一种2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸的制备方法。

背景技术：

1、suzetrigine是福泰制药(vertex pharmaceuticals)开发的一种口服选择性人类钠离子通道蛋白nav1.8抑制剂，与其它钠离子通道相比，它对nav1.8具有高度选择性。nav1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道。它是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。与阿片类药物相比，它们可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。suzetrigine于2025年1月获得美国食品药品监督管理局(fda)的上市批准，用于治疗成人中度至重度急性疼痛。

2、现有文献报道的制备suzetrigine的多条路线中，都使用到了关键中间体2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸：

3、

4、现有的专利申请wo2022256842a1中报道了2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸的两条合成路线如下反应式所示。

5、

6、但是，上述的现有技术路线的起始原料价格高昂不易得，且都使用了贵金属钯催化的交叉偶联反应。因此，仍然需要开发更经济有效并且适合大量级工业生产的合成路线。

技术实现思路

1、为了克服现有生产方法及工艺上存在的不足，本发明的目的是提供一种suzetrigine的关键中间体2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸的新的制备方法，该方法采用2-甲氧基-3,4-二氟苯甲酸为起始原料，经过还原反应、卤代反应或者磺酸酯化反应、氰基化取代反应、水解反应，四步法制备产品2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸。相对于已有工艺，成本更低、反应更安全，反应条件更加适合于绿色工业化生产。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了一种2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸的制备方法，包括如下四个步骤：

4、

5、其中，

6、步骤一：式(v)所示的起始化合物2-甲氧基-3,4-二氟苯甲酸在还原剂和添加剂存在条件下在溶剂中反应制备得到式(iv)所示化合物，其中式(v)所示的起始化合物中羧基还原为羟基，该反应在常压搅拌状态下进行，反应温度范围为-10～40℃，优选为20～25℃，具体反应时间需取样监测根据原料是否转化完全判定。

7、步骤二：式(iv)所示化合物，在卤代试剂或者磺酸酯化试剂存在条件下在溶剂中反应制备得到式(iii)所示化合物，其中x为卤素或者磺酸酯基团，该反应在常压搅拌状态下进行，反应温度范围为-10～40℃，优选为0～25℃，具体反应时间需取样监测根据原料是否转化完全判定。

8、步骤三：式(iii)所示化合物，在氰基化试剂存在条件下在溶剂中反应制备得到式(ii)所示化合物，该反应在常压溶剂回流搅拌状态下进行，反应温度范围为50～100℃，优选为75～85℃，具体反应时间需取样监测根据原料是否转化完全判定。

9、步骤四：式(ii)所示化合物，在酸或者碱试剂存在条件下在溶剂中反应制备得到式(i)所示化合物2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸，该反应在常压溶剂回流搅拌状态下进行，反应温度范围为60～120℃，具体反应时间需取样监测根据原料是否转化完全判定。

10、

11、优选地，步骤一中所述还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃络合物、三(乙酰氧基)硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝中的一种或几种，更优选为硼氢化钠。

12、优选地，步骤一中所述添加剂选自浓硫酸、三氟乙酸、乙酸、三氟化硼-四氢呋喃络合物、三氟化硼-乙醚络合物、三氯化硼、三溴化硼、氯化铝、氯化镁、氯化钙、氯化锂、二氯化镍、三氯化铁中的一种或几种，更优选为三氟化硼-四氢呋喃络合物或三氟化硼-乙醚络合物。

13、优选地，步骤一中所述溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二丁醚中的一种或几种，更优选为四氢呋喃。

14、步骤一中所述反应物、还原剂与添加剂的摩尔比例为1.0:1.5～3.0:1.5～3.0，更优为摩尔比例为1.0:2.3～2.5:2.0～2.2；步骤一中所述反应物在溶液中的浓度范围为20～30mol/l。

15、

16、优选地，步骤二为羟基的卤代反应或者磺酸酯化反应，式(iii)所示化合物中的x为卤素或者磺酸酯基团，所述卤素包括氯、溴和碘。

17、优选地，步骤二中所述的卤代试剂选自草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、二(三氯甲基)碳酸酯、氯化亚砜、三溴氧磷、氢溴酸、单质碘、n-溴代丁二酰亚胺中的一种或几种，更优选为氯化亚砜或n-溴代丁二酰亚胺。

18、优选地，步骤二中磺酸酯基团选自甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、苯磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、对三氟甲基苯磺酸酯、萘磺酸酯，所述的磺酸酯化试剂选自甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、全氟丁基磺酰氟、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、萘磺酰氯中的一种或几种，更优选为甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。

19、优选地，步骤二中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；更优选为二氯甲烷。

20、步骤二中所述反应物与卤代试剂或者磺酸酯化试剂的摩尔比例为1.0:1.0～3.0，更优为摩尔比例为1.0:1.2～2.2；步骤一中所述反应物在溶液中的浓度范围为20～30mol/l。

21、

22、步骤三为氰基化的取代反应，其中所述氰基化试剂选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜、三甲基氰硅烷中的一种或几种，更优选为氰化钠或三甲基氰硅烷。

23、优选地，步骤三中还可以加入碱性试剂，与所述氰基化试剂联合使用，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵中的一种或几种，更优选为碳酸钾或者四丁基氟化铵。

24、优选地，步骤三中的所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种；更优选为乙腈。

25、步骤三中所述反应物、氰基化试剂与碱性试剂的摩尔比例为1.0:1.5～3.0:0～3.0，更优为摩尔比例为1.0:1.8～2.2:1.8～2.2；步骤三中所述反应物在溶液中的浓度范围为20～30mol/l。

26、

27、步骤四为在酸性条件或碱性条件下氰基水解为羧基的反应，其中使用的所述酸试剂选自硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸中的一种或几种，更优选为硫酸；使用的所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种，更优选为氢氧化钾或者氢氧化钠。

28、优选地，步骤四中所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种；更优选为乙醇和水的混合物。

29、步骤四中所述反应物与酸试剂或者碱试剂的摩尔比例为1.0:4.0～6.0，更优为摩尔比例为1.0:4.5～5.0；步骤四中所述反应物在溶液中的浓度范围为15～30mol/l。

30、优选地，根据本发明的所述的制备方法，从步骤一到步骤三的反应产物可以经过常规纯化分离操作后用于下一步骤，也可以采用四步连投过程，即步骤一到步骤三的反应产物不经过纯化分离操作，直接用于下一步反应，制备最终的式(i)所示化合物。

31、优选地，根据本发明的所述的制备方法的式(v)所示的起始化合物2-甲氧基-3,4-二氟苯甲酸可以按照常规技术公开的方法简单制备得到，例如可采用廉价易得的1,2,3-三氟苯为起始原料，按照现有技术(例如，或)中报道的方法，经正丁基锂拔氢插羰反应和选择性甲氧基取代氟的反应，高效率且低成本地获得。

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33、有益效果

34、本发明采用易于合成制备的2-甲氧基-3,4-二氟苯甲酸为起始原料，经过还原反应、卤代反应或者磺酸酯化反应、氰基化取代反应、水解反应，四步连投法制备产品2-甲氧基-3,4-二氟苯乙酸。本发明相比现有技术路线，规避了起始原料价格高昂不易得的问题，规避了贵金属钯催化剂的使用，从根本上给出了降低成本的新方案。虽然为多步反应，但省去三个中间体的分离纯化操作，在终产物式(i)所示化合物阶段做一次纯化操作，整个制备过程更简单高效，相对于已有工艺，成本更低、反应更安全，反应条件更加适合于绿色工业化生产。