一种中国南方早产儿视网膜病变预测模型及其构建方法与流程

1.本发明属于早产儿视网膜病变预测技术领域，尤其涉及一种中国南方早产儿视网膜病变预测模型及其构建方法。


背景技术：

2.早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，rop)是一种病理性新生血管增殖伴纤维化改变的早产儿眼底疾病，是当前发达国家和发展中国家可治性儿童盲的重要原因。目前大部分国家和地区主要根据出生胎龄和出生体重制定筛查标准。如美国的rop入选筛查条件是出生体重≤1500g，或胎龄≤30周；英国的rop入选筛查条件是出生体重≤1500g，或胎龄≤31周4。中国的筛查标准更宽松，出生体重＜2000g，或出生孕周＜32周的早产儿和低体重儿需要接受rop筛查5。宽松的筛查标准在提高rop检出率的同时也带来了庞大的筛查基数，然而大部分rop往往可以自行退化。大量研究报道，许多国家包括中国在内，只有不到10％的筛查早产儿进展为需要治疗的严重rop6
‑
8。rop筛查不仅给婴儿带来压力，也耗费大量医疗资源。
3.目前通过建立rop预测模型来预测严重rop发生风险的方法被广泛研究。包括基于出生数据以及生后体重增长数据筛查模型winrop(weight，insulin like growth factor，neonatal rop)9和费城儿童医院早产儿视网膜病变模型choprop(children’s hospital of philadelphia rop)10，以及仅分析出生数据的瑞典digirop
‑
birth模型11等等。然而一些基于欧美发达国家人口数据的风险模型，在亚洲人群中验证时预测效果不如欧美发达国家。


技术实现要素：

4.本发明针对现有技术的不足，提供一种针对中国南方早产儿具有特性的早产儿视网膜病变预测模型及其构建方法。
5.本发明为了实现上述目的，提供如下技术方案：一种中国南方早产儿视网膜病变预测模型，
6.(1)获取影响中国南方早产儿发生严重视网膜病变的预测因素；
7.(2)单独对预测因素进行单因素分析；
8.(3)对单因素变量分析的结果采用卡方检验；并用多因素logistics回归方程进一步筛选出具有统计学意义的预测因素；
9.(4)以具有统计学意义的预测因素作为参数建立新的rop预测模型，中国南方早产儿出现严重rop预测模型的公式如下：
[0010][0011]
x1：出生体重1000
‑
1500g
[0012]
x2：出生体重＜1000g
[0013]
x3：多胎
[0014]
x4：n
‑
cpap。
[0015]
本发明将出生体重、多胎及n
‑
cpap吸氧史构建早产儿严重视网膜病变预测模型，该模型在中国南方早产儿上具有良好的特异性，相比较于传统的winrop模型和digirop
‑
birth模型更好，为此该预测模型和预测模型的设计方法有利于进一步研发出适用于中国人群甚至亚洲人群的严重rop风险模型。
[0016]
可选的，所述预测模型的临界值为0.136。
[0017]
一种预测模型的构建方法，用于构建所述的一种中国南方早产儿视网膜病变预测模型，包括如下步骤：
[0018]
步骤1：收集数据，将数据分为验证组和建模组；并将建模组的数据进行单因素分析；
[0019]
步骤2：将单因素分析结构用于卡方检验，从中筛选出具有显著统计学差异的预测因素；
[0020]
步骤4：用多因素logistics回归方程从显著统计学差异的预测因素中筛选出具有显著统计学意义的预测因素；
[0021]
步骤3：将步骤2中获得具有显著性统计学意义的预测因素用于构建预测模型，构建预测模型的公式如下：
[0022][0023]
令sigmoid(p)＝z,则有：
[0024]
logistic回归模型则是建立在sigmoid函数和自变量的线性回归模型之上，
[0025]
可以表示为：
[0026][0027]
其中，h(x)的取值范围是[0,1]。
[0028]
可选的，所述步骤2中，多元logistic回归分析的回归方程中获得的具有统计学意义的预测因素为出生体重、是否为多胎、n
‑
cpap吸氧史。
[0029]
可选的，所述步骤1中，选择47项候选预测因素进行初步的单因素分析，其中整体服从正态分布的连续变量采用独立样本t检验，整体不服从正态分布的连续变量采用mann
‑
whitney u检验。
[0030]
可选的，所述步骤2中具有显著统计学差异的预测因素为：出生体重、apgar1分钟评分、多胎、辅助受孕、n
‑
cpap吸氧史。
[0031]
可选的，所述的具有统计学意义的预测因素中卡方检验的结果为：出生体重(p＝0.004)、是否为多胎(p＝0.004)、是否n
‑
cpap(p＝0.009)。
[0032]
可选的，所述步骤3中，根据最大约登指数，确定预测模型的临界值。
[0033]
可选的，还包括步骤4，将步骤3获得的预测模型带入到验证组中进行数据验证。
[0034]
可选的，所述步骤2中，将所述预测模型、winrop模型及digirop
‑
birth模型带入到验证组数据中获得特异性和敏感性进行对比。
[0035]
综上所述，本发明发现中国南方早产儿出现严重视网膜病变的因素为出生体重、多胎及n
‑
cpap吸氧史；选用这三个因素构建早产儿严重视网膜病变预测模型在中国南方早产儿上具有良好的特异性，相比较于传统的winrop模型和digirop
‑
birth模型更好，为此该预测模型和预测模型的设计方法有利于进一步研发出适用于中国人群甚至亚洲人群的严重rop风险模型。
附图说明
[0036]
图1.严重rop列线图预测模型
[0037]
图2.严重rop列线图预测模型的roc曲线(建模组)
具体实施方式
[0038]
为了使本技术领域的人员更好的理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。
[0039]
本课题纳入2015年1月1日至2020年12月31日期间在温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院新生儿重症监护室住院的，经眼底筛查后诊断有rop的早产儿。本中心根据《中国早产儿视网膜病变筛查指南》，对所有出生体重＜2000g或胎龄＜32周的新生儿进行rop筛查5。由具有足够经验和相关知识的眼科医师进行眼底筛查和记录。rop的诊断及分期基于the international classification of retinopathy of prematurity(icrop)15，其中阈值前病变i型、阈值病变3期、急进性后极部rop、4期以及5期需要接受治疗。根据是否需要接受治疗分为严重rop和轻度rop。本研究得到了温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院伦理委员会的批准，并遵守《赫尔辛基宣言》。
[0040]
一种中国南方早产儿视网膜病变预测模型及其构建方法包括
[0041]
数据收集
[0042]
回顾性收集符合纳入研究婴儿的资料。rop数据包括每只眼睛在每次检查和接受治疗时的疾病阶段、疾病区域、是否存在附加疾病。生后体重数据包括从出生到矫正胎龄34周之间每周至少1次体重数据。候选危险因素为47项患儿临床资料和患儿母亲资料：
[0043]
1)患儿临床资料包括出生体重、出生胎龄、分娩方式、apgar1分钟评分、apgar5分钟评分、性别，是否为多胎、试管婴儿，是否有新生儿呼吸窘迫综合症、动脉导管未闭、新生儿高胆红素血症、颅内出血、新生儿窒息、先天性心脏病、新生儿贫血、败血症、支气管肺发育不良，是否输血及输血次数，是否吸氧及吸氧天数、是否鼻导管吸氧及鼻导管吸氧天数、是否头罩吸氧及头罩吸氧天数、是否经鼻塞持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，n
‑
cpap)及n
‑
cpap天数、是否插管及插管天数、是否使用暖箱及使用暖箱天数等31项；
[0044]
2)患儿母亲资料包括年龄，是否有胎膜早破、宫内感染、胎盘早剥、羊水异常、脐带绕颈或脱垂、妊高症、糖尿病、宫内窘迫，母亲产前是否使用抗生素、地塞米松、降压药、安宝针、降糖药、硫酸镁、维生素k等16项。
[0045]
risk factors and model development
[0046]
将出生于2015年1月1日至2019年12月31日之间的婴儿定为建模组，用于严重rop的相关危险因素的分析和模型的建立。将出生于2020年1月1日至2020年12月31日之间的婴
儿定为验证组，winrop模型与本研究模型的验证及对比。
[0047]
建模组以是否需要治疗分为严重rop组和轻度rop组，对47项候选预测因素进行单因素分析。对单因素分析中发现的存在显著统计学差异的因素再采用多元logistic回归分析进行独立危险因素的验证。采用多元logistic回归建立新的模型并使用验证组进行效能评估，将新模型制作成列线图形式。
[0048]
winrop screening
[0049]
winrop模型是用于预测早产儿是否有发生严重rop风险的在线预测模型(www.winrop.com)，基于出生胎龄、出生体重以及生后纵向体重数据分析16。winrop模型的风险级别预测结果分为高风险(红色警报)和低风险(绿色警报)。将每个验证组早产儿的数据按照winrop模型的官方步骤录入其在线模型中，直至出现“红色警报”或矫正胎龄34周时退出。记录最终的风险级别，若为高风险，需记录触发高风险时的矫正胎龄和体重。对模型效能进行评估。
[0050]
digirop
‑
birth screening
[0051]
digirop
‑
birth模型是用于预测ga在24
‑
30周之间的早产儿是否有发生严重rop风险的在线预测模型(www.digirop.com)，基于性别、出生胎龄及出生体重3项数据。digirop
‑
birth模型的预测结果以出现严重rop的风险概率的形式表现(0％至100％)。将每个验证组早产儿的数据按照digirop
‑
birth模型的官方步骤录入其在线模型中，便可以直接得到对应的风险概率。
[0052]
statistical analysis
[0053]
数据采用ibm spss 25进行分析。定量变量用mean
±
sd表示，定性变量用频率和百分比表示。整体服从正态分布的连续变量采用独立样本t检验，整体不服从正态分布的连续变量采用mann
‑
whitney u检验，分类变量分析采用卡方检验，多因素logistic回归分析用于独立预测因素的分析验证，计算or值和95％ci。p＜0.05表示存在显著统计学差异。模型建立和验证采用r语言和rstudio环境(r.3.6.3)。用roc曲线下面积(auc)、敏感度、特异度等评估新模型及winrop模型效能。
[0054]
results
[0055]
本研究共506名婴儿符合纳入标准，其中严重rop71例(14.0％)，轻度rop组435例(86.0％)。427名婴儿为建模组，其中严重rop组57例(13.3％)，轻度rop组370例(86.7％)。79名婴儿为验证组，严重rop组14例(17.7％)，轻度rop组65例(82.3％)。
[0056]
risk factors and wz
‑
rop model
[0057]
我们在严重rop组与轻度rop组之间对所有47项候选危险因素进行初步的单因素分析，整体服从正态分布的连续变量采用独立
[0058]
样本t检验，整体不服从正态分布的连续变量采用mann
‑
whitney u检验。
[0059]
表1.严重rop危险因素(连续性变量)单因素分析结果
[0060][0061]
表2.严重rop危险因素(分类变量)单因素分析结果
[0062]
[0063]
[0064][0065]
变量分析采用卡方检验，结果如下
[0066]
出生体重(p＝0.004)、出生胎龄(p＝0.06)、分娩方式(p＝0.981)、apgar1分钟评分(p＝0.044)、apgar5分钟评分(p＝0.091)、性别(p＝0.385)，是否为多胎(p＝0.004)、试管婴儿(p＝0.048)，是否有新生儿呼吸窘迫综合症(p＝0.814)、动脉导管未闭(p＝0.716)、新生儿高胆红素血症(p＝0.376)、颅内出血(p＝0.43)、新生儿窒息(p＝0.802)、先天性心脏病(p＝0.682)、新生儿贫血(p＝0.841)、败血症(p＝0.127)、支气管肺发育不良(p＝0.9)，是否输血(p＝0.669)及输血次数(p＝0.364)，是否吸氧(p＝0.202)及吸氧天数(p＝0.124)、是否鼻导管吸氧(p＝0.996)及鼻导管吸氧天数(p＝0.808)、是否头罩吸氧(p＝0.338)及头罩吸氧天数(p＝0.296)、是否n
‑
cpap(p＝0.009)及n
‑
cpap天数(p＝0.115)、是否插管(p＝0.141)及插管天数(p＝0.508)、是否使用暖箱(p＝0.524)及使用暖箱天数(p＝0.209)，母亲年龄(p＝0.859)，是否有胎膜早破(p＝0.573)、宫内感染(p＝0.397)、胎盘早剥(p＝1.0)、羊水异常(p＝0.561)、脐带绕颈或脱垂(p＝0.276)、妊高症(母)(p＝0.799)、糖尿病(母)(p＝0.561)、宫内窘迫(p＝1.0)，母亲产前是否使用抗生素(p＝0.738)、地塞米松(p＝0.338)、降压药(p＝1.0)、安宝针(p＝0.447)、降糖药(p＝0.767)、硫酸镁(p＝0.128)、维生素k(p＝0.272)等。
[0067]
其中出生体重、apgar 1分钟评分、多胎、辅助受孕、n
‑
cpap有显著统计学差异(p<0.05)。后根据多因素logistics回归方程得出的具有显著统计学意义的预测因素为出生体重、多胎、n
‑
cpap吸氧史等3项。我们以此三项参数建立了新的rop预测模型——wz
‑
rop模型，公式如下：
[0068][0069]
令sigmoid(p)＝z,则有：
[0070]
logistic回归模型则是建立在sigmoid函数和自变量的线性回归模型之上，
[0071]
可以表示为：
[0072][0073]
其中，h(x)的取值范围是[0,1]。
[0074][0075]
x1：出生体重1000
‑
1500g
[0076]
x2：出生体重＜1000g
[0077]
x3：多胎
[0078]
x4：n
‑
cpap
[0079]
我们将模型简化为列线图模型(图1)。该模型roc曲线(图2)的auc为75％(95％ci，67％
‑
82％)。根据最大约登指数0.423，我们将wz
‑
rop临界值设为0.136，此时敏感性为
66.7％，特异性为75.6％。
[0080]
wz
‑
rop vs winrop vs digirop
‑
birth
[0081]
将验证组数据代入wz
‑
rop模型验证，临界值设为0.136时敏感度为86％，特异度为61％。
[0082]
根据winrop模型入组标准，79例验证组早产儿中，1例严重rop和1例轻度rop因出生胎龄≥32周被排除，剩余77例早产儿符合入组标准，包括14例严重rop，63例轻度rop。经winrop模型筛查，37例早产儿触发“红色警报”归入高风险组，包括7例严重rop和30例轻度rop，其余40例归入低风险组，包括7例严重rop和33例轻度rop。严重rop组中有7例因未触发“红色警报”被归入低风险组。winrop模型roc曲线的auc为51.2％(95％ci，34.4％
‑
68％)。识别严重rop的敏感度为50％，特异度为52％。
[0083]
根据digirop
‑
birth模型入组标准，79例验证组早产儿中，1例严重rop和3例轻度rop因出生胎龄＞30周被排除，剩余75例早产儿符合入组标准，包括14例严重rop，61例轻度rop。经digirop
‑
birth模型筛查，roc曲线的auc为48.7％(95％ci，32.2％
‑
65.3％)。取阈值为0.065％时，digirop
‑
birth的敏感性与wz
‑
rop接近(92.9％和86％，分别地)，特异性却低于wz
‑
rop(8.2％和61％，分别地)。
[0084]
在本研究中，winrop模型和digirop
‑
birth模型在中国南方人群中预测严重rop的效能不及wz
‑
rop模型。且winrop模型和digirop
‑
birth模型在验证组中的roc曲线的auc都接近50％，说明两个模型不适用于该验证组。
[0085]
conclusions
[0086]
我们的研究发现，在中国南方人群中，出生体重、多胎、n
‑
cpap吸氧史与严重rop的发生相关。同时我们建立了一个具有优秀效能的严重rop风险模型wz
‑
rop。我们构建了简单易操作的列线图模型，使其能够更方便地进入临床应用中。
[0087]
显然，所描述的实施例仅仅本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。