病症方面可能尤其有效。
45.因此，在本发明的一个实施方案中，个体例如人类个体存在罹患前驱糖尿病、ii型糖尿病或妊娠期糖尿病的风险，例如因为他们没有有利代谢特征和/或具有这些病症中的一种或多种的病史或家族史。
46.妊娠期糖尿病是影响孕妇的病症。因此，在本发明的另一个实施方案中，病症是妊娠期糖尿病或与妊娠期糖尿病相关的病症，并且个体是备孕、怀孕或哺乳期的女性或其后代。
47.如果将鲨肌醇和肌肉肌醇施用给备孕的人类个体，则其可例如在怀孕或备孕前至少1、2、3或4个月期间施用。如果将其施用给怀孕个体，则其可在整个怀孕期间或部分怀孕期间施用，例如施用至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周或至少36周，具体取决于个体的妊娠期周期。也可在所述个体的整个哺乳期或部分哺乳期内继续施用。
48.由于在孕中期和孕晚期妊娠期糖尿病的风险增加，因此在孕中期和孕晚期进行施用可以特别有利于预防或治疗gdm，或预防怀孕个体或其后代出现与gdm相关的病症。
49.在本发明的一个实施方案中，至少在孕中期和/或孕晚期施用鲨肌醇和肌肉肌醇，其中个体是孕妇或其后代。
50.可将鲨肌醇和肌肉肌醇以任何有效量施用给个体。有效量可以是以任何程度改善个体的葡萄糖耐量降低的任何量。
51.确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。有效量可例如通过测试量对个体的空腹血糖浓度或空腹hba1c浓度或者ogtt期间1小时、2小时处的血糖水平的影响来确定。有效量应改善个体的空腹血糖浓度和/或hba1c浓度，和/或减少个体的血糖应答。尤其是个体罹患前驱糖尿病、ii型糖尿病或妊娠期糖尿病的情况下。
52.有效量还可通过测试量对群组中出现成前驱糖尿病、ii型糖尿病或妊娠期糖尿病的个体数量的影响来确定。
53.通常，有效量将取决于个体的类型、年龄、体型、健康状况、生活方式和/或基因遗传。有效量可分为若干较小的量并在一整天内施用，使得每日总摄入量为有效量。
54.鲨肌醇可以例如至多1g/天，例如至多0.5g/天、至多0.25g/天、至多0.15g/天、至多0.125g/天、至多0.1g/天、至多0.09g/天、至多0.08g/天、至多0.07g/天、至多0.05g/天的量(每日量/剂量)施用给个体。
55.在本发明的一个实施方案中，鲨肌醇以至多1g/天的量施用给个体。
56.肌肉肌醇可例如以0.2g/天至5g/天，例如1.5g/天至5g/天、2g/天至5g/天或2g/天至4g/天的量(每日量/剂量)施用。
57.在本发明的一个实施方案中，肌肉肌醇以至多5g/天的量施用给个体。
58.在本发明中，鲨肌醇和肌肉肌醇可分别作为鲨肌醇和肌肉肌醇或以其磷酸盐形式(例如肌肉肌醇p1
‑
6和鲨肌醇双、三或六磷酸；为内消旋或外消旋形式)采用。也可采用肌肉肌醇或鲨肌醇的其它衍生物，例如氟化物、c
‑
甲基和脱氧
‑
鲨肌醇。
59.通常将采用鲨肌醇和肌肉肌醇。
60.在本发明的一个实施方案中，肌肉肌醇和鲨肌醇分别作为鲨肌醇和肌肉肌醇施用。
61.肌肉肌醇和鲨肌醇可例如从西格玛奥德里奇公司(sigma
‑
aldrich)或其它成分供应商商购获得。
62.鲨肌醇可经由多种方法制备，例如鲨肌醇可通过图1的方案中列出的方法由肌肉肌醇制备。以下文献进一步阐述了用于制备鲨肌醇的方法：thomas等人，2016年，其它“肌醇”及其磷酸酯：合成、生物学和医学(伴随肌肉肌醇化学的最新进展)，《德国应用化学》，55，16
‑
14
‑
1650(angew.chem.int.ed.55，16
‑
14
‑
1650)，该文献全文以引用方式并入本文。
63.另选地，可使用微生物诸如假单胞菌(pseudomos)和醋酸杆菌(acetobacter)在生物转化过程中由肌肉肌醇产生鲨肌醇。例如，可在使用属于醋酸杆菌属的微生物的生物转化过程中由肌肉肌醇产生鲨肌醇单酮，并且所产生的鲨肌醇单酮随后可被酶促还原为鲨肌醇。
64.肌肉肌醇和/或鲨肌醇也可存在于植物或果实浓缩物(例如椰子)、谷物(诸如荞麦)和柑橘类中。肌肉肌醇或鲨肌醇可从这些水果中提取，或者可以这些成分的形式使用。技术人员将能够基于所述提取物/成分中的肌肉肌醇和/或鲨肌醇的浓度以及所用的提取物/成分的量来计算由此类提取物/成分递送的肌肉肌醇和/或鲨肌醇的量。
65.鲨肌醇和肌肉肌醇可同时施用、依次施用或分开施用。
66.肌肉肌醇和鲨肌醇可与其它成分例如功能成分(已知产生功能或有益效果的成分)组合施用。
67.已发现益生菌改善肠道屏障功能并帮助营养物质通过肠道。因此，益生菌与鲨肌醇和肌肉肌醇的组合施用可增强这些化合物的吸收。
68.因此，在一个实施方案中，将鲨肌醇和肌肉肌醇与选自鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)gg(cgmcc 1.3724)(也称为lpr)、乳双歧杆菌(bifidobacterium lactus)bb
‑
12(cncm i
‑
3446)(也称为bl818)以及它们的组合的益生菌组合施用。
69.鼠李糖乳杆菌gg(cgmcc 1.3724)可例如从维利奥公司(valio oy)商购获得。
70.乳双歧杆菌bb
‑
12(cncm i
‑
3446)可从例如丹麦汉森集团公司(christian hansen)商购获得。
71.如本文所用，术语“益生菌”是指活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌、益生菌的片段如dna、益生菌的代谢物、益生菌的细胞质化合物、益生菌的细胞壁材料、益生菌的培养上清液以及任一前述物质的组合。益生菌可例如为活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌或它们的任何组合。
72.在本发明的一个实施方案中，益生菌是活益生菌。
73.还可将另外的维生素和矿物质与鲨肌醇和肌肉肌醇组合施用。例如，组合物可包含下列微量营养物质中的一种或多种：钙、镁、磷、铁、锌、铜、碘、硒、维生素a或视黄醇活性当量(rae)例如β
‑
胡萝卜素或类胡萝卜素混合物的形式、维生素c、维生素b1、烟酸、叶酸、生物素、维生素e、维生素b2、维生素b6、维生素b15、维生素d、铁、锌。
74.维生素和矿物质可根据政府机构(诸如usrda)建议的量施用。例如：100mg至
2500mg钙、35mg至350mg镁、70mg至3500mg磷、2.7mg至45mg铁、1.1mg至40mg锌、0.1至10mg铜、22μg至1,100μg碘、6μg至400μg硒、77μg至3000μg维生素a或视黄醇活性当量(rae)例如β
‑
胡萝卜素或类胡萝卜素混合物的形式、8.5mg至850mg维生素c、0.14mg至14mg维生素b1、1.8mg至35mg烟酸、60μg至1000μg叶酸、3μg至300μg生物素、1.9μg至109μg维生素e。
75.在本发明的一个实施方案中，鲨肌醇和肌肉肌醇与选自维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素d、铁、锌以及任一前述项的组合的成分组合施用。
76.维生素b2可例如以0.14mg/天至14mg/天的量(日剂量)施用。维生素b6可例如以0.19mg/天至19mg/天的量(日剂量)施用。维生素b12可例如以0.26μg/天至26μg/天的量(日剂量)施用。维生素d可例如以1.5μg/天至100μg/天的量(日剂量)施用，锌可例如以1.1mg/天至40mg/天的量(日剂量)施用。
77.在本发明的一个具体实施方案中，鲨肌醇和肌肉肌醇与维生素b2、维生素b6、维生素b12和维生素d组合施用，其中所述成分以等于1.8mg/天维生素b2、2.6mg/天维生素b6、5.2μg/天维生素b12和10μg/天维生素d的量(日剂量)施用。
78.在另一个实施方案中，鲨肌醇和肌肉肌醇可与d手性肌醇组合施用。已知d手性肌醇具有降低血糖的特性。
79.鲨肌醇和肌肉肌醇的组合可以组合物的形式施用，所述组合物可以是选自以下的产品：营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、营养补充剂、饮料产品、饮食产品和宠物食物产品。
80.在本发明的一个实施方案中，鲨肌醇和肌肉肌醇以组合物的形式施用，其中所述组合物是选自以下的产品：营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、营养补充剂、饮料产品、饮食产品和宠物食物产品。
81.在一个实施方案中，所述组合物包含重量比小于80∶1、例如小于55∶1、小于35∶1的鲨肌醇和肌肉肌醇。
82.组合物可例如包含重量比在1∶1至55∶1范围内的肌肉肌醇和肌肉肌醇，例如5∶1至46∶1、8∶1至35∶1。
83.组合物可包含任何其它成分，例如本文列出的一种或多种成分，例如益生菌、维生素和矿物质。
84.例如，在一个实施方案中，组合物可包含肌肉肌醇、鲨肌醇、鼠李糖乳杆菌gg(cgmcc 1.3724)和/或乳双歧杆菌bb
‑
12(cncm i
‑
3446)。
85.例如，在一个实施方案中，组合物可包含肌肉肌醇、鲨肌醇、鼠李糖乳杆菌gg(cgmcc 1.3724)和/或乳双歧杆菌bb
‑
12(cncm i
‑
3446)以及选自维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素d、铁、锌以及任一前述项的组合中的一种或多种的成分。
86.组合物还可包含通常以组合物的形式使用的其它成分，其中使用例如粉末状营养补充剂、食物产品或乳制品。此类成分的非限制性示例包括：其它营养物质，例如选自脂质(任选地除dha和ara之外)、碳水化合物和蛋白质、微量营养物质(除上文列出的那些之外)、常规食物添加剂诸如抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、酸化剂、增稠剂、用于ph调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、赋形剂、调味剂、渗透剂、防腐剂、糖、甜味剂、质构剂、乳化剂、水以及它们的任何组合。
87.如本文所用，术语“食物产品”是指可供人类或动物安全食用的任何种类的产品。
所述食物产品可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种营养物质、食物或营养补充剂。例如，食物产品可另外包含以下营养物质和微量营养物质：蛋白质源、脂质源、碳水化合物源、维生素和矿物质。该组合物还可含有抗氧化剂、稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。
88.如本文所用，术语“功能性食物产品”是指为个体提供额外的健康促进或疾病预防功能的食物产品。
89.如本文所用，术语“乳制品”是指由动物如牛、山羊、绵羊、牦牛、马、骆驼以及其它哺乳动物生产的食物产品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、无脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳产品、黄油、酪乳、酪乳产品、脱脂乳、脱脂乳产品、高乳脂产品、15炼乳、鲜奶油、奶酪、冰淇淋和甜食产品、益生菌饮料或益生菌酸奶型饮料。
90.如本文所用，术语“饮料产品”是指可以由个体安全食用的液体或半液体形式的营养产品。
91.如本文所用，术语“宠物食物产品”是指旨在由宠物食用的营养产品。如本文所提及的宠物或伴侣动物应理解为选自狗、猫、鸟、鱼、啮齿类动物(诸如，小鼠、大鼠)等的动物。
92.如本文所用，术语“营养补充剂”是指为个体提供所述个体可能无法以其它方式足量摄入的营养物质的营养产品。例如，营养补充剂可包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸。营养补充剂可例如以丸剂、片剂、锭剂、耐嚼胶囊或片剂、片剂或胶囊或者可例如溶解于水中或喷洒在食物上的粉末补充剂的形式提供。营养补充剂通常提供所选择的营养物质，而不呈现个体的整体营养需求的显著比例。通常，它们不提供多于个体每日能量需求的0.1％、1％、5％、10％或20％。营养补充剂可在怀孕期间使用，例如母体补充剂。
93.在本发明的一个实施方案中，组合物用于治疗和/或预防妊娠期糖尿病或与其相关的病症，组合物是母体补充剂，并且个体是备孕、怀孕或哺乳期的女性或其后代。
94.在本发明的另一方面，提供了鲨肌醇和肌肉肌醇用于制备用于预防和/或治疗个体的选自前驱糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病和与任一前述项相关的病症的病症的组合物的用途，其中鲨肌醇和肌肉肌醇是营养成分。
95.在本发明的另一方面，提供了预防和/或治疗个体的选自前驱糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病和与任一前述项相关的病症的病症的方法，其中所述方法包括向所述个体施用鲨肌醇和肌肉肌醇的步骤，其中鲨肌醇和肌肉肌醇是营养成分。
96.除了上述内容之外，发明人还发现，在他们的研究中测量的平均肌肉肌醇和鲨肌醇血浆浓度以及平均肌肉肌醇对鲨肌醇比率在不患有前驱糖尿病或ii型糖尿病的亚洲人和白种人个体之间是不同的。具体地，本发明人发现，与白种人个体相比，亚洲人个体可平均具有较低的肌肉肌醇和/或鲨肌醇血浆浓度和/或较高的血浆肌肉肌醇对鲨肌醇比率。
97.不受理论的束缚，本发明人相信这些差异可能是由于白种人和亚洲人个体之间的生理差异(糖血症、胰岛素敏感性和胰岛素分泌的不同轨迹)，并且可能表明与白种人个体相比，需要用增加量的肌肉肌醇和/或鲨肌醇和/或以更高的肌肉肌醇对鲨肌醇比率来补充亚洲人个体。
98.因此，在另一个实施方案中，提供了包括两种产品的产品系列，其中一种产品的配制考虑了亚洲人个体的特定需求并且其中另一种产品的配制考虑了白种人个体的特定需求，并且其中与考虑白种人个体的特定需求而配制的产品相比，用于考虑亚洲人个体的特
定需求而配制的所述产品包含更多肌肉肌醇和/或更多鲨肌醇和/或更高的肌肉肌醇对鲨肌醇比率。
99.考虑亚洲人个体的特定需求而配制的产品可专门针对人群的该子集的使用进行销售。
100.考虑白种人个体的特定需求而配制的产品可专门针对人群的该子集的使用进行销售。
101.在一个实施方案中，与考虑白种人个体的特定需求而配制的产品相比，考虑亚洲人个体的特定需求而配制的产品包含更多肌肉肌醇。
102.在一个实施方案中，与考虑白种人个体的特定需求而配制的产品相比，考虑亚洲人个体的特定需求而配制的产品包含更多鲨肌醇。
103.在一个实施方案中，与考虑白种人个体的特定需求而配制的产品相比，考虑亚洲人个体的特定需求而配制的产品包含更多肌肉肌醇和更多鲨肌醇。
104.在一个实施方案中，考虑亚洲人个体的特定需求而配制的产品包含肌肉肌醇和鲨肌醇，其中肌肉肌醇对鲨肌醇比率高于考虑白种人个体的特定需求而配制的产品。
105.在一个实施方案中，考虑亚洲人个体的特定需求而配制的产品包含更多肌肉肌醇和更多鲨肌醇，并且肌肉肌醇对鲨肌醇比率高于考虑白种人个体的特定需求而配制的产品。
106.本领域的技术人员将理解，他们可自由地组合本文所公开的本发明的所有特征。特别地，可将针对本发明的不同实施方案所描述的特征进行组合。对于具体的特征如果存在已知的等同物，则此类等同物被纳入，如同在本说明书中明确提到这些等同物。根据附图和非限制性实施例，本发明的其他优点和特征将显而易见。
107.在“x和/或y”上下文中使用的术语“和/或”应解释为“x”或“y”，或者“x和y”。
108.本文所用的数值范围旨在包括该范围内包含的每个数值和数值子集，无论是否具体公开。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、4至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
109.本发明提及的所有单数特征或限定应该包括对应的复数特征或限定，反之亦然，除非提及这些内容的语境中另外指明或明确暗示与此相反。
110.除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域的技术人员通常所理解的含义相同。
111.现在将通过以下实施例更详细地描述本发明。
112.实施例
113.研究
114.在本报告中考虑了两项研究。
115.1.第一项是雀巢研究中心(nestl
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research center，nrc)在2016年对健康孕妇和非孕妇(总共n＝12)进行的先导性研究。
116.2.第二项基于从关于血糖管理的另一项研究抽取的女性(n＝249)。参与该探索性研究的来自英国、新加坡和新西兰的个体的特征描述于表1和表2中。
117.先导性研究1
118.招募来自雀巢研究中心(nrc，瑞士洛桑)的十二名女性，对应于三个组：非怀孕(n
＝3)、处于怀孕期的孕中期(n＝3)和处于怀孕期的孕晚期(n＝3)。排除标准包括根据研究者的临床相关性慢性疾病(代谢疾病、消化疾病、肾疾病或心血管疾病)和哺乳期。该研究经瑞士伦理委员会(swiss ethics committee)批准。每个个体将总共20ml的血液收集到包含edta的管中，并且收集50ml尿液并在
‑
80℃下冷冻直至分析。在该先导性研究中未记录人体测量参数和其它代谢参数。
119.从研究2抽取的个体
‑
关于血糖管理(n＝249)。
120.在该子研究中仅包括从该研究2抽取的女性。女性来自英国(n＝46)、新西兰(n＝89)、新加坡(n＝117)。收集并测量所有数据(人体测量参数和生物化学参数)。使用新验证的uhplc
‑
msms方法测量血浆和尿液肌醇异构体。研究2经不同的机构审查委员会批准并公布了研究设计(godfrey km等人，《尝试》，2017年3月20日，第18卷第1期，131页(trials.2017 mar 20；18(1)：131))。根据空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验(ogtt)的结果，个体被分类为正常血糖(ngt)、葡萄糖耐量降低(igt)和2型糖尿病(t2dm)。2小时葡萄糖水平＜7.8mmol/l的个体被认为是正常葡萄糖耐量(ngt)，而2小时葡萄糖水平介于7.8mmol/l至11.1mmol/l之间的个体被认为是葡萄糖耐量降低(igt)。空腹血浆葡萄糖(ifg)水平≥5.6mmol/l的个体被分类为空腹葡萄糖耐量降低。将ifg和igt个体分组在一起。2小时葡萄糖＞11.1mmol/l的个体被认为患有2型糖尿病(t2dm)。将ngt组进一步分为2个子组，称为具有“有利”代谢风险特征(缩写为ngt_fav)的ngt和具有“不利”代谢风险特征(缩写为ngt_unfav)的ngt，以考虑ngt组中影响高胰岛素血症的个体。具有有利风险特征(ngt_fav)的ngt个体的入选标准如下：白种人bmi＜25，亚洲人个体bmi＜23；腰围＜80cm；腰臀比＜85；homa2
‑
ir＜1.21。igt/ifg和t2dm个体也一起分组为血糖代谢障碍组。总共报告了6个组：ngt_all、ngt_fav、ngt_unfav、igt/ifg和t2dm。
121.分析方法
122.将血样收集到包含edta的管中，并且收集点尿样品并在
‑
80℃下冷冻直至分析。对于肌醇异构体测定，在联接到tsq vantage三重四极杆(美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(thermo fisher scientific inc.，waltham，ma，usa))的accela uhplc(美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司)上以负离子模式进行分析，其中三重四极杆配备有加热的电喷雾电离(hesi)源。使用uhplc acquity beh amide(1.7μm，2.1mm
×
150mm)色谱柱和保护柱(vanguard beh amide，1.7μm，2.1mm
×
10mm；美国马萨诸塞州米尔福德的沃特世公司(waters corporation，milford，ma，usa))上的梯度洗脱实现层析分离，采用30℃的温度和400μl/分钟的流速。流动相由90％乙腈
‑
nh4oh 0.04％(洗脱液a)和50％乙腈
‑
nh4oh 0.04％(洗脱液b)组成。柱温保持在30℃。尿液和血浆的注入体积分别为3μl和5μl。将血浆样品解冻并短暂涡旋，然后将100μl样品转移到1.5ml微管中。先后加入50μl的[2h6]
‑
肌肉肌醇和500μl包含1％甲酸的acn用于蛋白质沉淀。将管涡旋1分钟并以10,000
×
g离心3分钟。将上清液转移到spe ostro 96孔板中以去除磷脂。施加正压(约8psi)进行洗脱，然后将滤液在真空离心机(45℃，5毫巴，6小时)中蒸发至干燥。将干燥残余物溶解于400μl水中，并转移至包含175mg混合床离子交换树脂amberlite mb
‑
3的0.45μm离心过滤器中。将管以3000
×
g离心2分钟，然后将滤液在真空离心机中在45℃、5毫巴下保持2小时以蒸发至干。最后，将残余物用80μl acn/水(60/40)在小瓶中重构并注入以用于分析。
[0123]
将尿样品解冻并短暂涡旋，然后将150μl样品转移到1.5ml微管中。加入100μl的
[2h6]
‑
肌肉肌醇，并将混合物转移到包含175mg混合床离子交换树脂amberlite mb
‑
3的0.45μm离心过滤器中。将管以3000
×
g离心2分钟，并且将amberlite用150μl水洗涤并在3000
×
g离心下洗脱2分钟。将滤液在真空离心机中在45℃、5毫巴下保持2小时以蒸发至干，并且注入在小瓶中用100μl acn/水(60∶40)重构的残余物用于分析。
[0124]
对于葡萄糖测量，血液样品在葡萄糖媒介管(glucomedic tube)(greiner)中获得，因为这对于预防预测试糖酵解是最佳的。根据制造商的建议，通过乘以1.16对原始实验室葡萄糖值进行稀释校正。
[0125]
homa2
‑
ir使用1996年开发的计算机模型计算得出，并使用下载的软件(www.ocdem.ox.ac.uk)提供非线性溶液。使用具有未溶血样品但胰岛素浓度低于2.88uu/ml或20pmol/l的个体，软件使用该最小可接受值(n＝10)。
[0126]
统计分析
[0127]
使用r软件(版本3.2.3)进行统计分析。计算平均值和标准偏差。用作协变量的统计模型为葡萄糖耐量状态、种族、月经周期、个体年龄和bmi。对于一些统计分析，一些原始数据根据它们的分布进行对数转换。还在肌醇异构体与临床输出(即人体测量数据以及葡萄糖和胰岛素水平)之间执行了pearson相关性。对于数据推算，低于定量极限(loq)的值被loq的一半替代。loq评估为25nmol/l。低于0.05的p值被认为是显著的。在不同的表中，字母a表示p＜0.05时ngt_fav与另一组(作为成对比较)之间的显著性，而字母b表示p＜0.05时ngt_all与另一组(作为成对比较)之间的显著性(，并且字母c表示p＜0.05时igt/ifg与t2dm组之间的显著性。
[0128]
结果示于表1至表7中。
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136][0137]
表8
‑
具有有利葡萄糖耐量的个体的血浆肌肉肌醇对鲨肌醇比率，按种族分组
[0138][0139]
表9
‑
具有不利葡萄糖耐量的个体的血浆肌肉肌醇对鲨肌醇比率，按种族分组
[0140]
实施例2
[0141]
表10中列出了包含鲨肌醇和肌肉肌醇的示例性组合物。
[0142]
表10中的组合物可例如为包封在软凝胶胶囊中的母体补充剂。
[0143]
表10：实施例2的组成
[0144]
成分量/日剂量肌肉肌醇4g鲨肌醇0.5g
[0145]
实施例3
[0146]
包含与肌肉肌醇、维生素b6、b12和d以及鼠李糖乳杆菌gg1和乳双歧杆菌bb122组合的维生素b2的示例性组合物列于表11中。
[0147]
表9中的组合物可为旨在喷洒到食物上的粉末形式的营养补充剂。
[0148]
表11：实施例3的组成
[0149][0150][0151]
1)以名称cgmcc 1.3724保藏的菌株
[0152]
2)以名称cncm i
‑
3446保藏的菌株
[0153]
该组合物可以作为套盒提供，该套盒包含在一个小袋中的为粉末形式的益生菌和在第二小袋中的所有其他成分。
[0154]
pct
[0155]
打印页(原件为电子格式)
[0156]
(本页非国际申请一部分，并且不作为国际申请中的一页)
[0157][0158]
[0159]
pct
[0160]
打印页(原件为电子格式)
[0161]
(本页非国际申请一部分，并且不作为国际申请中的一页)
[0162]
仅由受理局填写
[0163][0164]
仅由国际局填写
[0165]