一种ROS响应性的单抗类药物口服纳米粒及其制备方法与流程

技术特征：
1.一种ros响应性的单抗类药物口服纳米粒，由如下方法制备获得：以具有对活性氧响应性断裂能力的酮缩硫醇交联剂将单抗药物交联形成纳米复合物，再将透明质酸通过化学键及静电吸附作用包裹于纳米复合物表面，得到所述ros响应性的单抗类药物口服纳米粒；所述酮缩硫醇交联剂为二(4
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硝基苯基)
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c，c'
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二甲基硫代二碳酸二乙酯、或二(4
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硝基苯基)
‑
c，c'
‑
二甲基硫代二碳酸丙酯、或其同系物。2.如权利要求1所述的单抗类药物口服纳米粒，其特征在于所述单抗药物为抗tnf
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α单抗药物，或抗整合素抗体。3.如权利要求1所述的单抗类药物口服纳米粒，其特征在于所述透明质酸为分子量范围为10～100kda的氨基化透明质酸，透明质酸与单抗药物的物质的量之比为1～10:1。4.制备权利要求1所述ros响应性的单抗类药物口服纳米粒的方法，所述方法包括如下步骤：(1)纳米复合物的制备：取酮缩硫醇交联剂用dmso溶解，缓慢滴加到单抗的碳酸盐缓冲液中，室温反应过夜；(2)纳米粒的制备：取透明质酸溶液，滴加到步骤(1)反应液中，室温反应过夜，透析除去未反应的杂质，葡聚糖凝胶柱除去未反应的单抗，即可得到所述ros响应性的单抗类药物口服纳米粒。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述酮缩硫醇交联剂由如下方法制备获得：(1)取β
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巯基乙醇、氟化钾和冰醋酸加入到圆底烧瓶中，于80℃搅拌反应16h，反应结束后，向反应液中加入适量纯水，用适量乙酸乙酯萃取后，收集有机相，将有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，取有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，得乙酸巯基乙酯，记为产物1；(2)称取产物1、2,2
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二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于圆底烧瓶中，加入甲苯和5a分子筛，室温搅拌反应24h，反应结束后，除去溶剂，进行硅胶柱层析，收集洗脱液，旋干，得5,5
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二甲基
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4,6
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二硫
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壬二酸二甲酯，记为产物2；(3)取产物2和氢氧化钾适量，加入1,4
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二氧六环，室温反应，反应结束后，减压浓缩，除去1,4
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二氧六环，用稀盐酸调节ph至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得5,5
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二甲基
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4,6
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二硫
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壬二醇，记为产物3；(4)取产物3和二(对硝基苯)碳酸酯，置于圆底烧瓶中，加入适量无水乙腈，搅拌溶解，再逐滴加入无水三乙胺，于室温下搅拌反应12h。反应结束后，将反应液旋转蒸发，使溶剂完全旋干，向残渣中加入适量二氯甲烷，用纯水洗涤3次，收集有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，过硅胶柱，收集洗脱液旋干，得到所述酮缩硫醇交联剂二(4
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硝基苯基)
‑
c，c'
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二甲基硫代二碳酸二乙酯。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中交联剂与单抗的物质的量比为10～30:1。7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述透明质酸为分子量范围为10～100kda的氨基化透明质酸，透明质酸与单抗药物的物质的量之比为1～10:1。8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述单抗为英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗或维多珠单抗。

技术总结
本发明公开了一种ROS响应性的单抗类药物口服纳米粒及其制备方法。该单抗类药物口服纳米粒由如下方法获得：以具有对活性氧响应性断裂能力的酮缩硫醇交联剂将单抗药物交联形成纳米复合物，再将透明质酸通过化学键及静电吸附作用包裹于纳米复合物表面，得到所述ROS响应性的单抗类药物口服纳米粒。本发明通过将透明质包裹在纳米复合物表面，可以增强载药复合物的胃内稳定性。此外，交联剂可以在肠道炎症处特异性降解，从而释放游离药物。本发明的ROS响应性的单抗类药物口服纳米粒具有减少不良反应，提高蛋白药物的载药量和包封率，同时实现炎症靶向定位释放等优点。现炎症靶向定位释放等优点。


技术研发人员：李鑫 卢晓阳 虞朝辉 洪东升
受保护的技术使用者：浙江大学医学院附属第一医院
技术研发日：2021.05.27
技术公布日：2021/11/2