一种6-甲氧基-2-萘甲醛的制备方法与流程

一种6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物化学领域，特别涉及6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法。


背景技术：

2.中文化学名：6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛，其分子式：c12h10o2，分子量：186.21，casrn：3453
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33
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6，其化学结构式如下：6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛是萘普生和萘丁美酮的关键中间体，中国专利cn92108127.8较早披露了6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的合成方法，合成路线如下：该制备方法中使用到的试剂包括硫酸二甲酯、水合肼，硫酸二甲酯、水合肼购买和使用困难、含剧毒，生产步骤繁琐，物料成本高，不利用商业化生产。
3.anhuimedicalndpharmaceuticaljournal2011feb;15(2)文献报道以2
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甲氧基萘为原料，经溴代、还原、甲醛化制得终产物，合成路线如下：该制备方法中使用溴素试剂，溴素的使用对空气和环境污染严重。另外使用到了正丁基锂高危试剂，正丁基锂需要在超低温
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78℃和绝对无水无氧条件使用，极易发生火灾。经过三步化学反应得到6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛，物料成本高，反应条件苛刻。
4.化学世界2007年第4期235页萘丁美酮中间体6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的合成研究报道以萘酚为起始原料，经过过溴化、还原和甲基化或先经过甲基化，再溴化还原两条路线制得6
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溴
‑2‑
甲氧基萘，再经格氏反应制得6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛，合成路线如下：
该制备方法中同样使用溴素试剂，另外还采用了无水无氧的格氏试剂，经过三步化学反应得到目标产物，物料成本高，环境污染大，不利于商业化生产。
5.目前，6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛现有技术仍然存在不同的缺点，我司经过不断的努力和无数次的试验，研究出一种新的6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法，用以解决物料成本高，反应条件苛刻原料含溴的问题。


技术实现要素：

6.鉴于现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法，通过这种方法制备6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛步骤简单、成本低适合工业化生产，并且反应稳定，产量高：为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法，a：6
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甲氧基
‑2‑
萘乙酮与催化剂，在有机溶剂中进行化学反应；开始反应时通入含氧气体，6
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甲氧基
‑2‑
萘乙酮与催化剂的摩尔比为1：0.01
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10，反应温度20℃
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180℃，反应时长为0.1小时
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72小时，反应结束后经后处理得到6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品；所述催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜中的一种或两种混合的催化剂；b：将得到6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品，采用乙酸乙酯进行对得到的6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品进行重结晶精制，得到6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛。
7.优选地，步骤a中有机溶剂为：二甲基亚砜、1，4
‑
二氧六环中的一种或两种。
8.优选地，所述含氧气体为空气。
9.优选地，步骤a中6
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甲氧基
‑2‑
萘乙酮与催化剂的摩尔比为1：6。
10.优选地，步骤a中反应时长为24小时
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48小时。
11.优选地，步骤a中反应时长为36小时。
12.优选地，其特征在于，步骤a所述后处理包括对反应混合物采用乙酸乙酯搅拌后静置分层，采用饱和盐水洗涤有机相，有机相经干燥除水后除去溶剂得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品。
13.步骤b中的重结晶具体包括以下步骤：取6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品，乙酸乙酯，6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品与乙酸乙酯的固液比为1:（5
‑
10），升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭，活性炭的质量与6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品的质量比为1:10，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冰浴降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛。
14.有益效果：本发明现将6
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甲氧基
‑2‑
萘乙酮与催化剂，在有机溶剂中进行化学反应，控制6
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甲
氧基
‑2‑
萘乙酮与催化剂的摩尔比及反应条件，保证在反应过程中安全稳定，催化剂使用氯化亚铜、碘化亚铜或两者的混合物，有机溶剂使用二甲基亚砜、1，4
‑
二氧六环或两者的混合物，气体使用氧气，保证反应完全，而使用空气能够在保证反应完全的同时极大的降低生产成本，在制备方法步骤b中，通过使用乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇的其中一种或任意两种混合溶剂进行重结晶精制，进一步得到精制的6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛，本发明制备方法无高温高压等苛刻的反应条件，工艺路线简单，反应条件温和，原料廉价易得、操作简便。
具体实施方式
15.为使本发明实施例的目的、技术方案及优点更加清楚，下面将结及本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
16.实施例1：1）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的250ml三口圆底烧瓶安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计（0
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200℃）、外加油浴，依次加入6
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甲氧基
‑2‑
萘乙酮（15.00g1.0eq）、氯化亚铜（3.71g0.5eq）、dmso（75ml），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应48小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，加入乙酸乙酯300ml,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（50mlx3次）洗涤有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥1小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：12.02克，粗品收率：86.1%，纯度：95%，含量：96%，单个最大杂质：1.9%。
17.2）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品10克，乙酸乙酯50ml，升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭1克，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冰浴降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品8.12克，精制收率81.2%，纯度：99.5%，含量：99.8%，单个最大杂质：0.3%。
18.实施例2：1）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的250ml三口圆底烧瓶安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计（0
‑
200℃）、外加油浴，依次加入6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮（15g1.0eq）、氯化亚铜（7.42g1.0eq）、dmso（75ml），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应24小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，加入乙酸乙酯300ml,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（50mlx3次）洗涤有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥1小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：12.97克，粗品收率：92.9%，纯度：98%，含量：97%，单个最大杂质：1.1%。
19.2）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品10克，乙酸乙酯80ml，升温至70℃，固体全部溶清，
加入活性炭1克，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冰浴降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品7.92克，精制收率79.2%，纯度：99.8%，含量：99.9%，单个最大杂质：0.1%。
20.实施例3：1）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的250ml三口圆底烧瓶安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计（0
‑
200℃）、外加油浴，依次加入6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮（15g1.0eq）、氯化亚铜（1.48g0.2eq）、dmso（75ml），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应36小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，加入乙酸乙酯300ml,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（50mlx3次）洗涤有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥1小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：11.27克，粗品收率：80.7%，纯度：96%，含量：97%，单个最大杂质：1.5%。
21.2）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品10克，乙酸乙酯100ml，升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭1克，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冰浴降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品7.87克，精制收率78.7%，纯度：99.1%，含量：99.6%，单个最大杂质：0.2%。
22.实施例4：1）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的200l搪瓷反应釜中依次加入6
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甲氧基
‑2‑
萘乙酮（15kg1.0eq）、氯化亚铜（7.42kg1.0eq）、dmso（75l），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应72小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，反应液转入500l搪瓷反应釜，加入乙酸乙酯300l,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（50lx3次）洗涤有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥2小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：13.11kg，粗品收率：93.9%，纯度：98.7%，含量：98.1%，单个最大杂质：0.9%。
23.2）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品13kg，乙酸乙酯65l，升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭1300克，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冷却水降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品12.15kg，精制收率93.4%，纯度：99.8%，含量：99.9%，单个最大杂质：0.1%。
24.实施例5：1）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的1000l搪瓷反应釜中依次加入6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮（150kg1.0eq）、氯化亚铜（74.2kg1.0eq）、dmso（750l），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应68小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，反应液转入5000l搪瓷反应釜，加入乙酸乙酯3000l,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（500lx3次）洗涤
有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥2小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，加入100l乙酸乙酯，搅拌降温5℃，结晶2小时，离心，干燥，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：132.6kg，粗品收率：95.0%，纯度：98.3%，含量：98.2%，单个最大杂质：0.85%。
25.2）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品130kg，乙酸乙酯650l，升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭13kg，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冷却水降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品122.15kg，精制收率93.9%，纯度：99.7%，含量：99.8%，单个最大杂质：0.1%。
26.实施例6：1）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的250ml三口圆底烧瓶安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计（0
‑
200℃）、外加油浴，依次加入6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮（15.00g1.0eq）、碘化亚铜（7.13g0.5eq）、dmso（75ml），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应0.1小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，加入乙酸乙酯300ml,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（50mlx3次）洗涤有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥1小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：12.29克，粗品收率：88.1%，纯度：97%，含量：98%，单个最大杂质：1.1%。
27.2）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品10克，乙酸乙酯50ml，升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭1克，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冰浴降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品8.96克，精制收率89.6%，纯度：99.7%，含量：99.8%，单个最大杂质：0.1%。
28.实施例7：1）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的250ml三口圆底烧瓶安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计（0
‑
200℃）、外加油浴，依次加入6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮（15.00g1.0eq）、溴化亚铜（5.37g0.5eq）、dmso（75ml），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应40小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，加入乙酸乙酯300ml,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（50mlx3次）洗涤有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥1小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：11.79克，粗品收率：84.5%，纯度：95%，含量：97%，单个最大杂质：2.1%。
29.2）6
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甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品10克，乙酸乙酯50ml，升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭1克，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冰浴降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品8.01克，精制收率80.1%，纯度：99.2%，含量：99.6%，单个最大杂质：0.2%。
30.实施例8：
1）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法将干燥无水的250l搪瓷反应釜（0
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200℃）依次加入6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮（15.0kg1.0eq）、碘化亚铜（7.13kg0.5eq）、dmso（75l），机械搅拌，压缩空气通入反应液(压缩空气)，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应40小时，用tlc监控反应液（tlc系统:硅胶gf254薄层板），反应完毕，停止加热，室温搅拌自然降至内温为室温，加入乙酸乙酯150l,搅拌15分钟，倒入分液漏斗，用饱和盐水（5lx3次）洗涤有机相，分出有机相，用干燥剂搅拌干燥1小时，过滤，抽干，滤液浓缩干，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品：12.85kg，粗品收率：92.1%，纯度：98%，含量：98%，单个最大杂质：0.8%。
31.2）6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛进一步精制取上述6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品10kg，乙酸乙酯50l，升温至70℃，固体全部溶清，加入活性炭100克，保温搅拌30分钟，趁热过滤，抽干，滤液降温至室温，然后用冰浴降温5℃，保温搅拌结晶3小时，过滤，抽干，45℃鼓风干燥8小时，得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛精制品8.82kg，精制收率88.2%，纯度：99.8%，含量：99.6%，单个最大杂质：0.1%。
32.对比例1对比例1与实施例1的区别仅在于，氯化亚铜的添加量，6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮与氯化亚铜的摩尔比为1：0.005，其他制备方法与制备条件与实施例1一致，粗品收率：76.5%，纯度：88%，含量：89%，单个最大杂质：4.9%。
33.对比例2对比例2与实施例1的区别仅在于氯化亚铜的添加量，6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮与氯化亚铜的摩尔比为1：11，其他制备方法与制备条件与实施例1一致，粗品收率：86.1%，纯度：85%，含量：87%，单个最大杂质：1.9%。
34.对比例3对比例3与实施例1的区别仅在于反应时间，计时保温搅拌反应5min，其他制备方法与制备条件与实施例1一致，粗品收率：75%，纯度：72%，含量：77%，单个最大杂质：5.4%。
35.对比例4对比例3与实施例1的区别仅在于反应时间，计时保温搅拌反应73h，其他制备方法与制备条件与实施例1一致，粗品收率：88%，纯度：75%，含量：85%，单个最大杂质：1.4%。
36.通过实施例1
‑
8中6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的粗品收率，纯度，含量，单个最大杂质可见通过本发明的制备方法得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品收率高，纯度高，含杂量低，符合市场对6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的需求，使用压缩空气进行反应，在保证安全性的情况下降低成本，通过得到的6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛粗品干燥品的数据可见，通过本技术方法来制备产量高，并且在整个制备过程中，反应重现性好、安全，由实施例1
‑
9中6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的进一步精制备得到的6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的精制收率大于80%，纯度高于99.6%，单个最大杂质不大于0.2%，可见通过本发明6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛的制备方法得到的6
‑
甲氧基
‑2‑
萘甲醛收率高、纯度高，单个最大杂质少，由对比例1
‑
4与实施例1对比例可见，当6
‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酮与氯化亚铜的摩尔比不在1：0.1
‑
10的范围内时，粗品收率降低、纯度降低，当氯化亚铜添加过少时单个最大杂质的质量也在提升，而当反应时间不在0.1
‑
72小时内时，粗品收率降低、纯度降低，当反应时间过少时单个最大杂质的质量也在提升，同时氯化亚铜的增加、反应时间的加长还会增长生产的成本，当氯化亚铜的摩尔比在1：
0.1
‑
10的范围内时及反应时间在0.1
‑
72小时内时，具有更好的产量更好的质量。
37.最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神及范围。