一种吉西他滨关键中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及一种吉西他滨关键中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。


背景技术：

2.吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，主要应用于dna合成期的肿瘤细胞。吉西他滨可以治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌及其他实体肿瘤，吉西他滨具有独特药理机制和潜在的巨大价值。
[0003]3‑
(2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
基)
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
羟基丙酸乙酯作为吉西他滨的关键中间体。目前现有工业化生产中主要以r
‑
甘油醛缩丙酮与二氟溴乙酸乙酯在四氢呋喃或乙腈或四氢呋喃乙醚混合溶剂中，在活化的锌粉作用下，进行reformatsky反应。但是，该方法缺点是其r/s手性ee值只有3：1，后续需要通过精馏或其他方式将异构体分离，操作繁琐，由于二氟溴乙酸乙酯价格昂贵，占工艺成本比例高，异构体分离操作繁琐，且得到的后续分离产物收率低，使得工业化没有优势且原辅料利用率低，或者采用微通道反应的方式来提高产物的质量，对设备的要求也较高。为了改善反应，在本公司早前研究开发的合成路线对应申请的专利文献(公告号：cn109748893b)公开的该吉西他滨关键中间体的合成方法中，通过采用手性催化剂进行催化，使在活性锌粉作用下，r
‑
甘油醛缩丙酮和二氟卤代乙酸乙酯进行缩合反应，其是通过要求较高的手性催化剂δ
‑
氨基醇配体来实现，对手性催化剂的要求较高，不利于工业化生产。


技术实现要素：

[0004]
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种吉西他滨关键中间体的制备方法，解决的问题是如何实现采用二氟氯乙酸乙酯为原料进行反应，同时能使产物具有高手性纯度和收率。
[0005]
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种吉西他滨关键中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
[0006]
a、将式ⅱ化合物二氟氯乙酸乙酯、金属镁和式ⅲ化合物硅烷化试剂加入极性有机溶剂中进行反应，得到中间体式ⅳ化合物烯醇硅醚；
[0007][0008]
式ⅲ化合物中，所述r1、r2、和r3各自独立的选自c1‑
c3的烷基，x为卤素；
[0009]
b、在路易斯酸的作用下，将式ⅳ化合物烯醇硅醚与式
ⅴ
化合物r
‑
甘油醛缩丙酮进
行羟醛缩合反应，得到相应的产物式ⅰ化合物吉西他滨关键中间体：
[0010][0011]
本发明通过在镁的作用下使二氟氯乙酸乙酸在硅烷化试剂活化作用下能很容易形成烯醇硅醚中间态，使原料活性且反应有效的进行，且形成的中间态能稳定存在，有效解决因二氟氯乙酸乙酯活性很低，很难进行reformatsky反应的问题，避免了现有采用二氟溴乙酸乙酯原料成本昂贵的问题，可操作性，采用二氟氯乙酸乙酸也能够在很大程度上降低了原料的成本；重要的是，采用上述形成的烯醇硅醚中间态与r
‑
甘油醛缩丙酮进行反应，能够生成高手性纯度和收率的目标产物，产物收率达到85％以上，产物手性纯度达到95％以上，从而实现后续无需进行手性拆分，大大提高生产效率和实现工业化生产的优点。
[0012]
在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，作为优选，步骤a中所述式ⅲ化合物硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。能够有效的使先形成硅烷化的中间态，具有较好的稳定性，利于下一步的反应和可操作性，且这些原料成本相对较低，也利于工业化。
[0013]
在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，作为优选，步骤a中所述反应的温度为40℃～60℃。通过采用上述原料作为起始原料能够使反应很容易的进行，且也能在较温和的温度下即可使反应形成稳定的中间态，也能够使更好的减少杂质的产生，进一步的提高中间态的质量，从而保证最终产物的收率和纯度质量。
[0014]
在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，由于采用上述起始原料进行反应，能够使反应很容易的活性形成中间态，拓展了溶剂的选择，使能够适用更多的有机溶剂，最好采用水溶性有机溶剂，能够很好的使原料溶解，且更有利于反应的进行，也有利于后续的处理，在适应水溶性有机溶剂的同时还可采用强极性的一些有机溶剂。作为优选，步骤a中所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、dmf、n,n
‑
二甲基乙酰胺和dmi(1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮)中的一种或几种。采用这些溶剂能够使反应完成后，无需分离，可直接用于下一步的反应，相当于能够实现“一步法”反应，更有利于简化操作，提高产物收率和纯度质量的效果，避免中间转移过程导致浪费和产生不必要的杂质的问题。对于有机溶剂的用量按照一步的反应中需要的量即可，作为进一步的优选，所述有机溶剂的质量用量为式ⅱ化合物二氟氯乙酸乙酯的质量的5～7倍。
[0015]
在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，对于步骤b的反应可无需将步骤a中的中间体分离出来，直接将反应液用于下一步的反应，也可先将步骤a中的中间体分离出来，再进行下步反应，在先分离出来时，可另外添加催化量的路易斯酸进行催化，但最好是直接将反应液用于下一步骤b的反应，更有利于操作，且可直接采用步骤a中反应后存在的少量硅烷化试剂作为路易斯酸，相当于能够更好的实现“一步法”合成的优点。作为优选，步骤b中所述路易斯酸选自三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。采用与上步的硅烷化试剂相同的路易斯酸进行作用，能够使更有效的形成高手性选择性的目标产物，且采用的路易斯酸与上述硅烷化试剂相对应，能够更好的减少副产物的发生和杂质的引入，更进一步的提高产物收
率和纯度的优点。
[0016]
对于步骤b的羟醛缩合反应过程中采用有机溶剂最好采用与步骤a中采用的溶剂相一致，这样更有利于生产操作和溶剂的回收利用，也更方便实现直接将上步的反应液直接用于该反应进行反应。由于形成的中间体烯醇硅醚相对也能稳定存在，也可先将步骤a的中间体分离出来，再用于下一步的反应原料使用，这样可使该步的反应溶剂与步骤a中所使用的有机溶剂即可，可相同或在步骤a的有机溶剂的范围内任选均可，路易斯酸也可另外添加催化量的用量即可。
[0017]
在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，对于上述的反应原料的用量可按照反应的摩尔当量进行投料即可，作为优选，步骤a中所述式ⅱ化合物二氟氯乙酸乙酯：式ⅲ化合物硅烷化试剂：金属镁的摩尔比为1：1.1～1.2：1.05～1.5。为了使原料更充分的反应，提高转化率和产物的收率和纯度效果，更好的减少原料的浪费。进一步的优选，所述式ⅱ化合物二氟氯乙酸乙酯：式
ⅴ
化合物r
‑
甘油醛缩丙酮的摩尔比1：1.0～1.2。
[0018]
在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，作为优选，步骤b中所述羟醛缩合反应的温度为40℃～60℃。具有反应条件温和，更有效的减少副产物的产生，更有利于生产操作。
[0019]
在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，作为优选，步骤b中所述羟醛缩合反应结束后，还包括在反应液中加无机酸进行处理。
[0020]
本发明的吉西他滨关键中间体的制备方法，以其中式ⅲ化合物为三甲基氯硅烷为例，具体的反应可采用以下化学反应方程式表示：
[0021][0022]
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0023]
本发明能够有效的生成高手性纯度和收率的目标产物，产物收率达到85％以上，产物手性纯度达到95％以上，从而实现后续无需进行手性拆分，大大提高生产效率和实现工业化生产的优点。
具体实施方式
[0024]
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
[0025]
实施例1
[0026]
向洁净的反应器中加入200g四氢呋喃，以及镁屑6g(0.25mol)，搅拌下加入三甲基氯硅烷24g(0.22mol)，升温并控制温度在40℃～45℃，缓慢滴加原料二氟氯乙酸乙酯31.7g(0.2mol)，滴完后，保持温度在40℃～45℃下保温反应1小时，反应结束后，直接向反应液中滴加含有r
‑
甘油醛缩丙酮的混合液(混合液中四氢呋喃10g，r
‑
甘油醛缩丙酮25.2g(0.2mol))，反应液中上一步带有的三甲基氯硅烷直接作为该步相应的路易斯酸，滴完之后，继续控制温度在40℃～45℃保温反应1小时，反应结束后，缓慢降温至15℃～25℃，向反应液缓慢加入质量百分数为10％的稀盐酸(100ml)中，再加入乙酸乙酯100ml，搅拌15min，静置、分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯100ml萃取一次并收集有机层，合并收集的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤一次，静置、分层，收集洗涤后的有机层，再将有机层用10g硫酸钠干燥15min，过滤，收集滤液，滤液在50℃下进行减压蒸馏除去溶剂至不出液，得浓缩物最终产物式i化合物46.8g，产物收率92％，测气相纯度：r型产物97.2％，s型异构体2.5％。
[0027]
实施例2
[0028]
向洁净的反应器中加入200g乙腈，以及镁屑6g(0.25mol)，搅拌下加入三甲基氯硅烷24g(0.22mol)，升温至45℃～48℃，滴加二氟氯乙酸乙酯31.7g(0.2mol)，滴完后，保持温度在45℃～48保温反应1小时，反应结束后，直接向反应液中滴加含有r
‑
甘油醛缩丙酮的混合液(混合液中四氢呋喃10g，r
‑
甘油醛缩丙酮25.2g(0.2mol))，反应液中带有的三甲基氯硅烷直接作为该步相应的路易斯酸，滴完之后，继续控制温度在45℃～48℃保温反应1小时；反应结束后，缓慢降温至15℃～25℃，向反应液中缓慢加入质量百分数为10％稀盐酸(100ml)中，再加入乙酸乙酯100ml，搅拌15min，静置、分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯100ml萃取一次收集有机层，合并收集的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤一次，静置、分层收集洗涤后的有机层，并将有机层用10g硫酸钠干燥15min，过滤，收集滤液，滤液在50℃下减压蒸馏除去溶剂至不出液，得浓缩物最终产物式i化合物45.7g，收率89.9％，测气相纯度：r型产物96.5％，s型异构体3.2％。
[0029]
实施例3
[0030]
向洁净的反应器中加入200g四氢呋喃，以及镁屑6g(0.25mol)，搅拌下加入三乙基氯硅烷33.1g(0.22mol)，升温并控制温度在50℃～55℃，缓慢滴加原料二氟氯乙酸乙酯31.7g(0.2mol)，滴完后，保持温度在50℃～55℃下保温反应1小时，反应结束后，直接向反应液中再滴加含有r
‑
甘油醛缩丙酮的混合液(混合液中四氢呋喃10g，r
‑
甘油醛缩丙酮25.2g(0.2mol))，反应液中带有的三乙基氯硅烷直接作为该步相应的路易斯酸，滴完之后，继续控制温度在50℃～55℃保温反应1小时；反应结束后，降温至15℃～25℃，向反应液中缓慢加入质量百分数为10％的稀盐酸(100ml)，再加入乙酸乙酯100ml，搅拌15min，静置、分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯100ml萃取一次并收集有机层，合并收集的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤一次，静置、分层，收集洗涤后的有机层，再将有机层用10g硫酸钠干燥15min，过滤，收集滤渡，滤液在50℃下进行减压蒸馏除去溶剂至不出液，得浓缩物最终产物式i化合物46.2g，收率90.9％，测气相纯度：r型产物96.2％，s型异构体3.4％。
[0031]
实施例4
[0032]
向洁净的反应器中加入250g dmf溶剂，以及镁屑6g(0.25mol)，搅拌下加入三乙基氯硅烷33.1g(0.22mol)，升温至45℃～50℃，缓慢滴加原料二氟氯乙酸乙酯31.7g
(0.2mol)，滴完后，保持温度在45℃～50℃保温反应1.5小时，反应结束后，直接向反应液中滴加含有r
‑
甘油醛缩丙酮的混合液(混合液中四氢呋喃10g，r
‑
甘油醛缩丙酮25.2g(0.2mol))，反应液中带有的三乙基氯硅烷直接作为该步相应的路易斯酸，滴完之后，继续控制温度在45℃～50℃保温反应1.5小时，反应结束后，缓慢降温至15℃～25℃，将反应液缓慢加入质量百分数为10％的稀盐酸(100ml)中，再加入乙酸乙酯200ml，搅拌15min，静置、分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯100ml萃取一次并收集有机层，合并收集的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤两次，静置、分层，收集洗涤后的有机层，再将有机层用10g硫酸钠干燥15min，过滤，收集滤液，滤液在50℃下减压蒸馏除去溶剂至不出液，得浓缩物最终产物式i化合物43.2g，收率85％，测气相纯度：r型产物95.8％，s型异构体3.8％。
[0033]
实施例5
[0034]
向洁净的反应器中加入200g四氢呋喃，以及镁屑7.2g(0.3mol)，搅拌下加入三甲基氯硅烷26g(0.24mol)，升温并控制温度在50℃，缓慢滴加原料二氟氯乙酸乙酯31.7g(0.2mol)，滴完后，保持温度在50℃下保温反应1小时，反应结束后，直接向反应液中滴加含有r
‑
甘油醛缩丙酮的混合液(混合液中四氢呋喃10g，r
‑
甘油醛缩丙酮27.7g(0.22mol))，反应液中带有的三甲基氯硅烷直接作为该步相应的路易斯酸，滴完之后，继续控制温度在50℃保温反应1小时，反应结束后，缓慢降温至20℃，向反应液缓慢加入质量百分数为10％的稀盐酸110ml中，再加入乙酸乙酯100ml，搅拌15min，静置、分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯100ml萃取一次并收集有机层，合并收集的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤一次，静置、分层，收集洗涤后的有机层，再将有机层用12g硫酸钠干燥15min，过滤，收集滤液，滤液在50℃下进行减压蒸馏除去溶剂至不出液，得浓缩物最终产物式i化合物46.7g，产物收率92％，测气相纯度：r型产物97.2％，s型异构体2.4％。
[0035]
实施例6
[0036]
向洁净的反应器中加入160g四氢呋喃，以及镁屑5.0g(0.21mol)，搅拌下加入三甲基氯硅烷26g(0.24mol)，升温并控制温度在40℃，缓慢滴加原料二氟氯乙酸乙酯31.7g(0.2mol)，滴完后，保持温度在40℃下保温反应1.5小时，反应结束后，直接向反应液中滴加含有r
‑
甘油醛缩丙酮的混合液(混合液中四氢呋喃15g，r
‑
甘油醛缩丙酮30.2g(0.24mol))，反应液中带有的三甲基氯硅烷直接作为该步相应的路易斯酸，滴完之后，继续控制温度在40℃保温反应1.5小时，反应结束后，缓慢降温至25℃，向反应液缓慢加入质量百分数为10％的稀盐酸110ml中，再加入乙酸乙酯100ml，搅拌15min，静置、分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯100ml萃取一次并收集有机层，合并收集的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤一次，静置、分层，收集洗涤后的有机层，再将有机层用12g硫酸钠干燥15min，过滤，收集滤液，滤液在50℃下进行减压蒸馏除去溶剂至不出液，得浓缩物最终产物式i化合物46.4g，产物收率91.5％，测气相纯度：r型产物97.3％，s型异构体2.4％。
[0037]
实施例7
[0038]
向洁净的反应器中加入250g dmi(1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮)，以及镁屑6g(0.25mol)，搅拌下加入三甲基氯硅烷24g(0.22mol)，升温至60℃，滴加二氟氯乙酸乙酯31.7g(0.2mol)，滴完后，保持温度在60℃保温反应1小时，反应结束后，直接向反应液中滴加含有r
‑
甘油醛缩丙酮的混合液(混合液中四氢呋喃10g，r
‑
甘油醛缩丙酮27.7g(0.22mol))，反应液中带有的三甲基氯硅烷直接作为该步相应的路易斯酸，滴完之后，继续
控制温度在60℃保温反应1小时；反应结束后，缓慢降温至20℃，向反应液中缓慢加入质量百分数为10％稀盐酸(100ml)中，再加入二氯甲烷100ml，搅拌15min，静置、分层，收集有机层，水层用二氯甲烷100ml萃取一次收集有机层，合并收集的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤一次，静置、分层收集洗涤后的有机层，并将有机层用10g硫酸钠干燥15min，过滤，收集滤液，滤液在60℃下减压蒸馏除去溶剂至不出液，得浓缩物最终产物式i化合物45.0g，收率88.5％，测气相纯度：r型产物96.1％，s型异构体3.6％。
[0039]
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
[0040]
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。