一种用于治疗变应性鼻炎的中药组方、制剂及应用的制作方法

本发明属于中药，具体涉及一种用于治疗变应性鼻炎的中药组方、制剂及应用。

背景技术：

1、变应性鼻炎（allergic rhinitis，ar）是特应性个体暴露于过敏原（变应原）后主要由免疫球蛋白e（immunoglobuline，ige）介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，以阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒、鼻塞为主要症状，或伴有目痒、流泪、结膜充血或灼热感等。

2、目前西医一线药物鼻用糖皮质激素（incs）虽被指南推荐，但存在诸多缺陷：局部不良反应常见，短期鼻出血发生率5%～10%，长期使用可达约20%，并伴有鼻腔干燥、刺激感，罕见但严重的鼻中隔穿孔亦有报道；长期大剂量使用可致hpa轴抑制和儿童生长抑制等全身风险；患者依从性差，系统综述显示依从率仅约55%，主要原因在于起效缓慢（需数天）、需每日规律用药、喷药技术要求高以及不良反应影响；疗效方面，incs仅为对症治疗，无法改变ar的免疫学基础（th2优势应答）和疾病自然进程，停药后易复发，且对眼部症状改善有限，部分患者存在激素抵抗。

3、中医将ar归属于“鼻鼽”，认为病位在肺，与脾肾相关，中药复方可通过调节th1/th2免疫平衡、抑制炎症介质等多靶点发挥作用。鼻腔给药是中药特色给药方式，可直接作用于鼻黏膜病变部位，具有起效快、生物利用度高、避免首过效应等优点。然而，现有中药鼻腔给药制剂仍存在技术不足：传统油膏多采用动物油脂（猪脂、羊脂）为基质，易氧化酸败、保质期短，气味腥膻降低患者接受度；基质黏稠度不易控制，导致涂抹不均，影响药物在鼻腔的分布与吸收；此外，现有中药鼻腔给药制剂普遍缺乏有效的质量控制标准，组方复杂、有效成分不明确、缺乏含量测定方法等问题导致制剂批间一致性差，难以实现标准化生产与临床疗效的稳定重现。部分含挥发性有效成分的中药稳定性差，给药剂量不准确、药物与鼻黏膜接触时间短、易被鼻腔纤毛清除等缺陷亦制约了疗效的发挥。

4、因此，亟须开发一种组方合理、工艺可控、使用方便、安全性高、疗效确切的中药鼻用油膏制剂，以克服现有技术的上述不足，为ar的临床治疗提供一种安全有效的新选择。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于治疗变应性鼻炎的中药组方、制剂及应用。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明的第一方面，提供一种用于治疗变应性鼻炎的中药组方，所述中药组方以质量份数计，由以下中药原料制成：白芷17-23份、川芎7-13份、炒苍耳子17-23份、通草2-8份、细辛12-18份、辛夷17-23份、鹅不食草12-18份、当归12-18份、菊花12-18份、藁本片12-18份、炒槐米12-18份、冰片7-13份和薄荷脑2-8份。

4、进一步地，所述中药组方以质量份数计，由以下中药原料制成：白芷20份、川芎10份、炒苍耳子20份、通草5份、细辛15份、辛夷20份、鹅不食草15份、当归15份、菊花15份、藁本片15份、炒槐米15份、冰片8份和薄荷脑4份。

5、鼻鼽初发多因风寒袭肺、肺失宣肃、鼻窍壅闭，症见鼻塞、清涕、喷嚏；反复发作则邪郁鼻窍、久而化热，深入血络，兼湿浊停聚、气血瘀滞，转为寒热错杂之证，临床多见鼻塞时作、涕黏或微黄、鼻黏膜充血红肿、鼻腔灼热、遇冷热刺激均易触发，可伴头额胀痛。本发明中药组方为此证而设，外用直攻病灶，免内服走散之弊。具体设计原则如下：

6、（1）以炒槐米、白芷、冰片为君药：清、通、透三足鼎立，执掌全方核心。君药针对主病主证，一方之核心。此方立三君，分别对应“郁热、窍闭、药难透达” 三大关键，是外用鼻病方的特殊配伍思路。

7、具体的，炒槐米为清血分郁热之君。鼻鼽久病不愈，邪热由气入血，瘀滞鼻窍血络，故见黏膜红肿、涕黏带血、鼻腔灼热。槐米味苦性微寒，专入肝、肺二经，善清上焦血分之郁热，凉血止血、消肿降火，直击局部瘀热之根本；炒制后寒性缓和，既免寒凉冰伏风寒之邪，又防苦寒损伤鼻黏膜阳气，是全方清解病灶的核心，故为君。

8、白芷为宣通鼻窍化浊之君。鼻为肺之窍，又为阳明经所循行，鼻病必求阳明。白芷辛温芳香，专入足阳明胃、手太阴肺经，上行头面、直走鼻窍，能散风寒、通鼻窍、燥湿浊、止头痛，为历代治鼻病之第一要药。其辛散之性，既能直接开通鼻窍、化解湿浊涕液，解决鼻塞、流涕主症；又能佐制槐米之寒凉，防凉遏邪机，使清而不闭、通而不寒，是全方通窍化浊的主干，故为君。

9、冰片为芳香透窍引药之君。鼻腔外用给药，药物能否穿透鼻黏膜屏障、直达深层病灶，是取效的关键。冰片辛凉芳香，性善走窜，通诸窍、散郁火、消肿痛，“无孔不入，无窍不达”：一则助白芷开通鼻窍、助槐米清散郁热，本身兼具消肿止痛之效；二则引领全方诸药透达鼻黏膜深部，使药气直入病所，是外用取效的枢纽——无冰片则药气浮于表面，难入深络。其功在透、在引，为外治方之特殊君药，故列君位。

10、（2）以辛夷、炒苍耳子、细辛和菊花为臣药，辅君强功，强化核心疗效。

11、具体的，辛夷和炒苍耳子二者为鼻病经典对药，辛温入肺，专散风寒、通鼻窍、化浊涕，辅助白芷增强宣通鼻窍之力，专治鼻塞、喷嚏、浊涕之标症。辛夷体轻气香，专走鼻窍，为通窍之先导；苍耳子炒制后毒性大减，燥湿通窍之力更缓，适合黏膜局部应用。二者共辅白芷，补强通窍化浊之功，为通窍之臣。

12、细辛辛香浓烈，走窜之力极强，能散深伏之风寒、透壅闭之鼻窍，善止鼻痒、平喷嚏，针对过敏性鼻炎阵发性鼻痒、喷嚏的核心症状。其透达之性可助冰片、白芷深入鼻窍隐窝，加强全方透窍止嚏之效，为透窍之臣。

13、菊花甘苦微寒，疏散风热、清利头目，辅助炒槐米清解上焦郁热，减轻鼻窍灼热、头目昏沉之症；同时性凉清润，能佐制方中辛温诸药的温燥之性，防辛散太过助火伤阴，为清解之臣，兼佐制之用。

14、（3）以鹅不食草、藁本、川芎、当归为佐药，佐助佐制，兼顾兼证与药性调和。佐药分佐助、佐制两类，既辅助君臣药治疗次要症状，又调和药性、纠偏防弊。

15、具体而言，鹅不食草为佐助，辛温发散，专入肺经，为民间治鼻病之效药，能通鼻窍、散湿浊、消肿塞，可促进鼻黏膜纤毛运动、改善鼻腔引流，辅助君臣药缓解黏膜水肿、减少涕液潴留，专治鼻塞肿闷之兼症。

16、藁本为佐助，辛温气雄，善达巅顶，能散风寒湿邪、止巅顶头痛，针对鼻鼽伴发的头顶胀痛、头重昏沉；同时引药上行头面，助君臣药疏散上部风邪，为治头痛兼症之佐助。

17、川芎为佐助，辛温行散，为“血中气药”，上行头目，能活血行气、祛风止痛。一则活血通络，改善鼻窍血络瘀滞，辅助槐米消散瘀热；二则行散药势，使诸药在局部周流通畅，增强消肿通窍之力；三则缓解前额、双侧太阳穴之头痛，为气血同调之佐助。

18、当归为佐助兼佐制，甘辛而温，补血活血、润燥养络，是方中调和药性的关键。此方辛香温燥、苦寒清泄之品兼具，辛燥易耗阴血致鼻腔干燥，苦寒可凝涩血行致瘀滞难消。当归一则养血润燥，濡养鼻黏膜，制约细辛、白芷、藁本等辛燥伤阴之弊；二则活血和络，助川芎改善局部循环，促进黏膜修复；三则性温缓和，防槐米、菊花寒凉太过冰伏邪气。一味当归，兼具佐助、佐制双重之功，为方中润燥之佐。

19、（4）通草和薄荷脑为使药，引经达窍，调和体感。

20、具体而言，通草甘淡微寒，轻清上行，能清热利湿、通气导浊。其性淡渗，可引导鼻窍停聚的湿浊涕液下行，减少分泌物；轻清通利，使肺气宣降复常，鼻窍自通；又能通利气机，使寒散热泄有路，助鼻窍宣通，为化浊止涕之佐助。

21、薄荷脑辛凉轻清，专走上焦肺窍，为引经报使之使。一则引导诸药直达鼻黏膜病所，使药气专注于病灶；二则局部应用可刺激冷觉感受器，快速产生清凉通窍之感，缓解鼻塞、鼻痒的主观不适，调和全方使用体感；三则辅助冰片增强药物透膜吸收，助药气深入，与冰片配伍协同，增强清凉舒缓效果，缓解鼻腔干燥、瘙痒，辅助促渗，提升用药顺应性。其味少量轻，功专引经调和，故为使药。

22、本发明的第二方面，提供一种用于治疗变应性鼻炎的制剂，所述制剂包括第一方面所述的中药组方以及辅料。

23、所述辅料由以下组分组成：卡波姆、丙二醇、中链甘油三酯、维生素e、甘油、edta-na2、抗坏血酸、苯氧乙醇、l-精氨酸和水。

24、进一步地，按照质量分数计，所述辅料在制剂中的含量为：卡波姆 1.1%-1.15%、丙二醇 5%-6%、中链甘油三酯 2%-3%、维生素e 0.02%-0.05%、甘油 15%-18%、edta-na20.05%-0.08%、抗坏血酸0.05%-0.1%、苯氧乙醇 0.2%-0.4%、l-精氨酸 1.5%-2%、水 55%-65%。

25、其中，以卡波姆为凝胶核心骨架，提供鼻腔专属生物黏附性、剪切变稀触变性，可延长药物黏膜滞留时间2~4h；中等交联三维网络可物理锚定油滴与中药成分，实现无乳化剂体系长期稳定。

26、甘油为核心梯度助溶剂，同步兼容中药水溶性/中等极性/弱脂溶性成分；黏膜保湿舒缓剂，中和中药、冰片薄荷脑的潜在刺激；辅助卡波姆分散，彻底避免抱团结块。

27、丙二醇为复合助溶剂，与甘油形成极性梯度，强化脂溶性成分、冰片、薄荷脑的溶解能力，完全替代乙醇，避免乙醇破坏凝胶结构与刺激鼻黏膜。

28、中链甘油三酯（mct）为强脂溶性成分专用溶剂，稳定溶解中药挥发油、甾体、脂溶性生物碱，以及冰片、薄荷脑；无乳化剂体系下可被卡波姆网络稳定锚定，无分层风险。

29、抗坏血酸为水溶性抗氧剂，保护中药中酚酸、黄酮苷等极性易氧化成分，延缓制剂变色、药效降解。

30、维生素e为脂溶性抗氧剂，溶解于mct中，保护中药挥发油、萜类，以及冰片、薄荷脑，减少其挥发与氧化降解，与抗坏血酸形成全相抗氧防护。

31、edta-na2为金属离子螯合剂，抑制中药成分氧化变色，弥补卡波姆980 nf的耐离子性短板，减少鼻腔分泌物电解质对凝胶结构的破坏。

32、苯氧乙醇为温和广谱抑菌剂，多剂量包装必备，对鼻纤毛毒性极低，与丙二醇有协同抑菌作用。

33、l-精氨酸为专属温和中和剂，与中药、冰片薄荷脑相容性极好，无反应变色风险，调节体系ph至鼻腔生理范围5.5~6.5，让卡波姆形成稳定凝胶结构。

34、本发明的第三方面，提供上述制剂的制备方法，包括以下步骤：

35、将所需量的白芷、川芎、炒苍耳子、通草、细辛、辛夷、鹅不食草、当归、菊花、藁本片、炒槐米粉碎后混合均匀，得到混合料；混合料用60%乙醇水溶液回流提取1次至4次，回流提取后合并每次得到的提取液，得到混提液，混提液于55~75℃浓缩至相对密度为1.15~1.25的稠膏，得到中药稠膏；

36、冰片与薄荷脑以2:1的质量比例预混，用研钵研磨至共熔状态，得到冰片与薄荷脑的共熔物；

37、取丙二醇，加入中链甘油三酯、维生素e，搅拌均匀，得到油相辅料，将冰片与薄荷脑的共熔物加入油相辅料中，得到油相；将中药稠膏和甘油混合，得到中药助溶母液；油相与中药复合母液混合，得到油相-中药复合母液；

38、以水为溶剂，依次加入edta-na2、抗坏血酸、苯氧乙醇，室温低速搅拌至完全溶解，得到水相辅料溶液；将水相辅料溶液加入溶胀后的卡波姆母液，混合均匀，得到水相-卡波姆基质；

39、油相-中药复合母液加入水相-卡波姆基质中，搅拌均匀，用12.5% l-精氨酸溶液调节ph值为5.5-6.5，即得。

40、进一步地，丙二醇、中链甘油三酯、维生素e的质量比为6:2.5:0.05。

41、进一步地，冰片与薄荷脑的共熔物与油相辅料的质量比为3:（8-9）。

42、进一步地，水相辅料中，水、edta-na2、抗坏血酸、苯氧乙醇的质量比为10:0.06:0.1:0.3。

43、进一步地，中药稠膏与甘油的质量比为（12-13）:15。

44、进一步地，水相辅料溶液与卡波姆母液的质量比为(10~10.5):(44-45）。

45、进一步地，溶胀后卡波姆母液的制备包括：将甘油加入水中搅拌均匀，获得初步混合液体，将卡波姆分多次置于小筛子内碾磨，将碾磨后的卡波姆全部加入初步混合液体中，搅拌至无干粉、团块，静置0.5-1 h，即得。

46、进一步地，卡波姆、甘油、水的质量比为1.2:3:40。

47、本发明的第四方面，提供上述中药组方或制剂在制备治疗变应性鼻炎的药物中的应用，所述药物为鼻用凝胶剂。

48、与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：

49、本发明中药组方在网络药理学中具有复方多组分、多靶点协同作用，可同时作用于变应性鼻炎的多个病理环节（th2免疫失调、氧化应激、黏膜屏障损伤等），而非单纯抑制下游炎症反应；凝胶黏附缓释特性优于液体喷雾的短暂接触模式。

50、本发明以卡波姆980 nf为凝胶基质、辅以多种药用级辅料与中药复方乙醇提取物稠浸膏制备的新型鼻腔凝胶制剂，卡波姆凝胶在鼻腔内可牢固黏附于黏膜表面，显著延长药物驻留时间，避免被鼻纤毛快速清除；以l-精氨酸作为卡波姆的中和剂，不仅可使凝胶达到适宜的ph范围，避免氢氧化钠等传统中和剂对鼻黏膜的刺激。抗坏血酸（维生素c）与维生素e（α-生育酚）构成水-脂双相抗氧化系统，在制剂中发挥多重功能：一方面协同防止稠浸膏中多酚类、黄酮类等活性成分的氧化降解，维持制剂稳定性；另一方面，变应性鼻炎鼻黏膜局部存在显著的氧化应激状态，过量活性氧（ros）加重黏膜损伤和炎症级联反应。维生素c和e可直接清除自由基、减轻氧化损伤，保护鼻黏膜上皮屏障的完整性。此外，edta-na2作为金属离子螯合剂，可络合制剂中的fe2+、cu2+等催化性金属离子，阻断fenton反应介导的氧化链式反应，与维生素c/e形成三级抗氧化协同体系，有效保障制剂在制备和储存过程中的化学稳定性。本发明在剂型设计上实现了从传统经验给药到现代精准递药的技术跨越，兼具中医药多靶点治疗与现代凝胶制剂的制剂学优势。