细胞处理系统内的液位和流量检测的制作方法

本公开涉及用于监测自动化细胞处理系统内的液位和液体流量的系统、装置和方法。

背景技术：

1、细胞处理通常涉及收集和制备用于治疗用途的细胞产物。这些细胞产物通常在患者中实现有效且持久的临床反应。然而，细胞处理是复杂的、往往劳动密集型的工艺，所述工艺难以扩大规模，并且易于出现人为失误和污染。尽管近期在例如实现细胞在处理步骤之间的自动化转移的能力方面已取得进展，但传统的细胞处理程序仍包括许多低效之处。例如，传统的“自动化”细胞处理系统通常将自动化步骤与繁琐的手动操作组合，而所述手动操作在昂贵的生物安全柜和/或洁净室中进行。另举一例，这些系统通常依赖预先配置的仪器仪表和管道设置，这限制了操作灵活性，并且无法可靠地防止因人为错误引起的工艺故障。此外，用于使细胞产物制备自动化方面的大部分努力都集中于使细胞疗法制备工作流程中的单个处理步骤自动化，并且即使是使若干个步骤自动化的系统也可能缺乏端到端工艺灵活性、工艺稳健性和工艺可扩展性。因此，需要具有降低的运营成本、端到端工艺灵活性、工艺稳健性，并且几乎或完全不需要操作员交互的新型且改善的细胞处理系统。例如，期望的细胞处理系统可以是全自动化系统，所述全自动化系统包括容纳多个细胞处理仪器的工作单元，其中每个仪器可以与细胞处理盒（例如，承载细胞产物的单元）介接以执行细胞处理程序的一个或多个步骤。所述细胞处理系统可以另外地是多盒系统（即，用于并行处理多个盒），这可以提供如高通量和可扩展制备等另外的益处。

2、监测此类系统的盒内的液位和流体转移参数可以进一步提高细胞处理期间的效率和安全性。例如，验证盒的液位是否处于期望水平或者在盒的两个组件之间是否发生计划的流体转移可以提高盒内的流体填充和交换的精确度和准确度。另外地，此类监测可以通过例如检测或预测液体可能从盒溢出，并调整其中的流体转移以防止溢出来降低系统受损的风险。因此，对于系统，监测盒内的液位和流体转移参数可能是有益的。

3、因此，在自动化细胞处理期间，需要用于监测细胞处理盒内的液位和流体转移的新型细胞处理系统和方法。

技术实现思路

1、本文描述了可用于细胞处理的系统、装置和方法。一种用于校准自动化细胞处理系统的方法可以包括将校准盒联接到细胞处理工作单元内的仪器。所述仪器可以包括视觉系统，并且所述校准盒可以包括一个或多个基准标记。所述方法还可以包括使用所述视觉系统检测所述一个或多个基准标记中的每一者的位置，以及使用所述一个或多个基准标记中的每一者的所述位置来生成校准结果。生成所述校准结果可以包括确定由所述一个或多个基准标记中的每一者的所述位置所限定的所关注的区域（roi），以及将所述roi映射到参考图像上。所述校准结果可以是对准图，所述对准图限定所述视觉系统所述仪器与所述校准盒的所述一个或多个基准标记之间的对准。在一些变型中，所述方法可以进一步包括在自动化细胞处理程序期间，将所述对准图应用于一个或多个传感器中的每一者的输出。在一些变型中，所述输出可以包括所述校准盒的由所述视觉系统获得的一个或多个图像。此外，可以在所述自动化细胞处理系统的初始设置期间，对所述系统进行校准。此外，所述仪器可以包括生物处理仪器或无菌液体转移仪器。

2、在一些变型中，所述校准结果可以是针对所述校准盒的一个或多个模块生成的，其中细胞处理盒可以被配置成与所述仪器介接以执行细胞处理操作，所述细胞处理盒包含所述一个或多个模块中的每一者。在一些变型中，所述方法可以进一步包括将所述细胞处理盒联接到所述仪器，其中在所述细胞处理盒联接到所述仪器时，所述视觉系统的一个或多个相机可以朝向所述细胞处理盒的所述一个或多个模块。另外，所述一个或多个模块中的每一者可以包括至少一个流体隔室，所述至少一个流体隔室被配置成在其中储存液体。所述一个或多个模块可以包括以下中的一者或多者：生物反应器模块、磁性细胞分离（mcs）模块、离心逆流淘析模块和废料模块。在一些变型中，所述生物反应器模块可以包括生物反应器隔室、混合隔室以及一个或多个热隔室。在一些变型中，所述校准结果可以是第一校准结果，并且所述一个或多个模块包括所述mcs模块，所述方法可以进一步包括：使用所述视觉系统检测所述校准盒的所述mcs模块的一个或多个特征，基于所述一个或多个特征来生成限定所述校准盒的实际位置与所述校准盒的期望位置之间的对准的mcs模块图，以及在细胞处理程序期间，将所述mcs模块图应用于所述视觉系统的输出，以使所述视觉系统与所述mcs模块对准。

3、在一些变型中，所述校准结果可以包括第一校准结果，并且所述方法可以进一步包括使用所述视觉系统检测具有已知尺寸的校准图像的坐标，以及使用所述校准图像的所述坐标生成第二校准结果。生成所述第二校准结果可以包括将所述视觉系统的输出映射到所述校准图像的所述坐标。所述第二校准结果可以是例如畸变图，所述畸变图限定所述校准图像相对于所述视觉系统的所述输出的坐标的畸变。在一些变型中，所述方法可以进一步包括在自动化细胞处理程序期间，将所述畸变图应用于所述一个或多个传感器中的每一者的所述输出以补偿所述畸变。此外，所述输出包含实时图像。此外，所述方法可以包括将所述第一校准结果和所述第二校准结果组合成组合的校准结果，以及在细胞处理程序期间，将所述组合的校准结果应用于所述视觉系统的输出。

4、所述视觉系统可以包括由所述仪器支撑的多个相机。所述多个相机中的一个或多个相机可以包括焦距为约8 mm至约18 mm的镜头，或焦距为约35 mm至约50 mm的镜头。

5、此外，一种用于自动化细胞处理的方法可以包括将盒联接到仪器，所述仪器被配置成用所述盒的至少一个模块执行细胞处理操作，通过所述仪器的视觉系统检测所述盒的一个或多个模块内的液体的液位，以及基于检测到的液位来确定所述液体的体积。此外，所述仪器可以包括生物处理仪器或无菌液体转移仪器。

6、对于所述一个或多个模块中的每一者，确定所述液体的所述体积可以包括将所述模块的流体隔室的实时图像转换为数值数组，所述数值数组表示所述实时图像的一个或多个强度梯度，识别所述数值数组的峰值强度梯度，以及基于所述峰值强度梯度的位置来确定所述液位的位置。所述方法可以进一步包括基于所述盒的流体隔室的几何形状，将所述液位的所述位置换算为所述液体的体积。

7、在一些变型中，所述视觉系统可以包括由所述仪器支撑的多个相机。在所述盒联接到所述仪器时，所述多个相机中的一个或多个相机可以朝向所述盒的所述一个或多个模块中的一个模块。在一些变型中，所述一个或多个模块可以包括以下中的一者或多者：多个生物反应器模块、磁性细胞分离（mcs）模块、离心逆流淘析模块和废料模块。所述一个或多个模块中的每一者可以被配置成将液体储存在所述模块的至少一个流体隔室内。此外，所述生物反应器模块可以包括生物反应器隔室、混合隔室以及一个或多个热隔室。

8、在一些变型中，所述废料模块可以在其中承载浮动构件。所述浮动构件可以被配置成至少部分地在所述废料模块内的液体的表面上方浮动。确定所述液体的所述体积可以包括基于所述浮动构件的轮廓和大小中的一者或两者来识别所述液体的所述表面的位置，将所述废料模块的流体隔室的实时图像转换为数值数组，所述数值数组表示所述实时图像的一个或多个强度梯度，识别所述数值数组的峰值强度梯度，以及基于所述液体的所述表面的所述位置和所述峰值强度梯度的位置来确定所述液位的位置。

9、另一种用于自动化细胞处理的方法可以包括将盒联接到仪器，所述仪器被配置成用所述盒的至少一个模块执行细胞处理操作，通过所述仪器的视觉系统验证从所述盒的第一模块到所述盒的第二模块的液体转移的流动路径，在所述液体转移期间，通过所述视觉系统检测所述第一模块和所述第二模块中的一者或两者内的液体体积，以及基于所述第一模块和所述第二模块内的所述液体体积的变化来确定所述液体转移的速率。在一些变型中，所述方法可以进一步包括将所述第一模块的所述液体体积与液体体积阈值进行比较，以及在所述第一模块的所述液体体积约等于或小于所述液体体积阈值时，停止所述液体转移。另外地或可替代地，所述方法可以进一步包括将所述第二模块的所述液体体积与液体体积阈值进行比较，以及在所述第二模块的所述液体体积约等于或大于所述液体体积阈值时，停止所述液体转移。在一些变型中，所述多个模块可以包括以下中的两者或更多者：生物反应器模块、磁性细胞分离（mcs）模块、离心逆流淘析模块和废料模块。此外，所述视觉系统可以包括由所述仪器支撑的多个相机。在所述盒联接到所述仪器时，所述多个相机中的一个或多个相机可以朝向所述盒的一个或多个模块。另外地，在一些变型中，所述仪器可以是生物处理仪器或无菌液体转移仪器。

10、此外，一种用于自动化细胞处理的系统可以包括盒，所述盒可以具有用于细胞处理的一个或多个模块，以及仪器，所述仪器可以被配置成联接到所述盒以执行细胞处理操作。所述仪器可以包括外壳，以及视觉系统，所述视觉系统定位在所述外壳上并且被配置成检测所述盒的所述一个或多个模块内的液体的液位。另外地，所述仪器可以包括处理器，所述处理器被配置成基于所述液位来确定所述液体的体积。此外，所述仪器可以包括生物处理仪器或无菌液体转移仪器。在一些变型中，所述系统可以进一步包括流体总线，所述流体总线被配置成在所述盒的所述一个或多个模块之间转移液体。

11、所述视觉系统可以包括多个相机。在一些变型中，所述仪器的所述外壳可以具有多个侧面，并且所述多个相机中的每一者可以定位在所述外壳的所述多个侧面中的一个侧面上。在一些变型中，在所述盒联接到所述仪器时，所述多个相机中的一个或多个相机可以朝向所述盒的所述一个或多个模块中的一个模块。

12、在一些变型中，所述一个或多个模块可以包括以下中的一者或多者：多个生物反应器模块、磁性细胞分离（mcs）模块、离心逆流淘析模块和废料模块。所述一个或多个模块中的每一者可以被配置成将液体储存在所述模块的至少一个流体隔室内。此外，所述生物反应器模块可以包括生物反应器隔室、混合隔室以及一个或多个热隔室。

13、在一些变型中，所述废料模块可以在其中承载浮动构件。所述浮动构件可以被配置成至少部分地在所述废料模块内的液体的表面上方浮动。所述处理器可以被配置成确定所述浮动构件的轮廓和大小中的一者或两者的变化，以检测所述废料模块内的液位。

14、另一种用于自动化细胞处理的系统可以包括盒，所述盒可以具有用于细胞处理的一个或多个模块，以及仪器，所述仪器可以被配置成与所述一个或多个模块中的至少一个模块介接以执行细胞处理操作。所述仪器可以包括外壳，以及视觉系统，所述视觉系统定位在所述外壳上。所述视觉系统可以被配置成验证从所述一个或多个模块中的第一模块到所述一个或多个模块中的第二模块的液体转移的流动路径，以及在所述液体转移期间，检测所述第一模块和所述第二模块中的一者或两者内的液体体积。此外，所述仪器可以包括处理器，所述处理器被配置成基于所述第一模块和所述第二模块内的检测到的液体体积中的一者或两者的变化确定所述液体转移的速率。在一些变型中，所述系统可以进一步包括泵，所述泵被配置成维持在所述第一模块与所述第二模块之间的所述液体转移的期望速率。在满足液位条件时，所述泵可以被配置成关闭。所述液位条件可以是在所述第一模块内的液体体积的阈值，并且在所述第一模块内的液体体积约等于或小于所述液体体积阈值时，所述泵可以关闭。另外地或可替代地，所述液位条件可以是在所述第二模块内的液体体积的阈值，并且在所述第二模块内的液体体积约等于或大于所述液体体积阈值时，所述泵可以关闭。在一些变型中，所述系统可以进一步包括流体总线，所述流体总线用于在多个模块中的两个或更多个模块之间转移液体。所述多个模块包含以下中的两者或更多者：生物反应器模块、磁性细胞分离（mcs）模块、离心逆流淘析模块和废料模块。此外，所述视觉系统可以包括由所述仪器支撑的多个相机。所述多个相机中的一个或多个相机可以被配置成面向所述盒的多个模块中的一个或多个模块的流体隔室。最终，在一些变型中，所述仪器可以是生物处理仪器或无菌液体转移仪器。