一种哌拉西林钠组合物的制作方法

1.本发明属于医药领域，涉及一种哌拉西林钠组合物的处方组成。


背景技术：

2.哌拉西林钠属于半合成青霉素类抗生素，为白色或类白色粉末，无臭，极易引湿，在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶。哌拉西林钠制备成注射剂给药，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，具广谱抗菌作用，适用敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等，临床应用广泛。
3.哌拉西林钠具有多个易水解基团，如β内酰胺环、酰胺键等，其稳定性差，易水解，主要降解杂质为氨苄西林、哌拉西林青霉素酸、哌拉西林聚合物、哌拉西林青霉素等，容易造成杂质超标、效价降低以及溶液颜色不合格。《中国药典》2015版二部中注射用哌拉西林钠质量标准中主要对杂质a和杂质d进行了要求。
[0004][0005]
目前市面流通的注射用哌拉西林钠多为单粉制剂，采用冷冻干燥工艺制备，以降低哌拉西林钠游离水的水平。但是，这种制备工艺耗能大，且需要将易水解的哌拉西林钠溶于水后，再经冷冻干燥工艺去除溶剂，在配液过程中易造成哌拉西林钠水解。在长期贮存后，哌拉西林钠的含量明显降低，杂质水平及ph均有明显变化，这与制备过程中，操作环境洁净度的控制，灭菌干燥工艺，灌装过程中二氧化碳气体抽除，ph调节辅料添加量等有着密切关系。因此，有必要对现有的处方和工艺进行优化，以提高产品的稳定性。


技术实现要素：

[0006]
为了解决本品的稳定性问题，本发明对哌拉西林钠处方进行了优化。
[0007]
具体而言，本技术提供一种哌拉西林钠的药物组合物，其组分包含哌拉西林钠、缓冲盐及吸湿剂。
[0008]
所述哌拉西林钠、缓冲盐、吸湿剂的质量比例为1：0.01～0.05：0.1～0.3。
[0009]
其中所述缓冲盐选自碳酸盐、磷酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐的一种或多种；所述吸湿剂选自α-葡聚糖、β-葡聚糖、海藻糖、甘露醇的一种或多种。
[0010]
进一步地，所述缓冲盐选自亚硫酸氢盐，优选为亚硫酸氢钠；所述吸湿剂选自α-葡聚糖，作为优选，α-葡聚糖的分子量为10000～70000，型号为dextran10～dextran70，更为优选地，所述的α-葡聚糖分子量为40000，型号为dextran40。
[0011]
进一步地，所述的哌拉西林钠药物组合物，其组分由哌拉西林钠，亚硫酸氢钠，dextran40组成。其中，哌拉西林钠：亚硫酸氢钠：dextran40质量比例为1：0.01～0.05：0.1～0.3。
[0012]
所述的哌拉西林钠药物组合物，其剂型为注射用粉针剂。
[0013]
所述的哌拉西林钠药物组合物，其制备步骤为：(a).称量处方量的哌拉西林钠，等量递加亚硫酸氢钠与主药稀释混匀；(b).称量处方量的dextran40，再与上述混粉a)按1.0g/瓶等量递加混匀；(c)组合物采用无菌粉末直接分装，粉末填充前后充入无菌氮气。
[0014]
本发明使用葡聚糖为吸湿剂，亚硫酸氢钠为缓冲盐，采用无菌分装工艺，得到了高稳定性的哌拉西林钠制剂。
[0015]
葡聚糖为葡萄糖单糖组成的同型多糖，吸湿性良好，可与哌拉西林钠竞争性吸水，从而避免哌拉西林钠水解。缓冲盐亚硫酸氢钠为二元弱酸与强碱形成的强碱弱酸盐，具有一定的ph稳定作用，避免ph偏离正常区间。无菌分装避免哌拉西林钠冻干时在溶液状态下的水解，分装过程控制环境湿度，工艺简单、成本较低、过程可控且质量稳定，成品ph稳定在5.0～7.0，其澄清度、颜色、有关物质和含量等各项质量指标均符合《中国药典》2015版要求。
具体实施方式
[0016]
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
[0017]
实施例1 不同缓冲盐对产品质量的影响
[0018]
实验1
[0019]
处方组成：
[0020]
组分含量哌拉西林钠100.00g
[0021]
具体操作步骤为：
[0022]
(a).准确称量100g哌拉西林钠；
[0023]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠100瓶。
[0024]
实验2
[0025]
处方组成：
[0026]
组分含量哌拉西林钠100.00g亚硫酸氢钠2.50g
[0027]
具体操作步骤为：
[0028]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，亚硫酸氢钠2.50g，等量递加稀释混匀；
[0029]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠102瓶。
[0030]
实验3
[0031]
处方组成：
[0032]
组分含量哌拉西林钠100.00g磷酸二氢钠2.50g
[0033]
具体操作步骤为：
[0034]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，磷酸二氢钠2.50g，等量递加稀释混匀；
[0035]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠102瓶。
[0036]
实验4
[0037]
处方组成：
[0038]
组分含量哌拉西林钠100.00g碳酸氢钠2.50g
[0039]
具体操作步骤为：
[0040]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，碳酸氢钠2.50g，等量递加稀释混匀；
[0041]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠102瓶。
[0042]
实验5
[0043]
处方组成：
[0044]
组分含量哌拉西林钠100.00g磷酸氢二钠2.50g
[0045]
具体操作步骤为：
[0046]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，磷酸氢二钠2.50g，等量递加稀释混匀；
[0047]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠102瓶。
[0048]
根据药物稳定性试验指导原则，将实验1～5中样品在40
±
2℃、75
±
5％rh条件下加速放样30d，试验结果如表1所示：
[0049]
表1 不同缓冲盐对产品质量的影响
[0050][0051]
以上数据表明，实验1在无缓冲盐添加情况下，有关物质变化明显，30d时溶液颜色已近y-3，含量下降至94.2％；，实验3添加缓冲盐磷酸二氢钠后，杂质增加明显，含量快速下降；实验4添加缓冲盐碳酸氢钠后，溶液的颜色在30d时已近y-3，且杂质明显增加，含量下降至94.8％；实验5的含量下降至93.8％，杂质出现较明显的增加。实验2的ph未出现明显下降，30d时溶液颜色仅近y-2，有关物质a与有关物质d仅出现略微增加，含量也未见明显下降，在各项质量指标上优于实验1、及实验3～实验5，亚硫酸氢钠适宜作为注射液哌拉西林钠的缓冲盐。
[0052]
实施例2 不同吸湿剂对产品质量的影响
[0053]
实验6
[0054]
处方组成：
[0055]
组分含量哌拉西林钠100.00gdextran4015.00g
[0056]
具体操作步骤为：
[0057]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，dextran40 15.00g，等量递加稀释混匀；
[0058]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠115瓶。
[0059]
实验7
[0060]
处方组成：
[0061]
组分含量哌拉西林钠100.00gdextran7015.00g
[0062]
具体操作步骤为：
[0063]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，dextran70 15.00g，等量递加稀释混匀；
[0064]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠115瓶。
[0065]
实验8
[0066]
处方组成：
[0067]
组分含量哌拉西林钠100.00g海藻糖15.00g
[0068]
具体操作步骤为：
[0069]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，海藻糖15.00g，等量递加稀释混匀；
[0070]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠115瓶。
[0071]
实验9
[0072]
处方组成：
[0073]
组分含量哌拉西林钠100.00g甘露醇15.00g
[0074]
具体操作步骤为：
[0075]
(a).准确称量100g哌拉西林钠，甘露醇15.00g，等量递加稀释混匀；
[0076]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将药粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠115瓶。
[0077]
根据药物稳定性试验指导原则，将实验6～9中样品在40
±
2℃、75
±
5％rh条件下加速放样30d，试验结果如表2所示：
[0078]
表2 不同吸湿剂对产品质量的影响
[0079][0080]
以上数据表明，实验1杂质a与杂质d增加明显，且30d的含量下降至94.2％，明显劣于实验6～实验9，加入吸湿剂有助于改善有关物质情况；但在药品重构后对比溶液的颜色、杂质和含量情况，实验6明显优于实验7～实验9，实验6在30d时溶液颜色小于y-2，杂质a与杂质d出现仅出现略微增加，含量也未见明显下降。对比实验6～实验9，dextran40作为较适宜作为注射用哌拉西林钠的吸湿剂合理。
[0081]
实施例3 缓冲盐和吸湿剂的量对产品质量的影响
[0082]
实验10
[0083]
处方组成：
[0084][0085][0086]
具体操作步骤为：
[0087]
(a).准确称量100g哌拉西林钠、1.00g亚硫酸氢钠和30.00g dextran40，等量递加稀释混匀；
[0088]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将混粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠131瓶。
[0089]
实验11
[0090]
处方组成：
[0091]
组分含量哌拉西林钠100.00g亚硫酸氢钠1.50gdextran4015.00g
[0092]
具体操作步骤为：
[0093]
(a).准确称量100g哌拉西林钠、1.50g亚硫酸氢钠和15.00gdextran40，等量递加稀释混匀；
[0094]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将混粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠116瓶。
[0095]
实验12
[0096]
处方组成：
[0097]
组分含量哌拉西林钠100.00g亚硫酸氢钠5.00gdextran4010.00g
[0098]
具体操作步骤为：
[0099]
(a).准确称量100g哌拉西林钠、5.00g亚硫酸氢钠和10.00gdextran40，等量递加稀释混匀；
[0100]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将混粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，
即得制剂成品注射用哌拉西林钠115瓶。
[0101]
实验13
[0102]
处方组成：
[0103]
组分含量哌拉西林钠100.00g亚硫酸氢钠10.00gdextran4030.00g
[0104]
具体操作步骤为：
[0105]
(a).准确称量100g哌拉西林钠、10.00g亚硫酸氢钠和30.00gdextran40，等量递加稀释混匀；
[0106]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将混粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠140瓶。
[0107]
实验14
[0108]
处方组成：
[0109]
组分含量哌拉西林钠100.00g亚硫酸氢钠5.00gdextran4040.00g
[0110]
具体操作步骤为：
[0111]
(a).准确称量100g哌拉西林钠、5.00g亚硫酸氢钠和40.00gdextran40，等量递加稀释混匀；
[0112]
(b).向西林瓶中充入无菌氮气(压力：0.1mpa，时间：1s)，将混粉a)按1.0g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气(压力：0.01mpa，时间：0.05s)，立即加塞后压盖，即得制剂成品注射用哌拉西林钠145瓶。
[0113]
根据药物稳定性试验指导原则，将实验10～12中样品在40
±
2℃、75
±
5％rh条件下加速放样30d，试验结果如表3所示：
[0114]
表3 缓冲盐和吸湿剂的量对产品质量的影响
[0115]
[0116][0117]
实验10～实验12表明，共同加入吸湿剂dexran40与缓冲盐亚硫酸氢钠的混粉制剂主药含量下降幅度小于实验2及实验6，且杂质a与杂质d仅出现略微增加，亚硫酸氢钠和dextran40的加入，共同改善药品药品质量。试验13中，加入过量亚硫酸氢钠，导致溶液呈酸性，导致0天检查项溶液的颜色已近y-2，30天溶液的颜色已大于y-3，且杂质a与杂质d较试验10～12明显增加，含量快速下降至95.0％，证明当组分亚硫酸氢钠超过本发明设定之范围后，质量明显下降。试验14中，加入过量dextran 40，易导致溶液的颜色快速增加，30天溶液的颜色已近y-3，且含量有较显著下降。
[0118]
总之，共同加入吸湿剂dextran40与亚硫酸氢钠后，具有协同作用，使得药品稳定性提高。