一种靶向HMOX1的复合水凝胶组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及眼科药物制备，更具体地说，涉及一种靶向hmox1（hemeoxygenase-1，血红素加氧酶1）的复合水凝胶组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、视网膜新生血管是多种致盲性眼病的共同病理基础，包括早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞相关新生血管及其他缺血性视网膜病变；异常新生血管可导致视网膜出血、渗漏、纤维血管膜形成、牵拉性视网膜脱离及不可逆性视功能损伤。

2、目前，抗血管内皮生长因子药物是临床治疗视网膜新生血管的主要手段，但仍存在部分患者反应不足、需反复眼内注射、复发率高以及长期安全性等问题；因此，寻找新的治疗靶点和更优的给药策略具有重要意义。

3、血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，hmox1）是血红素代谢、氧化应激和铁稳态调控中的关键分子；研究表明，在视网膜新生血管病理过程中，hmox1表达显著上调，其异常激活可促进氧化应激损伤和血管生成；抑制hmox1活性已成为干预视网膜新生血管形成的潜在新策略。

4、锌原卟啉（zinc protoporphyrin，znpp）是一种已知的hmox1竞争性抑制剂，已被证实可抑制hmox1活性并减轻视网膜新生血管形成；然而，锌原卟啉作为游离药物直接用于眼内给药时，存在以下固有缺陷：

5、第一，锌原卟啉水溶性极差，难以在眼部水性生理环境中达到有效的局部药物浓度；

6、第二，游离锌原卟啉在眼内玻璃体腔中的滞留时间很短，容易被快速清除，导致药物浓度迅速下降，无法实现对hmox1活性的持续抑制；

7、第三，由于上述水溶性和滞留性问题，游离锌原卟啉需要频繁高剂量给药才能维持疗效，这不仅增加了眼内注射次数和相关并发症风险，也容易引起局部药物浓度剧烈波动，影响治疗效果和安全性。

8、因此，如何实现hmox1抑制剂在眼内的长效滞留和持续释放，同时改善视网膜病理微环境，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物，还提供了一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物的制备方法及一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物的应用。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、构造一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述组合物包括：

4、hmox1抑制剂；

5、抗氧化或铁死亡调节活性组分；

6、以及可注射水凝胶基质；

7、其中，所述hmox1抑制剂和所述抗氧化或铁死亡调节活性组分均负载于所述可注射水凝胶基质中，所述组合物用于抑制视网膜新生血管形成。

8、本发明所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述hmox1抑制剂包括锌原卟啉、锡原卟啉和铬原卟啉中的一种或多种。

9、本发明所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述hmox1抑制剂为锌原卟啉，所述锌原卟啉在所述组合物中的浓度为10μm 至20μm。

10、本发明所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述抗氧化或铁死亡调节活性组分包括l-硒甲基硒代半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、依达拉奉、ferrostatin-1和liproxstatin-1中的一种或多种。

11、本发明所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述抗氧化或铁死亡调节活性组分为l-硒甲基硒代半胱氨酸，其在所述组合物中的浓度为4 μg/ml至100μg/ml。

12、本发明所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述可注射水凝胶基质包括f127、改性f127、氧化透明质酸、透明质酸衍生物、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、聚乙二醇衍生物、苯硼酸修饰聚合物中的一种或多种。

13、本发明所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述可注射水凝胶基质为cho-f127或cho-f127与f127组成的复合水凝胶基质。

14、一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物制备方法，用于制备如上述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述方法包括步骤：

15、制备或提供可注射水凝胶基质溶液；

16、将hmox1抑制剂分散或溶解于可注射水凝胶基质溶液中；

17、向可注射水凝胶基质溶液中加入抗氧化或铁死亡调节活性组分并混匀；

18、调节混合液的ph、渗透压和浓度，得到适用于眼内给药的靶向hmox1的复合水凝胶组合物。

19、本发明所述的靶向hmox1的复合水凝胶制备方法，其中，所述水凝胶基质为cho-f127，所述hmox1抑制剂为锌原卟啉，所述抗氧化或铁死亡调节活性组分为l-硒甲基硒代半胱氨酸。

20、一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物在的应用，根据上述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其中，所述靶向hmox1的复合水凝胶组合物应用于抑制视网膜新生血管形成的药物。

21、本发明的有益效果在于：

22、1.本发明通过将hmox1抑制剂负载于可注射水凝胶基质中，解决了游离hmox1抑制剂水溶性差、眼内滞留时间短的问题，实现了hmox1抑制剂在眼内的长效滞留和持续释放，避免了游离药物因快速清除导致的局部浓度剧烈波动。

23、2.本发明通过在复合水凝胶组合物中同时引入抗氧化或铁死亡调节活性组分，能够在抑制hmox1异常激活的同时，改善视网膜缺氧、氧化应激和铁死亡相关的病理微环境，实现双重协同治疗作用，增强对视网膜新生血管的抑制效果。

24、3.本发明采用的可注射水凝胶基质在室温或低温条件下呈可流动状态，便于通过微量注射器进行眼内给药；进入眼内后在体温条件下原位形成凝胶，从而实现局部滞留和药物的缓慢释放，操作简便，患者依从性好。

25、4.本发明复合水凝胶组合物通过抑制hmox1异常激活和调节氧化应激/铁死亡微环境，能够有效抑制视网膜新生血管形成，为制备用于预防或治疗视网膜新生血管相关疾病的药物提供了新的选择。

1.一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包括：

2.根据权利要求1所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述hmox1抑制剂包括锌原卟啉、锡原卟啉和铬原卟啉中的一种或多种。

3.根据权利要求1或2所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述hmox1抑制剂为锌原卟啉，所述锌原卟啉在所述组合物中的浓度为10 μm至20 μm。

4.根据权利要求1所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述抗氧化或铁死亡调节活性组分包括l-硒甲基硒代半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、依达拉奉、ferrostatin-1和liproxstatin-1中的一种或多种。

5.根据权利要求1或4所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述抗氧化或铁死亡调节活性组分为l-硒甲基硒代半胱氨酸，其在所述组合物中的浓度为4 μg/ml至100 μg/ml。

6.根据权利要求1所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述可注射水凝胶基质包括f127、改性f127、氧化透明质酸、透明质酸衍生物、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、聚乙二醇衍生物、苯硼酸修饰聚合物中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述可注射水凝胶基质为cho-f127或cho-f127与f127组成的复合水凝胶基质。

8.一种靶向hmox1的复合水凝胶组合物的制备方法，用于制备如权利要求1至7中任一项所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述可注射水凝胶基质为cho-f127，所述hmox1抑制剂为锌原卟啉，所述抗氧化或铁死亡调节活性组分为l-硒甲基硒代半胱氨酸。

10.如权利要求1至7中任一项所述的靶向hmox1的复合水凝胶组合物在制备用于抑制视网膜新生血管形成的药物中的用途。