一种具有良好生物相容性的组合物及其在口腔用品中的应用的制作方法

1.本发明涉及口腔用品领域，具体涉及一种具有良好生物相容性的组合物及其在口腔用品中的应用。


背景技术：

2.牙本质敏感俗称“倒牙”，是指由于牙龈退缩或机械磨损，造成牙本质暴露，使原本封闭的牙本质小管处于开放状态。此时，遇到机械、化学或温度刺激时，会产生一种短暂而尖锐的疼痛，并且不能归结为其他病因，这种现象就是牙本质敏感。常见治疗牙本质敏感的活性成分包括钾盐、锶盐、氟化物、羟基磷灰石、生物活性玻璃等。
3.脱敏糊剂(凝胶)或抗敏感牙膏等是常见的脱敏产品，为了达到理想的抗敏感效果，钾盐、锶盐通常具有较高的添加量。已有报道指出，作为牙本质阻塞剂，锶盐的添加量可达8％
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10％。理想的脱敏糊剂(凝胶)产品，羟基磷灰石的用量为5％
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10％，氟化物的用量为10000ppm
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15000ppm。通常高浓度添加钾盐、锶盐、羟基磷灰石或氟化物会给脱敏糊剂(凝胶)或抗敏感牙膏带来不良口感，起泡性能差等问题，且由于高浓度添加上述成分产生的毒理学效应，容易导致细胞毒性，产生生物相容性差的技术缺陷，不适合作为日常使用产品。
4.中国专利cn112076221a公开了一种脱敏糊剂，脱敏糊剂组分中包括五倍子提取物0.3
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0.5份、醋酸洗必泰0.05
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0.3份和蜂房萃取液5
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10份、钙粉50
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60份、氯化锶5
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15份、硝酸钾5
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15份、氟化钠10
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15份和药学可接受的辅料30
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56份，具有收敛作用和沉淀蛋白质的作用，可以阻塞封闭牙本质小管。
5.中国专利cn111135127a公开了一种舒敏止血牙膏及其制备方法，舒敏止血牙膏按重量百分含量计包括以下组分：山梨糖醇36.5～45％、甘油4.2～6.5％、黄原胶3.8～5.5％、水合硅石25～32％、氯化锶0.3～0.6％、止血环酸0.3～0.6％、硝酸钾0.3～0.6％、丹皮酚0.3～0.6％、去离子水12～18％。
6.但上述脱敏糊剂或牙膏还存在以下问题：1、低浓度的锶盐或钾盐，无法实现牙本质小管的有效封堵，即不能从根本上解决牙本质敏感问题；2、高浓度的锶盐或钾盐导致了产品起泡性能差，不能有效分散活性成分，且存在体外细胞毒性偏高，生物相容性差的问题，不可作为日常使用产品。因此，亟需开发一种具有良好生物相容性的，且能够从根本上解决牙本质敏感的口腔用品。


技术实现要素：

7.本发明的目的在提供生物相容性好、抗敏感性能优异、体外细胞毒性低且泡沫丰富的口腔用品及制备方法。
8.为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种具有良好生物相容性的组合物，包括以下重量百分比的组分：表面活性剂0.3％～4％、锶盐1％～3.5％。
9.本技术方案还提供一种含有具有良好生物相容性的组合物的口腔用品，包括具有良好生物相容性的组合物和基质，基质包括保湿剂20％～25％、摩擦剂20％～30％、增稠剂
0.5％～1.5％、甜味剂1％～2％、防腐剂0.1％～1.5％和香气调节剂0.5％～1.5％，余量为水。
10.一种含有具有良好生物相容性的组合物的牙膏的制备方法，包括如下步骤：
11.s1：加入保湿剂，再加入增稠剂搅拌均匀，得体系i；
12.s2：向体系i中加入甜味剂、防腐剂搅拌均匀，得体系ii；
13.s3：向体系ii中加入具有良好生物相容性的组合物，充分搅拌，得体系iii；
14.s4：向体系iii中加入摩擦剂和水，搅拌均匀后加入香气调节剂，充分搅拌，得体系iv；
15.s5：对体系iv真空脱气，制膏完成，得牙膏成品。
16.本方案的原理及优点是：实际应用时，本技术方案中，出于降低口腔制品的细胞毒性、保证其气泡性能的前提考虑，选择添加低浓度的锶盐，在课题研发过程中意外发现，当调整表面活性剂与锶盐的添加量后，表面活性剂能够赋予组合物优良的气泡性能，并且能够显著降低材料的表面张力，促进锶盐在口腔表面的均匀分布，从而提升锶盐对牙本质小管的封堵效果，使得低浓度锶盐能够稳定发挥牙本质小管的封堵作用，从根本上上治疗牙本质敏感的问题。由于表面活性剂与锶盐的协同作用，使得在达到同等封堵效果时，所需锶盐的添加量显著降低，经其制备而成的口腔制品具有理想的生物相容性，且体外细胞毒性、黏膜刺激性和皮肤致敏效应均较低。
17.优选的，作为一种改进，表面活性剂为烷基糖苷、甜菜碱、吐温、牛磺酸钠、肌氨酸钠中的一种或多种。
18.本技术方案中，上述的表面活性剂均能够赋予组合物以优良的气泡性能和表面张力，能够与锶盐发挥协同增效作用。
19.优选的，作为一种改进，表面活性剂为烷基糖苷和牛磺酸钠；其中，烷基糖苷的添加量为0.3
‑
1.5％，牛磺酸钠的添加量为1
‑
1.5％。
20.本技术方案中，作为表面活性剂使用的烷基糖苷，在提供组合物优良起泡性能的同时，能够提升低浓度锶盐对牙本质小管的封堵效果，并能够显著降低产品的细胞毒性。烷基糖苷、牛磺酸钠添加量过低会导致口腔制品起泡性能差、口感不良，且产品的稳定性下降；烷基糖苷、牛磺酸钠添加量过则高泡沫过于丰富(口感不良)，并可能增加产品的细胞毒性，上述烷基糖苷以及牛磺酸钠的添加量为经过试验验证的最佳添加比例。
21.优选的，作为一种改进，锶盐为氯化锶。
22.本技术方案中，将锶盐优选为氯化锶，能够保证其与烷基糖苷或牛磺酸钠协同发挥封堵牙本质小管和脱敏作用，且氯化锶属于成熟的商业化产品，来源广泛易得。
23.优选的，作为一种改进，原料组分中还包括羟基磷灰石4～8％。
24.本技术方案中，羟基磷灰石作为牙齿的构成成分，表面活性剂促进锶盐在口腔表面的均匀分布，能够提升锶盐与羟基磷灰石的再矿化效应，从而显著促进低浓度锶盐对牙本质小管的封堵效果，能够从根本上治疗牙本质敏感问题，羟基磷灰石添加量过低，会导致封堵效果下降；而添加量过高，效果无明显增加，影响产品口感且会造成成本的增加，上述添加量制备而成的组合物效果优越。
25.优选的，作为一种改进，羟基磷灰石的添加量为5％。
26.本技术方案中，经过试验发现，上述配比的组合物的效果非常好。
27.优选的，作为一种改进，口腔用品为牙膏、牙粉、牙齿凝胶、牙用糊剂中的一种。
28.本技术方案中，具有良好生物相容性的组合物可以应用在多种口腔用品中，从而保证消费者可选择的产品种类多。
附图说明
29.图1为本发明具有良好生物相容性的组合物体外细胞毒性试验结果图。
30.图2为本发明具有良好生物相容性的组合物牙本质小管封闭率实验结果图。
具体实施方式
31.下面通过具体实施方式进一步详细说明：
32.技术方案整体概述：
33.本发明的一种具有良好生物相容性的组合物，包括以下重量百分比的组分：表面活性剂0.3％～4％、锶盐1％～3.5％、羟基磷灰石4～8％。
34.其中，表面活性剂为烷基糖苷、甜菜碱、吐温、牛磺酸钠、肌氨酸钠、牛磺酸钠中的一种或多种。
35.锶盐为氯化锶。
36.一种含有具有良好生物相容性的组合物的口腔用品，包括具有良好生物相容性的组合物和基质，基质包括保湿剂20％～25％、摩擦剂20％～30％、增稠剂0.5％～1.5％、甜味剂1％～2％、防腐剂0.1％～1.5％和香气调节剂0.5％～1.5％，余量为水。
37.其中，保湿剂为聚乙二醇、甘油、山梨醇、丙二醇中一种或多种组合。本发明实施例1
‑
5中，保湿剂为甘油和山梨醇，甘油的添加量为口腔制品原料总重量的10％，山梨醇的添加量为口腔制品原料总重量的15％，选用其他组合与选用甘油、山梨醇效果基本无差异。
38.摩擦剂为二氧化硅、磷酸氢钙、甘油磷酸钙中一种或多种组合。本发明实施例1
‑
5中，摩擦剂为二氧化硅，添加量为口腔制品原料总重量的25％，选用其他组合与选用二氧化硅效果基本无差异。
39.增稠剂为自羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、黄原胶、卡拉胶、瓜尔胶、卡波姆中一种或多种组合。本发明实施例1
‑
5中，增稠剂为黄原胶和羧甲基纤维素钠，黄原胶的添加量为口腔制品原料总重量的0.5％，羧甲基纤维素钠的添加量为口腔制品原料总重量的0.5％，选用其他组合与选用黄原胶与羧甲基纤维素钠的效果基本无差异。
40.甜味剂为木糖醇、糖精钠、阿斯巴甜、纽甜、甜菊糖苷、三氯蔗糖中一种或多种组合，本发明实施例1
‑
5中的甜味剂为木糖醇和糖精钠，木糖醇的添加量为口腔制品原料总重量的1％，糖精钠的添加量为口腔制品原料总重量的0.5％，选用其他的组合与选用该组合物效果基本无差异。
41.防腐剂为苯甲酸钠、尼泊金酯类、山梨酸钾、苯氧乙醇中一种或多种组合。本发明实施例1
‑
5中的防腐剂为苯甲酸钠，苯甲酸钠的添加量为口腔制品原料总重量的0.3％，防腐剂选用其他的组合与选用苯甲酸钠效果无明显差异。
42.香气调节剂为香精，香精的添加量为口腔制品原料总重量的1％。
43.表面活性剂为烷基糖苷、牛磺酸钠、甜菜碱、月桂酰肌氨酸钠中一种或多种组合。本发明实施例中，口腔用品中的表面活性剂添加量为口腔制品原料总重量的0.3％～4％，
具体原料选择见下表。
44.一种含有具有良好生物相容性的组合物的牙膏的制备方法，包括如下步骤：(各原料的添加量按照下述配方所示比例添加)
45.s1：加入保湿剂，再加入增稠剂搅拌均匀，得体系i；
46.s2：向体系i中加入甜味剂、防腐剂并搅拌均匀，得体系ii；
47.s3：向体系ii中加入具有良好生物相容性的组合物，充分搅拌，得体系iii；
48.s4：向体系iii中加入摩擦剂和水，搅拌均匀后加入香气调节剂，充分搅拌，得体系iv；
49.s5：对体系iv真空脱气，制膏完成，得牙膏成品。
50.实施例1
‑
实施例7为本发明的实施例、对比例1
‑
对比例12为本发明的对比例，各实施例以及对比例中口腔制品中各组分的选择以及添加量如下表所示。
51.表1实施例组分一览表(单位：％)
[0052][0053]
表2对比例组分一览表(单位：％)
[0054][0055]
表3对比例组分一览表(单位：％)
[0056]
[0057][0058]
实验例一：体外细胞毒性试验
[0059]
试验设计：
[0060]
阴性对照组：浸泡d
‑
hank’s溶液的滤纸片。
[0061]
阳性对照组：浸泡5％苯酚溶液的滤纸片。
[0062]
样品制备：将制备而成的牙膏样品使用滤纸片饱和吸附后直接放置进行试验。
[0063]
试验方法：采用gb/t 16886.5
‑
2017滤膜扩散法研究实施例与对比例的细胞毒性。
[0064]
结果如表3及图1所示，图1中上排分别对应实施例1
‑
3；下排分别为对应比例1
‑
3，对比例1
‑
3均呈现3级或4级细胞毒性的结果，实施例1
‑
3呈现2级细胞毒性的结果。实施例与对比例相比，具有良好生物相容性的组合物搭配使用能够显著降低口腔用品的体外细胞毒性，对比例中仅有对比例8、对比例10以及对比例12呈2级细胞毒性，其余对比例均呈3
‑
4级细胞毒性。
[0065]
表3不同样品的细胞毒性
[0066]
[0067][0068]
实验例二：牙本质小管封闭率实验
[0069]
试验试剂与仪器
[0070]
主要试剂：nacl、cacl2·
2h2o、k2hpo4·
3h2o、kcl、hcl(电子up级)、去离子水、超纯水。
[0071]
主要仪器：硬组织切片机、硬组织磨片机、电子天平、ph剂、多工位搅拌器、电子天平、纯水机、恒温培养箱、超声清洗机、金相显微镜、电热恒温鼓风干燥机、场发射扫描电子显微镜(s
‑
4800，日本高新)、电动牙刷(市售)。
[0072]
试验方法：
[0073]
牙本质模块的制备：用硬组织切片机垂直于牛牙长釉切割，获得牙本质暴露区。厚度控制约为2mm。使用硬组织磨片机进行抛光处理(依次为500目、1000目、2500目、4000目)，形成均一、平整、光滑的表面，采用去离子水超声清晰，用40％的正磷酸腐蚀牛牙样本去除模糊层，后用去离子水清洗，用5.0％naclo轻度腐蚀，再用去离子水超声清洗，将前处理完成后的牙本质样品用金相显微镜观察，挑选合适的128个牙本质样品，经清洗后放入人工唾液中备用。
[0074]
实验分组与处理：从上述牛牙牙本质样本随机分成16组(实施例1、4
‑
7；对比例1、4
‑
12；空白组)，每组8颗牙齿。将牙本质片放入对应的样品浆液(牙膏浆液，模拟使用方式)中，用电动牙刷刷30s，超纯水清洗干净后，放入人工唾液，置于恒温培养箱中保存。此过程上午、下午分别处理1次，连续处理7d后用sem观察。
[0075]
图像分析计算：自动计算出牙本质小管未封堵区域的面积为s，相同放大倍数下牙小管总面积为s1，牙本质小管封闭率(pr)如下：
[0076][0077]
采用扫描电子显微镜观察样品对牙本质小管的封堵效果，如图2所示(第一排分别对应实施例1、4、5；第二排分别对应对比例1、4、5；第三排对应空白组)，研究结果表明，经实
施例处理的牙齿，牙本质表面倍沉积物所覆盖，大部分牙本质小管被颗粒状的沉积物所封堵，与牙本质表面紧密结合，分布相对均匀。作为对比例，虽然牙本质表面存有沉积物封堵，但结合不够紧密。颗粒物与牙本质表面分离清晰，且有较多牙本质小管未被封堵。作为空白对照组，可以看出牙本质小管完全开放且形态清晰，仅少量可见颗粒物沉积，颗粒物与牙本质表面边缘清晰。
[0078]
表4实验样品对牙本质小管的封堵率
[0079][0080][0081]
采用图像分析方法计算牙本质小管封堵率，结果如表4所示，结果显示，相比空白对照组，实施例与对比例牙本质小管未封堵面积显著小于空白对照组，实施例的牙本质小管未封堵面积小于相对应的对比例。其中，实施例5的封堵率为85.32％，对比例5的封堵率为58.94％；实施例6的封堵率为90.43％，而对比例6的封堵率仅为85.58％。本发明采用烷基糖苷、牛磺酸钠复配锶盐，不仅能够降低细胞毒性，而且能够实现牙本质小管的高效封堵。
[0082]
表5不同处理方式的统计学分析
[0083]
组别比较均值差值p
空白组与对比例4182.2869＜0.05对比例1与实施例128.4016＜0.05对比例4与实施例4121.5650＜0.05对比例5与实施例5106.5765＜0.05实施例5与实施例4
‑
40.8449＜0.05对比例6与实施例619.5942＜0.05对比例7与实施例77.8377＞0.05实施例6与对比例115.9389＞0.05
[0084]
通过对不同处理方式下的样品进行统计学分析可知(表5)，实施例与对比例均可以使牙小管的未封堵面积明显减小。同时，相比对比例1、4、5、6，本发明实施例1、4、5、6的效果更优，且具有统计学差异(p＜0.05)。相比对比例7，实施例7的未封堵面积略少，但不具有统计学差异(p＞0.05)。其中，均值差值为不同处理方式下牙本质小管未封堵面积之差。实施例6、对比例11均具有显著的封堵牙本质小管作用，与对比例11相比，实施例6未封堵面积略少，但不具有统计学差异(p＞0.05)。实施例6采用的组分更加合理，且锶盐用量仅为对比例11的50％，能够保持低细胞毒性，方案更优。
[0085]
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本技术要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。