一种用于脓毒症相关疾病诊断和治疗的分子标志物组合及其用途

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于脓毒症相关疾病诊断和治疗的分子标志物组合及其用途。

背景技术：

1、脓毒症是感染引发宿主免疫反应失调导致的危及生命的器官功能障碍综合征，为全球重症监护病房主要死因之一，给医疗卫生系统造成沉重负担。尽管临床研究持续推进，脓毒症有效治疗药物仍极度缺乏，多数临床试验以失败告终，现有诊疗手段难以实现早期识别、风险分层与精准干预，其核心瓶颈在于脓毒症遗传易感机制不清、因果致病靶点不明、缺乏从基因组发现到临床转化的系统性技术体系。在脓毒症的治疗和管理中，早期预测患者的预后情况对于采取适当的治疗策略至关重要。近年来，随着生物技术和信息技术的发展，越来越多的研究表明基因表达水平与疾病发生和发展密切相关。基于基因表达数据的分子标志物组合已经成为疾病预后预测的重要工具。通过分析患者的基因表达数据，可以发现与疾病预后相关的关键基因，并构建预测模型来准确预测患者的预后情况。另一方面，机器学习算法的应用也在医学领域得到了广泛关注。复合机器学习算法能够从大量的数据中学习并发现隐藏的模式和规律，从而构建预测模型，提高预测的准确性和可靠性。

2、然而，现有脓毒症相关研究存在以下技术缺陷：

3、（1）遗传研究多依赖单一孟德尔随机化分析，缺乏多组学交叉验证，因果基因可信度不足；

4、（2）未建立覆盖 “遗传发现 — 功能解析 — 临床转化” 的完整技术链条，基础研究成果难以落地；

5、（3）药物筛选依赖传统方法，通量低、假阳性高、安全性与成药性预测不足；

6、（4）临床预测模型多依赖电子病历数据，分子标志物少、检测成本高、基层可及性差、预测性能不佳。

7、因此，结合多组学鉴定的因果基因表达数据和复合机器学习算法，构建脓毒症患者精准诊疗模型具有重要的临床应用前景。这种基于分子标志物的方法，可以为临床医生提供更准确的预后评估、早期识别和风险分层，帮助他们制定个性化的治疗方案，提高患者的治疗效果和生存率。

技术实现思路

1、为了实现上述技术目的，本公开提出了以下技术方案：

2、一方面，本公开涉及一种用于脓毒症相关疾病早期诊断、预后预测、预后评估和/或治疗方案选择的分子标志物组合，其特征在于，其包括

pla2g4a、

flot1、

neu1、

msh5、

ager、

cchcr1、

apom、

clic1、

hla-dra、

notch4、

ppt2、

pdik1l和

abhd16a中的一种或一种以上。

3、另一方面，本公开涉及前述的分子标志物组合在制备用于诊断和/或筛查脓毒症相关疾病的试剂或试剂盒中的用途；其特征在于，所述试剂或试剂盒用于脓毒症相关疾病的早期诊断、预后预测、预后评估和/或治疗方案选择。

4、在一些优选的实施方案中，所述产品用于检测来自对象的样本，所述对象确诊感染或疑似感染脓毒症。

5、在一些优选的实施方案中，所述样品来自对象的体液、细胞、组织、代谢物和/或排泄物。

6、在一些优选的实施方案中，所述样品来自对象的体液，选自血液、血浆、细胞外液、组织液、尿液、淋巴液或脑脊液中的至少一种。

7、在一些优选的实施方案中，所述试剂或试剂盒包含能够特异性检测前述分子标志物或其活性片段的物质；优选为引物、探针、抗体、生物芯片或小分子化合物。

8、在一些优选的实施方案中，所述试剂直接或间接被可检测标签标记，所述可检测标签选自以下至少一种。

9、放射性同位素、荧光基团、化学发光部分、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、染料、金属离子或配体。

10、另一方面，本公开涉及一种用于诊断和/或筛查脓毒症相关疾病的产品，其特征在于，所述产品包含针对前述的分子标志组合物具有特异性或能够特异性识别前述的分子标志组合物的物质。

11、在一些实施方案中，所述物质包括试剂、试剂盒和/或检测设备。

12、在一些优选的实施方案中，所述物质包含或选自以下至少一种：测序试剂、免疫学检测试剂（例如elisa试剂）、分子生物学检测试剂（例如qpcr试剂、ddpcr试剂）、流式细胞仪检测试剂、免疫学检测试剂盒（例如elisa试剂盒）、分子生物学检测试剂盒（例如qpcr试剂盒、ddpcr试剂盒）、生物芯片试剂（例如蛋白质芯片）、生物芯片试剂盒。

13、在一些优选的实施方案中，所述检测设备与检测方法相适应，例如用于数字pcr、酶联免疫吸附试验（elisa）、放射免疫分析（ria）、实时定量反转录pcr、化学发光免疫分析（clia）、生物芯片检测法、dna印迹法、rna印记法原位杂交法、免疫荧光法、免疫组织化学法、或rna印迹法或原位杂交法的检测设备。

14、在一些优选的实施方案中，所述物质包含或选自以下至少一种：引物、探针、抗体、生物芯片或小分子化合物。

15、在一些优选的实施方案中，所述物质带有或缀合有可检测标记。

16、在一些优选的实施方案中，所述可检测标记包括但不限于放射性同位素、荧光基团、化学发光部分、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、染料、金属离子或配体。

17、另一方面，本公开涉及前述分子标志物组合在建立用于脓毒症相关疾病早期诊断、预后预测、预后评估和/或治疗方案选择的模型中的用途。

18、在一些实施方案中，所述模型为基于免疫分型和复合机器学习算法的模型。

19、在一些优选的实施方案中，所述复合机器学习算法包括但不限于深度学习等。

20、在一些实施方案中，所述预后模型存储于计算机可读存储介质中。

21、在一些实施方案中，所述计算机存储介质存储有计算机程序。

22、在一些实施方案中，所述计算机存储介质可运行于计算机设备。

23、另一方面，本公开涉及一种用于脓毒症相关疾病预后预测、预后评估和/或治疗方案选择的分子标志物组合的系统，其特征在于，所述系统包括：

24、（1）数据处理模块，接收和/或处理包含对象中前述的分子标志物组合的分子水平的数据；

25、（2）分析计算模块，根据（1）所得的数据预测所述对象的预后情况。

26、在一些优选的实施方案中，所述系统还包括数据采集模块，其用于采集所述对象的样本，所述样本包含前述的分子标志组合物水平的数据；

27、在一些优选的实施方案中，所述分析计算模块还包括根据所得的数据建立预测模型的模块；

28、在一些优选的实施方案中，所述建立预测模型的步骤包括：

29、（a）测定来自对象的样品中

pla2g4a、

flot1、

neu1、

msh5、

ager、

cchcr1、

apom、

clic1、

hla-dra、

notch4、

ppt2、

pdik1l和/或

abhd16a的水平，所述水平包括核酸分子水平，优选为基因水平、mrna水平、mrna的cdna水平，和/或蛋白质分子水平；

30、（b）获得对象患脓毒症相关疾病的预测值；

31、（c）将所述预测值与预设的临界值进行比较；当样品的预测值≥临界值时，则判断所述患者患有脓毒症相关疾病的风险较高；当样品的预测值＜临界值时，则判断所述患者患有脓毒症相关疾病的风险较低。

32、在一些实施方案中，所述系统还包括根据所得的数据进行先导化合物预测的模块。

33、在一些优选的实施方案中，所述先导化合物预测基于深度学习算法。

34、另一方面，本公开涉及一种计算机可读存储介质，其包含计算机程序，所述计算机程序被执行时运行前述任一系统，以实现前述任一系统的功能。

35、另一方面，本公开涉及一种计算机设备，其包含存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述处理器用于执行所述计算机程序以实现前述任一系统的功能。

36、另一方面，本公开涉及药物组合物在制备用于预防和/或治疗脓毒症相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的能够调控前述分子标志物组水平的活性成分。

37、在一些优选的实施方案中，所述能够调控前述分子标志物组水平的活性成分在联合使用时具有协同增效作用。

38、在一些优选的实施方案中，所述药物组合物包含能够调控

neu1、

clic1和

flot1水平的药物。

39、在一些优选的实施方案中，所述药物组合物包含

neu1抑制剂、

clic1抑制剂和

flot1抑制剂。

40、在一些优选的实施方案中，所述neu1抑制剂、clic1抑制剂和flot1抑制剂分别为靶向

neu1基因、

clic1基因和

flot1基因的sirna、shrna或反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides, aso）。

41、在一些优选的实施方案中，所述

neu1抑制剂、

clic1抑制剂和

flot1抑制剂分别为靶向

neu1蛋白、

clic1蛋白和

flot1蛋白的抗体或其抗原结合片段或小分子化合物。

42、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

43、在一些实施方案中，所述药物组合物具有以下至少一项应用：

44、（a）抑制脓毒症相关炎症因子的表达；

45、（b）降低脓毒症相关疾病对象的死亡率；

46、（c）减轻脓毒症相关疾病对象的多器官损伤；

47、（d）改善脓毒症相关疾病对象的生存状态。

48、本公开的技术方案通过三阶段递进式设计，系统性实现了从遗传发现到临床转化的全链条技术突破。

49、（1）发现阶段：在欧洲人群队列中开展大规模全基因组关联分析（gwas）荟萃分析，成功鉴定了脓毒症风险位点及其内部的因果变异。通过整合11套独立基因优先级排序流程的多组学证据，显著提高了因果基因筛选的准确性和可信度，最终优先排序出高置信度的脓毒症因果基因，为后续功能解析和转化应用奠定了坚实的分子基础。

50、（2）转化应用阶段：实现了两大方向的临床转化突破。① 靶向药物发现：整合多维证据筛选出潜在可成药靶点，结合深度学习驱动的药物虚拟筛选与评价体系，显著提高了先导化合物发现的通量和准确性，降低了假阳性率和后期开发风险。② 精准管理模型：基于3个最可能因果基因的表达特征，构建了通用的深度学习训练流程，成功优选了用于脓毒症风险预测、早期诊断和预后评估的最佳模型，实现了极简分子标志物的高效临床应用。