用于治疗癌症和免疫性疾病的RAS-PI3K调节剂的制作方法

本公开涉及用于调节ras-pi3k的化合物和方法。

背景技术：

1、需要改进的癌症治疗剂和治疗方法，特别是需要调节ras-pi3k。

技术实现思路

1、在一些方面中，本文公开了ras-pi3k调节剂。其中一些方面涉及ras-pi3k激动剂。一些方面涉及ras-pi3k抑制剂。所述ras-pi3k调节剂可包括本文所描述的化合物。所述ras-pi3k调节剂可用于本文所描述的方法中。

2、在另一方面中，本文提供了一种药物组合物，其包含式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体、或其阻转异构体的药学上可接受的盐；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

3、在另一方面中，本文提供了一种药物组合物，其包含式(ia)的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体、或其阻转异构体的药学上可接受的盐；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

4、在另一方面中，本文提供了一种调节ras-pi3k的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括抑制ras-pi3k。在一些实施方案中，所述方法包括激活ras-pi3k。

5、在另一方面中，本文提供了一种治疗疾病或病状的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述疾病或病状是由ras-pi3k的调节介导的。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自由以下组成的群组：膀胱癌、子宫癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管癌、胃癌、肾癌和胰脏癌。在一些实施方案中，所述病状为伤口愈合。

6、通过以下详细描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的，其中仅展示和描述了本公开的示例性实施方案。应当理解，本公开能够具有其他的和不同的实施方案，且其若干细节能够在各种显而易见的方面进行修改，所有这些修改均不背离本公开。因此，说明在本质上应被视为示例性的，而非限制性的。

7、本公开提供了一种式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

8、

9、(i)

10、其中：

11、当x8为ch2时，各为单键，且当x8不存在时，各也不存在；

12、x1、x2、x3和x4各自独立地为cr3或n，其中x1和x4中的不超过一个为n且x2和x3中的不超过一个为n；或

13、x1为c，x4为n或c，且x1和x4与三个独立地选自碳和氮的额外原子一起形成稠合的5员芳族环；其中该稠合的5员芳族环被0至3个r10取代，且x2和x3各自独立地为cr3或n，其中x2和x3中的不超过一个为n；

14、r1为c1-c6烷基或c3-c6环烷基；

15、各r2独立地为氢、c1-c6烷基或c3-c6环烷基；

16、各r3独立地为氢、卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-c(o)nr4r5或-o-c1-c6烷基；

17、r4和r5各自独立地为氢或c1-c6烷基；

18、x5和x6各自为ch2，其被0至2个r6取代，且x7和x8各自不存在；或

19、x5、x6和x7一起为ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2，其被0至3个r6取代，ch2nr6ch2或c(o)nr6ch2，且x8不存在；或

20、各x5和x6独立地为ch或c，其被0至1个r6取代且与一至四个选自碳、氮和氧的额外原子一起形成稠合的3至6员饱和环或芳族环，其中该稠合的3至6员饱和环或芳族环被0至2个r8取代，且x7和x8各自不存在；或

21、x5为ch，x6为ch2，x7为n，且x5和x7与三至四个额外原子一起形成稠合的5至6员杂环，其中该稠合的5至6员杂环被0至2个r8取代，且x8不存在；或

22、x5和x6各自为ch，x7为ch2或o，且x8为ch2；

23、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、-cn、-n(r2)2、-c(o)n(r2)2、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基或c3-c6杂环基；或

24、两个r6与环原子一起形成c3-c6螺环或c3-c6螺杂环；或

25、r6与x5以及与x5相邻的亚甲基碳一起形成稠合的环丙基环，且x8不存在；

26、w为0、1、2或3；

27、环a为芳基、杂芳基或c3-c7环烷基；

28、各r7独立地为卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；

29、y为0、1、2或3；且

30、各r8独立地为卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环基、-n(r9)2、-c(o)n(r9)2、-c(o)r9、-c(o)or9、-c1-c3亚烷基-r9或-c1-c3亚烷基-o-r9；

31、各r9独立地为氢、-cn、-cd3、c1-c4烷基、c1-c3卤代烷基或c3-c6环烷基；且

32、各r10独立地为c1-c3烷基。

33、本公开还提供了一种式(ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

34、

35、(ia)

36、其中：

37、x1、x2、x3和x4各自独立地为cr3或n，其中x1和x4中的不超过一个为n且x2和x3中的不超过一个为n；

38、r1为c1-c6烷基；

39、r2为氢或c1-c6烷基；

40、各r3独立地为氢、卤素、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-c(o)nr4r5或-o-c1-c6烷基；

41、r4和r5各自独立地为氢或c1-c6烷基；

42、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

43、x5和x6各自为ch或c，且与一至四个额外碳原子一起形成稠合的3至6员饱和环或芳族环，其中该稠合的3至6员饱和环或芳族环被0至2个r8取代；

44、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

45、w为0、1、2或3；

46、环a为芳基、杂芳基或c3-c7环烷基；

47、各r7独立地为卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或c1-c6烷氧基；

48、y为0、1、2或3；且

49、各r8独立地为卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或c1-c6烷氧基。

50、在式(ia)的一些实施方案中，r1和r2为甲基。

51、在式(ia)的一些实施方案中，x1和x4中的一者为n。

52、在式(ia)的一些实施方案中，x2和x3中的一者为n。

53、在式(ia)的一些实施方案中，x1为n。

54、在式(ia)的一些实施方案中，x3为n。

55、在式(ia)的一些实施方案中，x2和x4各自为cr3。

56、在式(ia)的一些实施方案中，x1、x2、x3和x4各自为cr3。

57、在式(ia)的一些实施方案中，各r3独立地为氢、氯、氟、氰基、甲基或甲氧基。

58、在式(ia)的一些实施方案中，x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2。

59、在式(ia)的一些实施方案中，x5和x6各自为ch或c，且与一至四个额外碳原子一起形成稠合的3至6员饱和环或芳族环，其中该稠合的3至6员饱和环或芳族环被0至2个r8取代。

60、在式(ia)的一些实施方案中，各r8独立地为氯或氟。

61、在式(ia)的一些实施方案中，各r6独立地为氯、氟、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基或c1-c3羟基烷基。

62、在式(ia)的一些实施方案中，各r7独立地为氯、氟或c1-c3烷基。

63、在式(ia)的一些实施方案中，环a为苯基。

64、在一些实施方案中，所述化合物为式(iia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

65、

66、(iia)

67、其中：

68、r1为c1-c3烷基；

69、r2为氢或c1-c3烷基；

70、各r3a独立地为卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或-o-c1-c3烷基；

71、z为0、1或2；

72、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

73、x5和x6各自为ch且与一个额外碳原子一起形成稠合的环丙基环，其中该稠合的环丙基环被0至2个r8取代；

74、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

75、w为0、1或2；

76、各r7独立地为卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；

77、y为0、1、2或3；且

78、各r8为卤素或c1-c3烷基。

79、在一些实施方案中，所述化合物为式(iiia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

80、

81、(iiia)

82、其中：

83、r1为c1-c3烷基；

84、r2为氢或c1-c3烷基；

85、各r3a独立地为卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或-o-c1-c3烷基；

86、z为0、1或2；

87、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

88、x5和x6各自为ch且与一个额外碳原子一起形成稠合的环丙基环，其中该稠合的环丙基环被0至2个r8取代；

89、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

90、w为0、1或2；

91、各r7独立地为卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；

92、y为0、1、2或3；且

93、各r8为卤素或c1-c3烷基。

94、在一些实施方案中，所述化合物为式(iva)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

95、

96、(iva)

97、其中：

98、r1为c1-c3烷基；

99、r2为氢或c1-c3烷基；

100、各r3a独立地为卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或-o-c1-c3烷基；

101、z为0、1或2；

102、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

103、x5和x6各自为ch且与一个额外碳原子一起形成稠合的环丙基环，其中该稠合的环丙基环被0至2个r8取代；

104、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

105、w为0、1或2；

106、各r7独立地为卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；

107、y为0、1、2或3；且

108、各r8为卤素或c1-c3烷基。

109、在一些实施方案中，所述化合物为式(va)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

110、

111、(va)

112、其中：

113、r1为c1-c3烷基；

114、r2为氢或c1-c3烷基；

115、各r3a独立地为卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或-o-c1-c3烷基；

116、z为0、1或2；

117、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

118、x5和x6各自为ch且与一个额外碳原子一起形成稠合的环丙基环，其中该稠合的环丙基环被0至2个r8取代；

119、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

120、w为0、1或2；

121、各r7独立地为卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；

122、y为0、1、2或3；且

123、各r8为卤素或c1-c3烷基。

124、在一些实施方案中，所述化合物为式(via)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

125、

126、(via)

127、其中：

128、r1为c1-c3烷基；

129、r2为氢或c1-c3烷基；

130、各r3a独立地为卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或-o-c1-c3烷基；

131、z为0、1或2；

132、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

133、x5和x6各自为ch且与一个额外碳原子一起形成稠合的环丙基环，其中该稠合的环丙基环任选地被0至2个r8取代；

134、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

135、w为0、1或2；

136、各r7独立地为卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；

137、y为0、1、2或3；且

138、各r8为卤素或c1-c3烷基。

139、在一些实施方案中，所述化合物为式(viia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

140、

141、(viia)

142、其中：

143、r1为c1-c3烷基；

144、r2为氢或c1-c3烷基；

145、各r3a独立地为卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或-o-c1-c3烷基；

146、z为0、1或2；

147、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

148、x5和x6各自为ch且与一个额外碳原子一起形成稠合的环丙基环，其中该稠合的环丙基环被0至2个r8取代；

149、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

150、w为0、1或2；

151、各r7独立地为卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；

152、y为0、1、2或3；且

153、各r8为卤素或c1-c3烷基。

154、在一些实施方案中，所述化合物为式(viiia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

155、

156、(viiia)

157、其中：

158、r1为c1-c3烷基；

159、r2为氢或c1-c3烷基；

160、各r3a独立地为卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或-o-c1-c3烷基；

161、z为0、1或2；

162、x5为ch2，其中x5和x6一起为ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2och2、ch2och2ch2、ch2ch2och2、ch2sch2、ch2sch2ch2、ch2ch2sch2、ch2c(o)ch2或ch2s(o)ch2；或

163、x5和x6各自为ch且与一个额外碳原子一起形成稠合的环丙基环，其中该稠合的环丙基环被0至2个r8取代；

164、各r6独立地为卤素、羟基、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟基烷基、c3-c6环烷基、c3-c6螺环基或c3-c6螺杂环基；

165、w为0、1或2；

166、各r7独立地为卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；

167、y为0、1、2或3；且

168、各r8为卤素或c1-c3烷基。

169、本公开提供了一种药物组合物，其包含如上文所公开的式(i)至(xii)或式(ia)至(viiia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

170、本公开提供了一种抑制有需要此类抑制的受试者的ras-pi3k的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的式(i)至(xii)或式(ia)至(viiia)的化合物或其药学上的盐、溶剂合物或立体异构体。

171、本公开提供了一种治疗疾病或病状的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式(i)至(xii)或式(ia)至(viiia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。

172、在一些实施方案中，所述疾病为癌症。

173、在一些实施方案中，所述癌症选自以下的群组：膀胱癌、子宫癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管癌、胃癌、肾癌和胰脏癌。

174、在一些实施方案中，所述疾病或病状为免疫性疾病或病状。

175、在一些实施方案中，所述免疫性病状为伤口愈合缺陷。

176、本公开提供了式(i)至(xii)或式(ia)至(viiia)的化合物用于治疗癌症的用途。

177、在一些实施方案中，所述化合物的用途是治疗膀胱癌、子宫癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管癌、胃癌、肾癌或胰脏癌。

178、本公开提供了式(i)至(xii)或式(ia)至(viiia)的化合物用于治疗免疫性疾病或病状的用途。

179、在一些实施方案中，由所述用途所解决的免疫性病状为伤口愈合缺陷。

180、在一些方面中，本公开提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予足量的本文所公开的化合物，例如式(i)或式(ia)的化合物。在一些方面中，所述受试者为人类受试者。在一些方面中，所述癌症选自由以下组成的群组：膀胱癌、子宫癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管癌、胃癌、肾癌和胰脏癌。

181、在一些方面中，本公开提供了促进伤口愈合的方法，其包括向有需要的受试者给予本文所公开的化合物，例如式(i)或式(ia)的化合物，其量足以促进伤口愈合。

182、在一些方面中，本公开提供了式(i)至(xii)或式(ia)至(viiia)的化合物在治疗癌症或促进伤口愈合中的用途。

183、在一些方面中，本公开提供了式(i)至(xii)或式(ia)至(viiia)的化合物在配制用于治疗癌症或促进伤口愈合的药物中的用途。

184、以引用的方式并入

185、本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请案均以引用的方式并入本文中，其效力等同于各出版物、专利和专利申请案均被明确且单独地指明为以引用方式并入本文。只要以引用方式并入的出版物、专利或专利申请与本说明书所公开的内容相抵触，则本说明书旨在替代和/或优先于任何此类相抵触的内容。