一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法。


背景技术：

2.恩格列净(empagliflozin)，是一种钠葡萄糖共转运体2(sglt
‑
2)抑制剂，将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出。恩格列净是一种白色至淡黄色的非吸湿性粉末。极微溶于水，微溶于甲醇、乙醇和乙腈，溶于50％乙腈/水，几乎不溶于甲苯。其化学名称为(1s)
‑
1,5
‑
脱水
‑1‑
(4
‑
氯
‑3‑
{4
‑
[(3s)
‑ꢀ
四氢呋喃
‑3‑
氧基]苄基}苯基]
‑
d
‑
葡萄糖醇，结构式如下所示：
[0003][0004]
盐酸二甲双胍用于单纯饮食控制不满意的ii型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。盐酸二甲双胍为白色结晶或结晶性粉末，无臭。在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。其化学名称为1，1
‑
二甲基双胍盐酸盐，结构式如下所示：
[0005][0006]
恩格列净和盐酸二甲双胍组成的复方单片，具有两种独特的降糖机制。恩格列净属于新兴的钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白
‑
2(sglt
‑
2)抑制剂类降糖药，能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，达到降血糖疗效，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。盐酸二甲双胍则是一种常见的2型糖尿病初始治疗药物，可降低肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。作为饮食和锻炼的辅助手段，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，适用于可同时恩格列净和二甲双胍的病人。复方制剂的适应症为结合饮食及运动，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，适用人群：(1)受含恩格列净或二甲双胍方案仍不能
充分控制血糖水平的2型糖尿病患者；(2)正在接受恩格列净和二甲双胍联合治疗的2型糖尿病患者。
[0007]
恩格列净二甲双胍缓释片由勃林格殷格翰
‑
礼来合作开发，目前市场上主要剂型以单层片包衣为主。原研制剂中盐酸二甲双胍层采用湿法制粒工艺，恩格列净层采用上药包衣制备工艺，该工艺流程繁琐复杂，对二胍层片芯的可压性要求较高，后续上药包衣工艺风险较大，工业化生产困难，原料在包衣过程中会造成损耗导致生产成本的提高。相对于此，盐酸二甲双胍层和恩格列净层分别挤出滚圆制成微丸后，再进行隔离层包衣，该工艺流程更为简单，生产效率高且风险较小，适合工业化大批量生产。
[0008]
1964年，nakahara最早发明了挤出滚圆制丸技术，reynolds和conine等则率先全面介绍了这一方法并将其应用于药剂学领域。目前，挤出滚圆法是微丸制备中应用最广泛的技术之一。挤出滚圆法制丸的基本步骤为，先将黏合剂加入药物和辅料粉末中，混合均匀，通过挤出机挤成条柱状，再在滚圆机中切割、滚制成大小均匀的球形，最后干燥处理，即得。该工艺可概括为混合、制软材、挤出、滚圆和干燥步骤。
[0009]
微丸(pellets)的直径通常为0.25～2.5mm范围内的球形或类球形固体剂型，也可装入胶囊、压制成片剂，或制成其他制剂。微丸是一种多单元口服剂型，通常单次给药的药量由几十至几百个小丸组成。根据释药速率的不同，微丸可以分为速释微丸、缓释微丸和控释微丸。速释微丸在体内可以快速崩解和溶出，药物释放速度较快，一般在3min内释放药物不低于70％。缓释微丸和控释微丸可使药物按一定规律缓慢释放，降低血药浓度“峰谷”现象，在服用的间隔时间(12h或24h)内，累积释药百分率应高于90％。近年来，微丸日益受到人们的重视，成为缓控释制剂发展的一大趋势，现在很多国内外公司都在身材这种剂型。
[0010]
常用的制备微丸的方法为挤出滚圆法，该法制得的微丸与其他技术制得的微丸相比，在成品丸的理化和机械特性、释药行为和体内过程以及制剂的处方、工艺控制等方面，都有其独特的优点：
①
微丸的圆整度和流动性更好；
②
形状、大小均一，粒度分布更集中；
③
微丸硬度大，密度大，脆碎度小；
④
收率较高，生产效率高，劳动强度小，工艺重现性好；
⑤
工艺过程参数化，易于控制，便于科学管理。
[0011]
专利cn106924237a公开了一种含有恩格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物，制备该组合物的方法为：将盐酸二甲双胍、恩格列净和微晶纤维素混合，将混合物置入流化床制粒机内，向该混合物喷入粘合剂制成颗粒，再加入助流剂和润滑剂混合压片。该工艺相对简单，但由于盐酸二甲双胍和恩格列净混合后再进行制粒，这导致药物在放置过程中可能出现稳定性的问题，另由于采用的是流化床制粒，恩格列净的用量很低，容易导致含量均匀度不符合规定，放大可操作性和重现性较差。
[0012]
专利cn107432869a公开了一种包含盐酸二甲双胍和恩格列净的双层片及其制备方法，先将盐酸二甲双胍制备成缓释颗粒，然后将恩格列净制备成速释颗粒，采用双层压片机进行压片，最后再进行薄膜包衣。该工艺流程复杂，由于需要采用双层压片机进行压片，对于颗粒的流动性和可压性要求相对较高。由于片芯为双层片，在包衣过程中会造成双层片的衔接处会有裂痕，需要缓慢包衣，对包衣工艺及参数的设定要求较高，导致整体生产成本的提高。


技术实现要素：

[0013]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有恩格列净和盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用。
[0014]
本发明是由以下技术方案实现的。
[0015]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂其中恩格列净微丸丸芯为速释部分，盐酸二甲双胍微丸丸芯为缓释部分，两部分丸芯分别进行隔离层包衣，再将两部分载药微丸混合填充至胶囊。
[0016]
恩格列净速释微丸丸芯中恩格列净的重量百分比为1～20％、稀释剂的重量百分比为30～90％、粘合剂的重量百分比为1～30％。
[0017]
盐酸二甲双胍缓释微丸丸芯中盐酸二甲双胍的重量百分比为30～60％、稀释剂的重量百分比为1～30％、粘合剂的重量百分比为1～30％、缓释材料的重量百分比为10～50％。
[0018]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，所述的缓释微丸丸芯和速释微丸丸芯均由挤出滚圆机挤出滚圆而成，所述的微丸丸芯直径0.5～3.0mm，优选 1.5～2.5mm。
[0019]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，所述的缓释微丸丸芯与速释微丸丸芯依照一定比例混合填充至胶囊中，两种含药微丸中的盐酸二甲双胍与恩格列净的比值为50～200。
[0020]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种的组合；稀释剂在恩格列净速释丸芯中的用量比例为30～90％，在二甲双胍缓释丸芯中的用量比例为 1～30％。
[0021]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，所述的粘合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素中的任意一种，优选羧甲基纤维素钠；粘合剂在恩格列净速释丸芯中的用量比例为1～30％，在二甲双胍缓释丸芯中的用量比例为1～30％。
[0022]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，所述缓释材料选自聚环氧乙烯、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、乙基纤维素或卡波姆中的任意一种或至少两种的组合，二甲双胍缓释丸芯中的用量比例为10～50％。
[0023]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，所述的隔离层的包衣材料为胃溶型包衣材料，优选预混型“欧巴代”系列胃溶型包衣粉或“易释丽”系列胃溶型包衣粉。
[0024]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，所述的隔离层增重为丸芯的3～15％，其隔离衣膜材料选自欧巴代。
[0025]
发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，包括以下步骤：
①
挤出滚圆工艺制成盐酸二甲双胍缓释丸芯；
②
挤出滚圆工艺制成恩格列净速释丸芯；
③
分别对两种载药丸芯进行隔离层包衣；
④
将两种载药微丸依照一定比例灌装胶囊。本发明所提供的恩格列净二甲双胍缓释制剂具备如下特征：
[0026]
(1)外形美观，流动性好。微丸灌装胶囊剂时不需助流剂，相比于用粉末装填胶囊重量差异小，常用来制备复方制剂。
[0027]
(2)可用于制成缓控释制剂，不同释药速率的多种小丸混合，可得到不同的药物释药速率，制剂易行、质量可靠、批间重现性好。
[0028]
(3)载药范围宽。
[0029]
(4)改善药物的稳定性，避免多种药物间的配伍禁忌、减缓药物降解速度。
[0030]
(5)微丸口服后受胃排空因素影响较小，药物吸收速度均匀。
[0031]
(6)有利于药物吸收，生物利用度高。
[0032]
(7)降低药物对消化道的刺激性，掩盖某些药物的不适味道等。微丸到达体内后与体液的接触面积比片剂及其他制剂大，微丸在胃肠道中广泛分布，不会因局部药物浓度过大而产生不良反应及局部刺激性。
[0033]
本发明的恩格列净二甲双胍缓释制剂，具有缓慢释放的特点，可以维持在 24h内持续释药，从而维持较为稳定的血药浓度和更长的作用时间，减少服药次数，提高患者顺应性，同时制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。
附图说明
[0034]
图1是本发明的不同类型填充剂和填充剂组合物的恩格列净与市售恩格列净二甲双胍缓释片(商品名：synjardy)的溶出曲线对比图。
[0035]
图2是本发明的不同类型粘合剂和用量的恩格列净与市售恩格列净二甲双胍缓释片(商品名：synjardy)的溶出曲线对比图。
[0036]
图3是本发明的不同类型粘合剂和用量的二甲双胍与市售恩格列净二甲双胍缓释片(商品名：synjardy)的释放曲线对比图。
[0037]
图4是本发明的不同类型缓释材料和用量的二甲双胍与市售恩格列净二甲双胍缓释片(商品名：synjardy)的释放曲线对比图。
具体实施方式
[0038]
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是：下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
[0039]
实施例1
[0040][0041]
制备工艺：
[0042]
a、盐酸二甲双胍缓释微丸：将盐酸二甲双胍、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素k100m混合均匀，采用水作为润湿剂均匀的喷洒在混合好的粉末中，制成湿度适中的软材。软材经过挤出机筛板挤成条状物，调节合适的滚圆转速和滚圆时间，然后把挤出物
放在滚圆桶中，待其具有一定的硬度和圆整度后取出，置烘箱中50℃烘干4h；
[0043]
b、恩格列净速释微丸：将微晶纤维素和乳糖混合均匀，采用含有恩格列净的粘合剂(配制羧甲基纤维素钠水溶液做为粘合剂，再将恩格列净均匀的分散在粘合剂溶液中)均匀的喷洒在混合好的粉末中，制成湿度适中的软材。软材经过挤出机筛板挤成条状物，调节合适的滚圆转速和滚圆时间，然后把挤出物放在滚圆桶中，待其具有一定的硬度和圆整度后取出，置烘箱中50℃烘干4h；
[0044]
c、隔离层：将欧巴代包衣粉分散于纯化水中，混合均匀作为包衣液，分别对二甲双胍缓释丸芯和恩格列净速释丸芯进行包衣，增重为缓释丸芯重量的 10％；
[0045]
d、按照处方用量分别将二甲双胍缓释丸芯和恩格列净速释丸芯灌入胶囊中。
[0046]
实施例2
[0047][0048]
恩格列净速释丸芯的填充剂采用微晶纤维素和预胶化淀粉，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0049]
实施例3
[0050][0051]
恩格列净速释丸芯的填充剂采用微晶纤维素，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0052]
实施例4
[0053][0054]
恩格列净速释丸芯的粘合剂采用聚维酮k30，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0055]
实施例5
[0056][0057]
恩格列净速释丸芯的粘合剂采用羧甲基纤维素钠，用量调整至20mg/片，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0058]
实施例6
[0059][0060]
二甲双胍缓释丸芯的粘合剂采用羟丙甲纤维素，其他处方组成及制备工艺同实施
例1。
[0061]
实施例7
[0062][0063]
二甲双胍缓释丸芯的粘合剂采用聚维酮k30，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0064]
实施例8
[0065][0066]
二甲双胍缓释丸芯的粘合剂采用羧甲基纤维素钠，用量调整至50mg/片，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0067]
实施例9
[0068][0069]
二甲双胍缓释丸芯的缓释材料采用卡波姆，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0070]
实施例10
[0071][0072]
二甲双胍缓释丸芯的缓释材料采用乙基纤维素，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0073]
实施例11
[0074][0075]
二甲双胍缓释丸芯的缓释材料采用聚环氧乙烯，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0076]
实施例12
[0077][0078]
二甲双胍缓释丸芯的缓释材料采用羟丙甲纤维素，用量调整至200mg/片，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0079]
实施例13
[0080][0081]
将软材采用不同的筛网(0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mm和2.5mm)进行挤出滚圆，制成微丸，其他处方组成及制备工艺同实施例1。
[0082]
对比例1
[0083][0084]
制备工艺：
[0085]
a、盐酸二甲双胍缓释层：将盐酸二甲双胍、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素加入到湿法制粒锅中，开启搅拌刀和切割刀，混合5min；开启喷枪，将水溶液喷入到上述混粉中，并于3min内喷完，调整搅拌刀和切割刀转速，制粒3min；将上述制粒后的湿颗粒采用摇摆颗粒机20目筛湿整粒，置于流化床中干燥至水分小于3％；将干燥后颗粒采用摇摆颗粒机20目筛干整粒；按收率折算硬脂酸镁的用量，总混5min；
[0086]
b、恩格列净速释层：将恩格列净、微晶纤维素、乳糖和羧甲基纤维素钠加入到湿法制粒锅中，开启搅拌刀和切割刀，混合5min；开启喷枪，将水溶液喷入到上述混粉中，并于3min内喷完，调整搅拌刀和切割刀转速，制粒3min；将上述制粒后的湿颗粒采用摇摆颗粒机20目筛湿整粒，置于流化床中干燥至水分小于3％；将干燥后颗粒采用摇摆颗粒机20目筛干整粒；按收率折算硬脂酸镁的用量，总混5min；
[0087]
c、双层片：按照处方用量进行双层片的压制，控制硬度在6
‑
10kg；
[0088]
d、隔离层：将欧巴代包衣粉分散于纯化水中，混合均匀作为包衣液，对二甲双胍恩格列净缓释片进行包衣，增重为缓释片芯重量的3％。
[0089]
试验例1：实施例1
‑
3的对比
[0090]
结果显示(表1)，恩格列净微丸丸芯分别采用不同类型和组合的填充剂对颗粒性质无显著影响，在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线无显著区别。
[0091]
表1不同类型填充剂和填充剂组合物的恩格列净在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线(n＝6)
[0092][0093]
试验例2：实施例1、4和5的对比
[0094]
结果显示(表2)，恩格列净微丸丸芯分别采用不同类型和用量的粘合剂对颗粒性
质无显著影响，随着粘合剂用量的增加在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线有减慢的趋势。
[0095]
表2不同类型粘合剂和用量的恩格列净在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线(n＝6)
[0096][0097]
试验例3：实施例1、6、7和8的对比
[0098]
结果显示(表3)，实施例1、6和7盐酸二甲双胍微丸丸芯分别采用不同类型材料作为粘合剂对颗粒的成型性无显著影响，在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线无显著区别；实施例1和8盐酸二甲双胍微丸丸芯采用相同粘合剂，但处方用量比例不同对颗粒的成型性无显著影响，在ph6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线有减慢趋势。
[0099]
表3不同类型粘合剂和用量的二甲双胍在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线(n＝6)
[0100][0101]
试验例4：实施例1、9、10、11和12的对比
[0102]
结果显示(表4)，实施例1、9、10和11盐酸二甲双胍微丸丸芯分别采用不同类型的缓释材料，在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线有显著区别，采用聚环氧乙烯作为缓释材料的释放曲线最慢，采用卡波姆作为缓释材料的释放曲线最快，其他不同类型的缓释材料无显著区别；实施例1和12盐酸二甲双胍微丸丸芯采用相同缓释材料，但处方用量比例不同对颗粒的成型性无显著影响，在ph6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线有减慢趋势。
[0103]
表4不同类型和用量的缓释材料的二甲双胍在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线(n＝6)
[0104][0105]
试验例5：对比例1和实施例1的对比
[0106]
结果显示(表5)，对比例1制备缓释片，在制备过程中工艺复杂，需要用到较多设备，由于需要进行双层压片，对颗粒的流动性和可压性要求较高；实施例5制备缓释微丸，在制备过程中，工艺简单，且各项检测指标均较优。对比例1和实施例5采用不同制备工艺，结果显示实施例5制备的缓释制剂在 ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线，可以有效的控制药物在24h内持续缓慢的释放以达到缓释的效果。
[0107]
表5对比不同制备工艺的缓释制剂的二甲双胍在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线(n＝6)
[0108][0109]
试验例6：经不同筛网目数挤压滚圆后盐酸二甲双胍丸芯粉体学性质和微丸含量均匀度结果对比
[0110]
结果显示，筛网目数控制在0.5mm
‑
2.5mm之间均可以得到流动性好的颗粒，微丸含量均匀度均符合要求，优选孔径1.5mm
‑
2.5mm筛网进行挤压滚圆。
[0111]
表6经不同筛网目数挤压滚圆后盐酸二甲双胍丸芯粉体学性质对比
[0112]
筛网孔径松密度/g/ml振实密度/g/ml卡尔指数休止角/
°
d
90
/微米0.5mm0.6530.7280.1536.7681.0mm0.6230.7110.1537.81501.5mm0.5900.6780.1735.91872.0mm0.5730.6620.1836.32892.5mm0.5490.6540.1837.0343
[0113]
试验例7：产品稳定性加速试验
[0114]
将参比制剂和实验例1，经过双铝包装后(4粒(片)/板)，在40℃、相对湿度75％条件下进行稳定性加速试验，考察0月、1月、3月和6个月后产品的颜色、恩格列净和盐酸二甲
双胍总杂质含量，最终得到结果如表7所示。
[0115]
结果显示(表7)：经过加速6个月稳定性，参比制剂和实施例1的外观未见明显改变；总杂质含量与参比制剂比较结果相当。
[0116]
表7参比制剂和实施例1稳定性试验结果汇总
[0117][0118]
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通计时人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。