一种难治性iTTP风险预测装置、系统及其应用的制作方法

一种难治性ittp风险预测装置、系统及其应用
技术领域
1.本发明涉及一种难治性ittp风险预测装置、系统及其应用。


背景技术：

2.血栓性血小板减少性紫癜(ttp)是一种罕见的，危及生命的血栓性微血管病，在未及时治疗的情况下，死亡率高达90％。ttp以血小板减少、微血管病性溶血性贫血(maha)和多终末器官功能障碍为特征。遗传性和获得性因素均能导致ttp，其中获得性ttp的潜在病理生理学机制是针对adamts13产生抑制性自身抗体而导致的严重adamts13缺陷，这种免疫介导的ttp(ittp)可能是一些基础疾病的主要或次要病因，包括结缔组织疾病、感染和/或特定的诱发因素。
3.ittp是一种急性血液学急症，与很高的死亡率相关，需要及时诊断和治疗。目前的标准治疗方法包括血浆置换(tpe)以去除自身抗体，补充功能adamts13酶和糖皮质激素来抑制自身抗体的产生。通过这些治疗，死亡率可由90％降低至20％。虽然tpe和皮质激素治疗取得了成功，但大约10％-42％的ttp患者仍然对标准治疗难治，并且预后不良。难治性ittp患者常被发现有潜在的继发性病因，导致maha和血小板减少，这些患者可能需要额外的特殊治疗。已报道的继发性病因包括呼吸相关或尿路相关的革兰氏阴性败血症、病毒感染、中央静脉相关的葡萄球菌菌血症和隐匿性恶性肿瘤。因此，在ittp难治的情况下，对其他原因进行广泛的评估是绝对必要的。
4.在临床评估和确认ittp难治后，应考虑对难治性ittp患者进行重症监护监测以及早期和强化干预。其中，利妥昔单抗作为tpe和皮质类固醇的辅助药物，被广泛应用于治疗难治性ittp患者。然而，利妥昔单抗的疗效并不是立竿见影的，需要10-14天才能起效。患者可能在治疗反应发生前死亡或出现不可逆的神经功能缺陷。据报道，早期使用利妥昔单抗(入院后≤3天)可减少tpes，缩短住院时间，更快缓解症状。此外，强化血浆置换，即增加血浆置换频率(如每天两次)或增加血浆置换体积，也是难治性ittp患者的治疗选择。同时，对于难治性ittp患者也出现了新的有希望的治疗方法，包括卡普赛珠单抗、硼替佐米、n-乙酰半胱氨酸和重组adamts13。由于难治性ittp是一种急性血液学急症，有可能导致患者身体状况迅速下降甚至死亡，因此在一开始就对难治性ittp患者进行可靠的早期诊断有助于指导治疗强度和改善预后。并且基于早期应用强化治疗的需要，早期识别难治性ittp患者对指导个体化治疗和改善预后至关重要。
5.由于ttp发病率低，每年在100万人口中仅有4-13人患病，很难收集相关病例进行系统研究以指导临床治疗。少数研究报道了一些与难治性ittp相关的临床和实验室变量，但目前还没有一个有效的工具来综合患者的临床和实验室特征来客观准确地预测难治性ittp的发生概率。之前研究人员曾尝试开发一种预测血浆置换反应的指数，结果不错但适用性有限，因为它是基于小样本量开发的，不仅包括ttp患者，还包括溶血尿毒综合征患者，而且没有得到独立验证。到目前为止，还没有一个公认的能够早期识别难治性ittp患者的预测模型。


技术实现要素：

6.本发明的第一个目的是提供一种难治性ittp风险预测装置。
7.本发明提供的难治性ittp风险预测装置包括如下处理模块：
8.(1)数据输入模块：该模块用于输入测试者的年龄数值、血红蛋白含量数值和肌酐含量数值；
9.(2)数据记录模块：该模块用于接收和存储从所述数据输入模块输出的测试者的年龄数值、血红蛋白含量数值和肌酐含量数值；
10.(3)数据赋值模块：该数据赋值模块由年龄数据赋值模块、血红蛋白数据赋值模块和肌酐数据赋值模块组成：
11.所述年龄数据赋值模块用于调取存储于所述数据记录模块中的测试者的年龄数值，并对所述年龄数值进行赋值，输出的f(年龄)：当“测试者的年龄≤40岁”时，f(年龄)为0；当“40岁＜测试者的年龄≤60岁”时，f(年龄)为1；当“测试者的年龄＞60岁”时，f(年龄)为2.5；
12.所述血红蛋白数据赋值模块用于调取存储于所述数据记录模块中的测试者的血红蛋白含量数值，并对所述血红蛋白含量数值进行赋值，输出f(血红蛋白)：当“测试者血红蛋白含量≤60g/l”时，f(血红蛋白)为2；当“60g/l＜测试者血红蛋白含量≤100g/l”时，f(血红蛋白)为1；当“测试者血红蛋白含量＞100g/l”时，f(血红蛋白)为0；
13.所述肌酐数据赋值模块用于调取存储于所述数据记录模块中的测试者的肌酐含量数值，并对所述肌酐含量数值进行赋值，输出f(肌酐)：当“测试者肌酐含量≤106μmol/l”时，f(肌酐)为0；当“106μmol/l＜测试者肌酐含量≤180μmol/l”时，f(肌酐)为1；当“测试者肌酐含量＞180μmol/l”时，f(肌酐)为2；
14.(4)数据计算模块：该模块用于接收从所述年龄数据赋值模块输出的f(年龄)、从所述血红蛋白数据赋值模块输出的f(血红蛋白)和从所述肌酐数据赋值模块输出的f(肌酐)，然后按照式ⅰ计算测试者的ahc积分；
15.ahc积分 ＝ f(年龄) f(血红蛋白) f(肌酐) 式ⅰ；
16.ahc积分表示测试者为难治性ittp患者的风险；
17.(5)数据分组模块：该模块用于接收从所述数据计算模块输出的测试者的ahc积分，然后根据ahc积分对测试者进行风险分组，并输出风险分组结果；
18.所述根据ahc积分对测试者进行风险分组的标准如下：ahc积分为4-6.5的测试者为高危组，ahc积分为2-3.5的测试者为中危组，ahc积分为0-1的测试者为低危组；
19.(6)结论输出模块：该模块用于接收从所述数据分组模块输出的风险分组结果，并根据风险分组结果输出结论：即高危组的测试者为难治性ittp高风险患者；中危组的测试者为难治性ittp中风险患者；低危组的测试者为难治性ittp低风险患者。
20.上述难治性ittp风险预测装置中，所述血清蛋白含量为血清中血红蛋白含量；所述血清中血红蛋白含量的单位为g/l。
21.上述难治性ittp风险预测装置中，所述肌酐含量为血清中肌酐含量；所述血清中肌酐含量的单位为μmol/l。
22.上述难治性ittp风险预测装置中，所述测试者为获得性ttp患者。所述获得性ttp(ittp)患者经标准治疗(标准的tpe和类固醇药物治疗4天)后可分为难治性ittp患者和非
难治性ittp患者。根据本发明的ahc积分可在早期预测或辅助预测测试者为难治性ittp患者的风险，以便于对难治性ittp高风险患者或难治性ittp中风险患者进行早期强化治疗。
23.本发明的第二个目的是提供一种难治性ittp风险预测方法。
24.本发明提供的难治性ittp风险预测方法包括如下步骤：
25.1)获取测试者的年龄数值、血红蛋白含量数值和肌酐含量数值；
26.2)根据测试者的年龄数值、血红蛋白含量数值和肌酐含量数值按照如下标准进行赋值，得到测试者的f(年龄)、f(血红蛋白)和f(肌酐)：
27.当“测试者的年龄≤40岁”时，f(年龄)的取值为0；当“40岁＜测试者的年龄≤60岁”时，f(年龄)的取值为1；当“测试者的年龄＞60岁”时，f(年龄)的取值为2.5；
28.当“测试者血清中的血红蛋白含量≤60g/l”时，f(血红蛋白)的取值为2；当“60g/l＜测试者血清中的血红蛋白含量≤100g/l”时，f(血红蛋白)的取值为1；当“测试者血清中的血红蛋白含量＞100g/l”时，f(血红蛋白)的取值为0；
29.当“测试者血清中的肌酐含量≤106μmol/l”时，f(肌酐)的取值为0；当“106μmol/l＜测试者血清中的肌酐含量≤180μmol/l”时，f(肌酐)的取值为1；当“测试者血清中的肌酐含量＞180μmol/l”时，f(肌酐)的取值为2；
30.3)根据测试者的f(年龄)、f(血红蛋白)和f(肌酐)按照式ⅰ计算测试者的ahc积分；ahc积分＝f(年龄) f(血红蛋白) f(肌酐)式ⅰ；
31.4)根据测试者的ahc积分对测试者进行风险分组：ahc积分为4-6.5的测试者为高危组，ahc积分为2-3.5的测试者为中危组，ahc积分为0-1的测试者为低危组。
32.进一步的，所述方法还包括如下步骤：5)根据测试者的风险分组预测难治性ittp风险：高危组的测试者为难治性ittp高风险患者；中危组的测试者为难治性ittp中风险患者；低危组的测试者为难治性ittp低风险患者。
33.上述1)中，所述血红蛋白含量数值通过血红蛋白测量设备获得；所述肌酐含量数值通过肌酐测量设备获得。
34.本发明的第三个目的是提供一种难治性ittp风险预测系统。
35.本发明提供的难治性ittp风险预测系统包括上述难治性ittp风险预测装置、血红蛋白测量设备和肌酐测量设备。
36.上述难治性ittp风险预测系统中，所述血红蛋白测量设备为血清中血红蛋白含量测量设备；所述血清中血红蛋白含量测量设备为检测血清中血红蛋白含量的试剂和/或仪器。所述检测血红蛋白含量的试剂和/或仪器或所述血红蛋白测量设备可为现有技术中常规的用于检测血红蛋白含量的试剂和/或仪器和/或设备。在本发明的具体实施例中，所述检测血红蛋白含量的试剂和/或仪器或所述血红蛋白测量设备为全自动血细胞分析仪(希森美康公司，型号为sysmex xn 9000)。
37.上述难治性ittp风险预测系统中，所述肌酐测量设备为血清中肌酐含量测量设备；所述血清中肌酐含量测量设备为检测血清中肌酐含量的试剂和/或仪器。所述检测肌酐含量的试剂和/或仪器或所述肌酐测量设备可为现有技术中常规的用于检测肌酐含量的试剂和/或仪器和/或设备。在本发明的具体实施例中，所述检测肌酐含量的试剂和/或仪器或所述肌酐测量设备为全自动生化分析仪(beckman公司，型号为au5800)。
38.本发明的第四个目的是提供上述难治性ittp风险预测系统的使用方法。
39.本发明提供的上述难治性ittp风险预测系统的使用方法包括如下步骤：
40.1)测量测试者血清中的血红蛋白含量和肌酐含量；
41.2)利用上述难治性ittp风险预测装置判断测试者的难治性ittp风险。
42.上述难治性ittp风险预测装置或上述难治性ittp风险预测系统在制备预测或辅助预测难治性ittp风险的产品中的应用也属于本发明的保护范围。
43.上述难治性ittp风险预测装置、上述血红蛋白测量设备和上述肌酐测量设备在制备预测或辅助预测难治性ittp风险的产品中的应用也属于本发明的保护范围。
44.上述任一所述装置或系统或应用中，所述获得性ttp(ittp)定义为adamts13自身抗体引起的严重adamts13缺陷。所述难治性ittp定义为在标准的tpe和类固醇药物治疗4天的情况下，患者仍持续性血小板减少、缺乏血小板加倍或血小板计数<50
×
109/l、ldh水平持续升高。
45.使用本发明的装置或系统进行难治性ittp风险预测时，通过所述测量设备采集测试者血清中的血红蛋白含量和肌酐含量，结合测试者的年龄，利用上述难治性ittp风险预测装置判断测试者的难治性ittp风险，测试者的ahc积分越大，说明该测试者为难治性ittp患者的风险越大。其中，ahc积分为4-6.5(4、4.5、5、5.5或6.5)的测试者为难治性ittp高风险患者；ahc积分为2-3.5(2、2.5、3或3.5)的测试者为难治性ittp中风险患者；ahc积分为0-1(0或1)的测试者为难治性ittp低风险患者；所述难治性ittp高风险患者为难治性ittp患者的风险高于所述难治性ittp中风险患者；所述难治性ittp中风险患者为难治性ittp患者的风险高于所述难治性ittp低风险患者。
46.本发明开发并验证了一种用于难治性ittp风险预测的ahc积分模型，仅需要测量测试者的血红蛋白含量和肌酐含量就能够早期识别难治性ittp患者，可用于预测或辅助预测难治性ittp风险，以便于对这些患者进行早期强化治疗。
附图说明
47.图1为患者的入组、模型的开发及验证流程图。(a)患者的入组、模型的开发及验证流程图。(b)开发队列和验证列队的地理分布图。
48.图2为ahc模型和french模型对难治性ittp预测准确性的比较。(a)开发队列中预测难治性ittp的两个模型的roc曲线。在开发队列中，ahc模型的auc为0.886，french模型的auc为0.720，p值<0.001。(b)验证队列中预测难治性ittp的两个模型的roc曲线。在验证队列中，ahc模型的auc为0.862，french模型的auc为0.633，p值为0.004。
49.图3为预测难治性ittp的ahc模型和french模型的校准图。(a)开发队列中的ahc模型。(b)开发队列中的french模型。(c)验证队列中的ahc模型。(d)验证队列中的french模型。x轴为模型预测的难治性ittp概率；y轴为实际难治性ittp概率。理想的校准图由一条45
°
对角线表示。其中，实线表示实际校准图，虚线表示理想的校准图。
50.图4为ahc模型和french模型的决策曲线分析。(a)用于预测开发队列中的难治性ittp。(b)用于预测验证队列中的难治性ittp。黑线(无获益)：假设没有患者为难治性ittp。灰线(全部获益)：假设所有患者均为难治性ittp。这两条线作为参考。
具体实施方式
51.以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
52.下述实施例中所有统计分析均采用r软件，版本3.6.1。连续变量报道为中位数(四分位数，iqr)，并通过t检验或u检验进行比较；分类变量汇总为计数(％)，并通过卡方检验或fisher精确检验进行比较，同时，将小于0.05的双侧p值划分为显著性。
53.下述实施例中的血红蛋白含量使用全自动血细胞分析仪进行测定，全自动血细胞分析仪是希森美康公司的产品，型号为sysmex xn 9000。
54.下述实施例中的肌酐含量使用全自动生化分析仪进行测定，全自动生化分析仪是beckman公司的产品，型号为au5800。
55.实施例1、难治性血栓性血小板减少性紫癜患者风险预测模型的开发及验证
56.本发明开展了中国最大的ittp多中心研究，开发并验证了难治性血栓性血小板减少性紫癜患者风险预测模型，流程如图1a所示。具体步骤如下：
57.一、患者样本及相关信息
58.1、患者样本和研究设计
59.为了开发和验证难治性ittp风险预测模型，从2009年1月至2019年11月在中国17家大型学术医疗中心纳入了265例诊断为ttp的成年患者。ttp患者的诊断标准为同时满足如下(1)-(4)所述的条件：(1)相关终末器官功能障碍的症状和体征，包括神经、胃肠、心脏和肾脏受累；(2)严重的血小板减少症(<100
×
109/l)和无其他可识别原因的maha；(3)治疗前严重缺乏adamts13(活性<10％)；(4)新生儿期无血小板减少、血膜红细胞破碎、高胆红素血症病史，无ttp家族史。adamts13活性和抑制剂的测量是通过荧光共振能量转移(frets)-vwf73进行的，并记录为正常活性的百分比。研究中的每个患者都由高级血液学家、神经学家和肾病学家进行评估，并且最后的诊断是根据所有专家的意见来决定的。对于有多次病发的ttp患者，本研究将对其第一次发作进行分析。
60.265例诊断为ttp的成年患者涵盖了中国四个主要地理区域：华北、华东、中西部和华南，排除9例遗传性ttp患者、97例数据不完整的患者和25例未进行血浆置换的患者，将最终剩余的134例患者纳入分析，其中开发队列纳入分布于华北地区的11家医疗中心的94例患者；验证队列纳入分布于华西、中东、华南部的其余6家医疗中心的40例患者，这些患者在地理位置上与开发队列患者明显不同(图1b)。
61.两个队列的患者诊断ittp时的基线特征如表1所示。所有134例ittp患者均有严重的adamts13缺乏(即adamts13活性<10％)，其中125例(93.3％)患者adamts13抑制物阳性。开发队列和验证队列的患者在人口统计学特征以及大多数实验室和临床数据方面相似。但验证队列中的患者年龄较大，肌酐，乳酸脱氢酶，补体c3和c4水平较高。
62.表1、患者的基线特征
[0063][0064]
*adamts13活性(％)-检测极限，小于5％。数据表示为n(％)或中位数(iqr)。
[0065]
2、定义
[0066]
遗传性ttp(cttp)定义为adamts13基因突变导致的持续性严重adamts13缺陷(活性<10％)，并没有抗adamts13抑制自身抗体。
[0067]
获得性ttp(ittp)定义为adamts13自身抗体引起的严重adamts13缺陷。
[0068]
急性肾损伤(aki)定义为48小时内血清肌酐增加≥0.3mg/dl(≥26mmol/l)，7天内肌酐增加≥1.5倍基线，6小时内尿量增加0.5ml/kg/h；最终的诊断是根据血液学家和肾脏学家的意见来决定的。
[0069]
难治性ittp定义为在标准的tpe和类固醇药物治疗4天的情况下，患者仍持续性血小板减少、缺乏血小板加倍或血小板计数<50
×
109/l、ldh水平持续升高。
[0070]
3、候选预测因子
[0071]
本发明调研了以前在文章或综述中描述过的难治性ittp的预测因子，这些预测因子是ttp患者的常规测试或检查的一部分，很容易在不同水平的临床经验中获得。最后，纳入了人口统计学变量(包括性别和年龄)，临床表现(包括发热和神经症状)，血清和尿液的实验室变量(包括全血计数，溶血变量，多器官受累参数，凝血指标和免疫相关指标)。并通过血清肌酐、蛋白尿、血尿和急性肾损伤评估肾脏受累情况，而脑受累评估涵盖神经症状，包括头痛、头晕、恶心、视力模糊、轻度共济失调、情感性和情感性症状、神经体征和神经影像学异常。
[0072]
此外，从电子病历中回顾性收集了患者诊断时和治疗前的数据。在logistic回归分析中，不包括缺失值超过30％的变量，只有完整的病例被用于开发和验证预测模型。为了避免共线性，对变量之间的相关性进行评估，并剔除了一对高度相关的变量中临床相关性较低的变量。
[0073]
4、治疗和随访
[0074]
在治疗过程中，一旦患者确诊为急性获得性ttp，就开始对其进行标准的一线治疗。简单来说，没有活动性感染的患者根据公认的治疗建议每天接受tpe和皮质类固醇治疗。并分别记录反应性患者从诊断到治疗应答、难治性患者从诊断到出院过程中的tpe疗程数和皮质类固醇总量。当资深血液学家认为有必要时，还会对患者进行额外的治疗。所有患者都进行了积极的随访：在出院后3个月每月进行一次随访，然后每3-6个月进行一次随访，中位随访时间为996天(或2.7年)(95％ci为579-1413天或1.6-3.9年)。本研究的随访结果是通过查阅临床记录和至2019年底的随访电话确定的。
[0075]
二、难治性ittp风险预测模型的建立、验证及表型
[0076]
1、难治性ittp风险预测模型的建立
[0077]
考虑了27个独立的候选变量来预测难治性ittp的概率，采用单因素logistic回归分析评价各预测因子与难治性ittp的关系。在单因素logistic分析中，与难治性ittp(p>0.1)无关的变量被排除。最终预测模型的选择采用基于akaike信息准则的逐步logistic回归方法。此外，根据多因素logistic回归模型结果建立难治性ittp的风险评分。根据多因素分析的β系数权重对风险评分的分组进行赋值。
[0078]
1)开发人群中难治性ittp的独立危险因素
[0079]
通过对开发队列患者的27个临床和实验室变量的单因素logistic回归分析确定了如下6个与难治性ittp相关的预测因子(p<0.1)：年龄、发热、急性肾损伤、血红蛋白、肌酐和inr(表2)。所有这些变量都进入后向多因素logistic回归模型中。最终模型仍然存在三
个危险因素：年龄(or 1.107，95％ci 1.049-1.167；p<0.001)、血红蛋白(or 0.948，95％ci 0.913-0.984；p＝0.005)和肌酐(or 1.027，95％ci 1.006-1.049；p＝0.011)(表3)。因此，得到难治性ittp风险预测模型的预测风险等式，具体如下：
[0080][0081]
表2、开发队列中预测难治性ittp的单因素logistic回归
[0082]
[0083][0084]
表3、预测难治性ittp的多因素logistic回归模型
[0085] βseor(95％ci)p值常数-4.029
ꢀꢀꢀ
年龄(岁)0.1010.0271.107(1.049-1.167)<0.001血红蛋白(g/l)-0.0530.0190.948(0.913-0.984)0.005肌酐(μmol/l)0.0270.0111.027(1.006-1.049)0.011
[0086]
2)难治性ittp风险预测的ahc积分模型的建立
[0087]
基于多因素logistic回归分析开发了一种易于使用的难治性ittp风险预测的积分模型，记作ahc积分模型。ahc积分＝f(年龄) f(血红蛋白) f(肌酐)。根据多因素logistic回归中的β系数进行赋分：当“待测患者的年龄≤40岁”时，f(年龄)的赋分为0；当“40岁＜待测患者的年龄≤60岁”时，f(年龄)的赋分为1；当“待测患者的年龄＞60岁”时，f(年龄)的赋分为2.5；当“待测患者血清中的血红蛋白含量≤60g/l”时，f(血红蛋白)的赋分为2；当“60g/l＜待测患者血清中的血红蛋白含量≤100g/l”时，f(血红蛋白)的赋分为1；当“待测患者血清中的血红蛋白含量＞100g/l”时，f(血红蛋白)的赋分为0；当“待测患者血清中的肌酐含量≤106μmol/l”时，f(肌酐)的赋分为0；当“106μmol/l＜待测患者血清中的肌酐含量≤180μmol/l”时，f(肌酐)的赋分为1；当“待测患者血清中的肌酐含量＞180μmol/l”时，f(肌酐)的赋分为2(表4)。ahc积分模型中每一ahc积分下难治性ittp的预测风险如表5所示。最低的ahc积分(0分)预测难治性ittp风险为0.3％。相比之下，最高的ahc积分(6.5分)预测难治性ittp风险为99.8％。在开发队列中，随着ahc积分的增加，难治性ittp的风险也增加。ahc积分为0或1的患者无一为难治性ittp患者，ahc积分为2-3.5的58例患者中有25例(43.1％)为难治性ittp患者，ahc积分为4-6.5的16例患者中有13例(81.25％)为难治性ittp患者(表6)。
[0088]
表4、ahc积分模型中各变量的赋分情况
[0089]
危险因素类别赋分年龄(岁)≤400 40-60(含60)1 >602.5血红蛋白(g/l)≤602 60-100(含100)1 >1000肌酐(μmol/l)≤1060 106-180(含180)1 >1802
[0090]
表5、每一ahc积分下难治性ittp的预测风险
[0091]
ahc积分预测风险00.00312610.01980120.1151692.50.24833730.4561133.50.68037640.8438294.50.93204350.9720775.50.9888106.50.998247
[0092]
表6、每一ahc积分下难治性ittp患者数量
[0093][0094]
数据为某一积分下难治性ittp患者人数/某一积分下总患者人数
[0095]
2、预测模型验证
[0096]
基于开发列队和验证列队通过1000次重复的bootstrap方法对步骤1建立的ahc积
分模型进行验证。通过对区分度、校准度进行分析，对本发明的ahc积分模型的性能进行评估。其中，区分度由roc曲线(曲线下面积(auc))计算得到。校准度用校准图进行评估，一个完美的校准图由一条45
°
对角线表示。
[0097]
结果表明：在开发列队中，ahc积分模型在估计难治性ittp方面表现出良好的区分度，其auc为0.886(95％ci 0.679-0.974)(图2a)。此外，校准图显示了实际概率与本发明模型预测之间的良好一致性(图3a)。在验证队列中，ahc积分模型的auc为0.862(95％ci 0.625-0.999)，表明具有良好的区分度(图2b)。图3c显示了验证集的校准图，它反映了实际风险与预测风险之间的相对较好的一致性。另外，类似于开发队列，在验证队列中的ahc积分范围为1到6.5。ahc积分为4、4.5或6.5的患者均为难治性ittp患者，ahc积分为1的7例患者中仅有1名(14.3％)为难治性ittp患者，ahc积分为2-3.5的27例患者中有10例(37.0％)为难治性ittp患者(表6)。根据从开发列队和验证队列中获得的结果，基于本发明的ahc积分模型将难治性ittp风险定义为三类：ahc积分为0或1表示难治性ittp低风险，ahc积分为2-3.5表示难治性ittp中风险，ahc积分为4-6.5表示难治性ittp高风险，也即为本发明ahc积分模型的评分系统(简称ahc评分系统)。ahc积分为4-6.5的患者为难治性ittp患者的风险高于ahc积分为2-3.5的患者；ahc积分为2-3.5的患者为难治性ittp患者的风险高于ahc积分为0-1的患者。
[0098]
3、ahc积分模型和french积分模型比较
[0099]
2011年，法国血栓性微血管病中心开发了ittp患者死亡预测积分(french积分)，该积分纳入3个变量：是否涉及中枢神经系统，年龄，乳酸脱氢酶水平。french积分模型经过独立验证，被证明是预测ittp患者死亡的一个很好的预后模型，french积分模型及评分系统具体记载于文献“development and validation of a predictive model for death in acquired severe adamts13 deficiency-associated idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura:the french tma reference center experience，haematologica,2012aug；97(8):1181-6.doi:10.3324/haematol.”中。为了进一步研究ahc积分模型是否比先前报道的french积分模型有优势，以及它在临床实践中是否有用，首先基于验证列队比较ahc积分模型与french积分模型风险分组下的难治性ittp患者数量，然后基于开发列队和验证列队通过对区分度、校准度、净获益进行分析，将ahc积分模型的评分系统与french积分模型的评分系统进行了比较。其中，区分度由roc曲线(曲线下面积(auc))计算得到。校准度用校准图进行评估，一个完美的校准图由一条45
°
对角线表示。净获益由决策曲线分析(dca)来评估。
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ahc积分模型和french积分模型风险分组下难治性ittp患者的数量统计结果如表7所示，根据ahc积分模型的评分系统，处于不同风险组的患者表现出不同的难治性ittp概率(p＝0.003)。然而，在不同french风险分组患者中，难治性ittp的可能性在统计学上没有显着差异。
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表7、验证队列中ahc模型和french积分模型风险分组下难治性ittp患者的数量
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数据为难治性ittp患者人数/该危险分组下患者总数(％)。
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ahc积分模型和french积分模型的区分度和校准度分析结果表明：ahc积分模型的auc在开发队列中为0.886(95％ci 0.679-0.974)，在验证队列中为0.862(95％ci 0.625-0.999)，高于french积分模型的auc(开发队列：0.720(95％ci 0.579-0.821)，p<0.001；验证队列：0.633(95％ci 0.542-0.750)，p＝0.004)(图2)。此外，ahc积分模型的校准图显示出比french积分模型更好的一致性(图3)。与french评分系统相比，本发明的ahc评分系统在开发队列和验证队列中预测难治性ittp的准确性更高。
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ahc积分模型和french模型的dca分析结果表明：使用ahc积分模型比使用french积分模型，患者可以获得更多收益(图4)。
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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。