磷酸左奥硝唑酯二钠的晶型及其制备方法与流程

本发明属于化学医药，具体涉及磷酸左奥硝唑酯二钠的晶型及其制备方法和应用。

背景技术：

1、奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制的疗效更好、耐受性更好的第三代硝基咪唑类衍生物。左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋对映体，具有和奥硝唑相近的治疗效果，但是其对中枢的抑制远低于奥硝唑，从而使得左旋奥硝唑使用过程中的副反应远低于奥硝唑。

2、磷酸左奥硝唑酯二钠(levornidazole disodium phosphate)，即s-(-)-1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)丙醇酯-2-基磷酸酯二钠，为左旋奥硝唑的前药，给药后在体内磷脂酶作用下可降解为左旋奥硝唑发挥药效。

3、专利cn100451023c中提到了一种左奥硝唑磷酸酯及其制备方法和用途。专利cn101177433b中提及了一种左奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途，该专利记载所得磷酸左奥硝唑酯二钠五水合物收率较低(投料300克仅获得210克)，制备工艺耗时较长，能耗较大，使用的溶剂种类较多，生产成本较高。专利cn109748934b中提及了一种磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物晶型及其制备方法，该专利指出，磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物晶型存在两种形态即6个结晶水加1个游离水(形态1)和7个结晶水(形态2)，这两种晶体x-射线粉末衍射图部分特征峰呈现相同，生产过程中不具备区分两种七水合物晶型的条件，且形态1在存放过程容易失去游离水而转为磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物，两种七水合物晶型的物理及化学性质存在明显差异；专利cn109776609a、cn114075242b得到的晶型与cn109748934b相同。专利cn116535440a中提到了一种含甲醇的磷酸左奥硝唑酯二钠溶剂化合物和晶型及其制备方法。溶剂合物一般是成药的最后选择，只有在无法找到合适开发的水合物和无水合物的情况下，才会谨慎地选择溶剂合物进行开发，而且在很多情况下，有机溶剂合物在制剂制备过程中已将有机溶剂去除。专利cn116535440a公开的溶剂化合物晶型可在含有一定比例的甲醇体系中获得，用来作为制备高纯度磷酸左奥硝唑酯二钠的关键过程中间体而非最终药用形式。专利cn117603267a中提到了一种奥硝唑磷酸酯晶体，尽管专利中披露了该晶体相较于目前已知的奥硝唑左旋体磷酸酯二钠具有更好的稳定性，但是基于左旋奥硝唑和奥硝唑具有不同的毒副作用，两者作为不同的药品来开发。专利cn106467558a中提到了磷酸左奥硝唑酯二钠的4种晶型，但是在严格按照实施例的制备方法却得不到晶型1、晶型2、晶型3；晶型4虽然可以制备得到，但存在产品收率低、纯度低、易转晶等缺点。

4、原料药不同的晶型可能存在不同的理化性质，如熔点、溶解度、稳定性等，这些性质会影响药物制剂的稳定性、溶解性，进而影响药物制剂的临床药效，因此对磷酸左奥硝唑酯二钠的晶型进行研究是非常有意义的。

技术实现思路

1、为克服现有技术的不足，本发明提供了磷酸左奥硝唑酯二钠的新晶型及其制备方法和应用。本发明制得的晶型与现有晶型相比在提纯作用、溶解性、引湿性、稳定性等方面存在优势，且操作简单，工艺可放大性好，更适合工业化生产。

2、本发明一方面提供了式i化合物的晶型e，

3、

4、n＝6，所述晶型e的x-射线粉末衍射图在2θ为6.0°±0.2°、15.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.8°±0.2°和27.5°±0.2°处具有衍射峰。

5、进一步地，所述晶型e的x-射线粉末衍射图在2θ为6.0°±0.2°、15.7°±0.2°、16.8°±0.2°、19.6°±0.2°、23.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.3°±0.2°、26.8°±0.2°、27.5°±0.2°和34.8°±0.2°处具有衍射峰。

6、在一些实施方式中，晶型e的x射线粉末衍射图如图8所示。

7、在一些实施方式中，晶型e的差示扫描量热图如图9所示。

8、在一些实施方式中，晶型e的热重分析图如图10所示。

9、本发明还提供了式i化合物的晶型e的制备方法，包括取磷酸左奥硝唑酯二钠，加水升温搅拌溶清后，向体系内加入乙醇/水保温搅拌，随后降温熟化；抽滤，湿滤饼减压干燥得式i化合物晶型e。

10、在一些实施方式中，所述乙醇/水(v/v)的比例为：90～85：10～15，优选90：10。

11、在一些实施方式中，所述保温搅拌温度为15℃～45℃，优选40℃±5℃。

12、在一些实施方式中，所述熟化温度为0℃～30℃，优选20℃±5℃。

13、另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的式i化合物的晶型e，以及药学上可接受的载体或辅料。

14、该组合物可用于口服或非肠胃途径给药，口服给药的组合物包括普通片剂、分散片、缓释片、控释片、胶囊。非肠胃给药的组合物包括无菌溶液或注射用无菌粉末形式。

15、另一方面，本发明提供了如上所述的式i化合物的晶型e在制备抗厌氧菌感染药物中的应用。

16、在本发明的研究中，发明人还发现了磷酸左奥硝唑酯二钠晶型a、c和d，其中晶型a为乙腈溶剂合物，该晶型由于不可用于后续的制剂开发而不具有工业应用价值；晶型c为5.5水晶型，该晶型制备困难，需要严格控制结晶体系中的水含量，且在结晶体系中晶型c极易转晶，不利于放大生产；晶型d为2.5水晶型，尝试通过溶液析晶、打浆的方式制备皆失败，同样不利于放大生产。

17、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

18、(1)本发明式i化合物晶型e具有显著优于其他晶型的物质纯化能力，尤其是对比于现有七水合物晶型(cn109748934b)、六水合物晶型(cn107151257a)、五水合物晶型(cn101177433a)、晶型4(cn106467558a)、由cn105646580a实施例1制备的五水合物晶型和由cn108409786a实施例1制备的水合物晶型，具有特别优异的物质纯化能力。

19、现有技术存在工艺可放大性差以及不够节能环保等问题，本发明方式制得的式i化合物晶型e相较于cn109748934b制得的七水合物晶型、cn107151257a制得的六水合物晶型、cn101177433a制得的五水合物晶型、cn106467558a制得的晶型4、cn105646580a制得的五水合物晶型和cn108409786a制得的水合物晶型，纯化效果更好，产品纯度更高、操作更简单，工艺可放大性更好，能耗更低，更适合工业化生产。

20、(2)本发明式i化合物晶型e在高温、光照、高湿等多种环境条件下，相较于该化合物的其他晶型，展现出更佳的物理化学稳定性，这在原料药的储存方面提供了明显优势。

21、(3)本发明式i化合物晶型e相比该化合物的其他晶型，具有更高的溶解度和更快的溶解速率。由于本产品原料药将用于下一步的溶解并冻干制备成制剂，因此高溶解性和快速溶解对于制剂工艺具有重要意义。

22、(4)本发明式i化合物晶型e相比该化合物的其他晶型，具有显著低的引湿性。特别地，与现有技术中同为磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的晶型相比，本发明式i化合物晶型在引湿性方面的差异显著，这一发现超出了研究者的预期。

23、(5)本发明式i化合物晶型e相较于该化合物的其他晶型，具有更好的流动性，粉体性质优良，这对原料药生产、传输、储存等过程具有重要作用。