一种Sotorasib中间体的制备方法与流程

一种sotorasib中间体的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是涉及一种sotorasib中间体的制备方法。


背景技术：

2.sotorasib(amg510)是由安进公司开发的一款“first
‑
in
‑
class”的kras g12c突变体抑制剂，是首个进入临床的kras g12c抑制剂。2021年5月，sotorasib被fda批准上市，用于治疗携带kras g12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
[0003][0004]2‑
异丙基
‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶是合成sotorasib的关键中间体，目前专利披露的方法是以2
‑
溴
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶作为原料，在钯催化剂作用下，与异丙基溴化锌发生negishi偶联反应获得。该方法有多个弊端。首先，原料不易得，通常需要通过硝化反应，且反应产物中含有不可避免的位置异构体，需要通过精馏提纯，操作复杂，转化率低。其次，钯催化剂和有机锌试剂价格昂贵，成本较高，且反应对无氧条件要求较高。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种sotorasib中间体2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法。本发明制备方法成本低廉，操作简单，是合成2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的新方法。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
一种sotorasib中间体2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，所述制备方法按照如下合成路线进行：
[0008][0009]
其中，x为氯或溴；
[0010]
具体步骤为：
[0011]
(1)3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与卤化试剂反应，得到2
‑
卤代
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶；
[0012]
(2)2
‑
卤代
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶与异丙基格式试剂，在催化剂作用下，得到2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶；
[0013]
(3)2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶水解，得到2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺；
[0014]
(4)2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺与氢氧化钠和次氯酸钠溶液，发生霍夫曼重排，得到2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶。
[0015]
步骤(1)中，所述卤代试剂为三氯氧磷或三溴氧磷；反应溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种，优选为甲苯。
[0016]
步骤(1)中，所述3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与卤代试剂的摩尔比为1:1.2
‑
2，优选摩尔比为1:1.5；
[0017]
步骤(1)中，反应温度为80
‑
120℃，优选100
‑
105℃，反应时间为8
‑
10h。
[0018]
步骤(2)中，所述异丙基格式试剂为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁，优选为异丙基氯化镁；所述催化剂为1,2
‑
双二苯基膦乙烷氯化镍、1,3
‑
双二苯基膦丙烷二氯化镍、(1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁中的一种或多种，优选为1,2
‑
双二苯基膦乙烷氯化镍。
[0019]
步骤(2)中，2
‑
卤代
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶、异丙基格式试剂与催化剂的摩尔比为1:1.5
‑
2.5:0.05
‑
0.15，优选摩尔比为1:2:0.1。
[0020]
步骤(3)中，水解反应采用硫酸或氢氧化钠水溶液，优选氢氧化钠水溶液；硫酸的质量浓度为98％；氢氧化钠水溶液的质量浓度为3mol/l。
[0021]
步骤(3)中，水解反应的反应温度为70
‑
100℃，优选80
‑
90℃，反应时间为10
‑
14h。
[0022]
步骤(4)中，2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:2
‑
4；次氯酸钠溶液含量为10％，2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺与次氯酸钠的摩尔比为1:1.3。
[0023]
步骤(4)中，反应温度为0
‑
10℃，反应时间为3
‑
5h；优选反应温度为5℃，反应时间为4h。
[0024]
本发明有益的技术效果在于：
[0025]
本发明原料3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮可以由工业化产品4,4
‑
二甲氧基
‑2‑
丁酮和丙二腈通过关环得到，一次把目标产物中的三个取代基位置确定，避免了原路线需要在吡啶环上进行硝化而导致引入不需要的位置异构体，大大提高了分子利用率和反应效率。采用价格低廉的催化剂与已经工业化的格式试剂反应引入异丙基片段，也比现有技术中采用的金属钯催化剂和有机锌试剂在成本上有着巨大的优势，更利于该关键中间体的商业化生产。
附图说明
[0026]
图1为本发明实施例1所得2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的1h nmr。
具体实施方式
[0027]
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0028]
实施例1：
[0029]
一种sotorasib中间体2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
[0030]
步骤1：反应瓶中加入3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮(135g，1mol)和甲苯(500ml)，搅拌下加入三氯氧磷(230g，1.5mol)，加完后反应液加热至100℃，搅拌反应8小时，反应液降温，然后缓慢倒入冰水(2000ml)中，搅拌2小时，有固体产生，过滤，烘干得到2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(130g，收率：85％)。
[0031]
步骤2：反应瓶中加入2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(30g，0.2mol)，1,2
‑
双二苯基膦乙烷氯化镍(10.6g，0.02mol)和thf(300ml)，降温至
‑
5℃，滴加异丙基氯化镁(200ml，0.4mol，2m)，滴加结束后，保温在0℃反应2小时；反应液滴加入10％的稀盐酸淬灭反应，调至ph＝5左右，乙酸乙酯萃取(150ml*2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(29g，收率：92％)。
[0032]
步骤3：反应瓶中加入2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(29g，0.18mol)，乙醇(60ml)和氢氧化钠(21.6g，0.54mol)的水溶液(180ml)，加热至90℃，搅拌反应12小时，反应完成后，降温至室温，减压蒸去乙醇，然后降温至5℃，搅拌2小时，有固体产生，过滤，烘干得到2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺(23g，收率：72％)。
[0033]
步骤4：反应瓶中加入氢氧化钠(13.2g，0.33mol)和水(60ml)，搅拌至溶解，降温至5℃，滴加次氯酸钠水溶液(106ml，0.143mol)，加完后搅拌10分钟，然后在5℃下，分批加入2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺(20g，0.11mol)，加完后，保温反应4小时，反应完成后，用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到产物2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶(15.0g，收率：89％)。所得产品的核磁谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移1.31ppm附近的六氢双重峰对应异丙基上的两个甲基，化学位移2.18ppm附近的三氢单峰对应吡啶4号位的甲基，化学位移3.05ppm的单氢七重峰对应异丙基上的次甲基，化学位移3.6
‑
3.7ppm的二氢宽峰对应吡啶3号位的氨基，化学位移6.85ppm和7.95ppm的两个单氢双重峰对应吡啶5，6号位的两个芳香氢。
[0034]
实施例2：
[0035]
一种sotorasib中间体2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
[0036]
步骤1：反应瓶中加入3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮(13.5g，0.1mol)和甲苯(50ml)，搅拌下加入三溴氧磷(43g，0.15mol)，加完后反应液加热至100℃，搅拌反应8小时，反应液降温，然后缓慢倒入冰水(200ml)中，搅拌2小时，有固体产生，过滤，烘干得到2
‑
溴
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(16.3g，收率：83％)。
[0037]
步骤2：反应瓶中加入2
‑
溴
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(3.9g，0.02mol)，1,2
‑
双二苯基膦乙烷氯化镍(1.06g，0.002mol)和thf(30ml)，降温至
‑
5℃，滴加异丙基氯化镁(20ml，0.04mol，2m)，滴加结束后，保温在0℃反应2小时；反应液滴加入10％的稀盐酸淬灭反应，调至ph＝5左右，乙酸乙酯萃取(15ml*2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(2.8g，收率：87％)。
[0038]
步骤3：反应瓶中加入2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(2.9g，0.018mol)，乙醇(6ml)，水(18ml)和浓硫酸(5.4g，0.054mol)，加热至90℃，搅拌反应10小时。反应完成后，降温至室温，减压蒸去乙醇，加氢氧化钠溶液调至ph＝10，降温至5℃，搅拌2小时，有固体产生，过滤，烘干得到2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺(2g，收率：62％)。
[0039]
步骤4：反应瓶中加入氢氧化钠(0.88g，0.022mol)和水(6ml)，搅拌至溶解，降温至5℃，滴加次氯酸钠水溶液(10.6ml，0.0143mol)，加完后搅拌10分钟，然后在5℃下，分批加
入2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺(2g，0.011mol)，加完后，保温反应4小时，反应完成后，用二氯甲烷(10ml*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到产物2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶(1.4g，收率：85％)。
[0040]
实施例3：
[0041]
一种sotorasib中间体2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
[0042]
步骤1：反应瓶中加入3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮(13.5g，0.1mol)和二甲基甲酰胺(50ml)，搅拌下加入三氯氧磷(30g，0.2mol)，加完后反应液加热至100℃，搅拌反应8小时，反应液降温，然后缓慢倒入冰水(200ml)中，搅拌2小时，有固体产生，过滤，烘干得到2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(11.5g，收率：75％)。
[0043]
步骤2：反应瓶中加入2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(3g，0.02mol)，乙酰丙酮铁(0.70g，0.002mol)和thf(30ml)，降温至
‑
5℃，滴加异丙基氯化镁(20ml，0.4mol，2m)，滴加结束后，保温在0℃反应2小时；反应液滴加入10％的稀盐酸淬灭反应，调至ph＝5左右，乙酸乙酯萃取(15ml*2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(2.4g，收率：75％)。
[0044]
步骤3：反应瓶中加入2
‑
异丙基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶(2.9g，0.018mol)，乙醇(6ml)和氢氧化钠(2.16g，0.054mol)的水溶液(18ml)，加热至80℃，搅拌反应14小时，反应完成后，降温至室温，减压蒸去乙醇，然后降温至5℃，搅拌2小时，有固体产生，过滤，烘干得到2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺(2.1g，收率：65％)。
[0045]
步骤4：反应瓶中加入氢氧化钠(1.76g，0.044mol)和水(10ml)，搅拌至溶解，降温至10℃，滴加次氯酸钠水溶液(10.6ml，0.0143mol)，加完后搅拌10分钟，然后在10℃下，分批加入2
‑
异丙基
‑4‑
甲基烟酰胺(2g，0.011mol)，加完后，保温反应4小时，反应完成后，用二氯甲烷(10ml*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到产物2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶(1.3g，收率：79％)。