一种2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法。

背景技术：

1、2-氯-5-硝基烟酸甲酯，化学名称为2-氯-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯，cas号：190271-88-6，是重要的吡啶类杂环医药中间体，可用于合成jak抑制剂、pi3k抑制剂、抗菌药物及各类激酶靶向药物，市场需求量大。

2、现有的2-氯-5-硝基烟酸甲酯制备工艺主要存在以下问题：

3、(1)以2-氯烟酸甲酯直接硝化，混酸硝化选择性差，易产生4-位、6-位硝化副产物，分离难度大，收率低；

4、(2)采用三氯氧磷氯化-甲酯化两步法，三氯氧磷腐蚀性强、废水含磷严重，后处理繁琐，环保压力大；

5、(3)传统甲酯化使用浓硫酸-甲醇回流，副反应多，易水解、脱羧，产品纯度低，难以满足药物中间体纯度要求。

6、另外，cn116396214b的parp1抑制剂中间体i-1的制备方法中述及“parp1抑制剂中间体i-1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式iv所示6-羟基烟酸与发烟硝酸在浓硫酸中反应制备得到式iii所示2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸；(2)式iii所示2-羟基-3-硝基吡啶-5-羧酸与氯化亚砜在有机溶剂中反应，然后加入甲醇反应，制得式ii所示6-卤-5-硝基烟酸甲酯”。以上技术方案中第(1)步中使用发烟硝酸与浓硫酸混合，混酸配制时温度急剧升高，极易失控；在浓硫酸介质中，2-羟基烟酸的硝化区域选择性较差。由于羟基的邻位(3位)和对位(5位)都存在被硝化的可能，容易生成3-硝基和5-硝基的混合物，导致分离困难，收率和产品纯度下降。

7、因此，亟需开发一种选择性高、副产物少、操作安全、绿色环保、收率纯度高的2-氯-5-硝基烟酸甲酯制备方法。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术中2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成中存在的选择性较差、操作安全性差、副反应多、产品纯度低等技术问题，提供了一种2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法。

2、为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

3、步骤一，硝化反应制备2-羟基-5-硝基烟酸；将2-羟基烟酸加入低温反应釜，加入乙酸酐作为溶剂，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸，滴加完毕保温2～4 h；反应结束后倒入冰水，过滤、水洗、干燥，得到2-羟基-5-硝基烟酸；

4、步骤二，氯化反应制备2-氯-5-硝基烟酸；将步骤一得到的2-羟基-5-硝基烟酸加入反应瓶，加入乙腈溶剂，加入n,n-二甲基甲酰胺为催化剂，缓慢加入氯化亚砜，升温至60～80℃回流4～6 h；减压脱除乙腈溶剂及过量氯化亚砜，加水淬灭，过滤，水洗干燥得到2-氯-5-硝基烟酸；

5、步骤三，甲酯化反应制备目标产物2-氯-5-硝基烟酸甲酯；将步骤二得到的2-氯-5-硝基烟酸加入无水甲醇，加入氯化亚砜作为酯化催化剂，室温搅拌0.5 h后升温至60～70℃反应6～8 h；反应液减压浓缩，加水析出固体，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干后用乙醇-水重结晶，得到白色至淡黄色晶体2-氯-5-硝基烟酸甲酯。

6、作为优选，步骤一中2-羟基烟酸与发烟硝酸摩尔比为1:1.05～1.15。

7、作为优选，步骤二中2-羟基-5-硝基烟酸与氯化亚砜摩尔比为1:1.5～2.0。

8、作为优选，步骤三中2-氯-5-硝基烟酸、无水甲醇、氯化亚砜摩尔比为1:30～64:1.14～1.20。

9、作为优选，步骤三中重结晶过程中乙醇:水体积比为3:1～4:1。

10、作为优选，步骤一中低温反应釜采用冰水浴控温0～5℃。

11、与现有技术相比，本发明的2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法优点和有益效果在于：

12、(1)安全性高：相比于现有技术中发烟硝酸与浓硫酸混合，本发明硝化反应中采用发烟硝酸和乙酸酐，反应体系温和；因为浓硫酸体系用的是剧烈型亲电试剂(硝酰阳离子)，乙酸酐体系用的是温和型亲电试剂(乙酰硝酸酯)；另外本申请中反应温度0～10℃，远低于混酸体系可能达到的剧烈放热温度，操作安全性大幅提高；

13、(2)收率高、纯度高：本发明先硝化再氯化，硝化位点专一，仅得到5位硝基取代产物，无异构体副产物，选择性＞98%；总收率达78%以上，hplc纯度≥99.0%，满足医药级中间体使用要求；

14、利用乙酸酐改变了反应介质的极性和硝化试剂的亲电活性，优先导向5位硝化，产物中2-羟基-5-硝基烟酸的比例远高于现有技术，副产物少，后续纯化更简单；在乙酸酐体系中，羟基的给电子作用没有被削弱，5位(对位)因同时受到羟基的直接共轭给电子和羧基的间位吸电子双重作用，电子云密度特异性增强，被亲电试剂(乙酰硝酸酯)选择性地攻击；

15、(3)硝化反应时间大幅缩短：现有技术中使用的是强放热的混酸，极易失控，对低温控制和缓慢滴加的要求极高，拉长了生产周期；本申请中使用更温和的乙酸酐体系，可以在0～10℃下从容操作，操作时间和能源消耗都显著降低；

16、(4)对环境友好：现有技术中混酸体系在配制和反应过程中会持续分解产生大量棕黄色的二氧化氮气体，这是一种剧毒、强腐蚀性的大气污染物，尾气处理需要多级碱洗或催化还原装置，投资和运行成本都很高；

17、本申请中使用乙酸酐体系产生的主要气态副产物是乙酸，虽然也有刺激性气味，但可通过水吸收或冷凝回收，处理难度比处理氮氧化物低得多；氯化反应采用氯化亚砜替代三氯氧磷，无含磷废水，三废排放少；

18、(5)操作简便：易于实现工业化控制；各步骤均选用常见试剂，无需特殊昂贵设备。

1.一种2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤一中2-羟基烟酸与发烟硝酸摩尔比为1:1.05～1.15。

3.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤二中2-羟基-5-硝基烟酸与氯化亚砜摩尔比为1:1.5～2.0。

4.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤三中2-氯-5-硝基烟酸、无水甲醇、氯化亚砜摩尔比为1:30～64:1.14～1.20。

5.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤三中重结晶过程中乙醇:水体积比为3:1～4:1。

6.根据权利要求1所述的2-氯-5-硝基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤一中低温反应釜采用冰水浴控温0～5℃。