硝酸毛果芸香碱在制备治疗造血型急性辐射综合征药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其是涉及硝酸毛果芸香碱在制备治疗造血型急性辐射综合征药物中的应用。

背景技术：

1、急性辐射综合征（acute radiation syndrome, ars）是机体暴露于高剂量全身电离辐射（如核事故或放射性事件）后发生的急性、进行性、多系统损害性疾病，具有极高的致死风险。其中，造血型急性辐射综合征（hematopoietic acute radiation syndrome, h-ars）是ars最常见的亚型，通常在辐射暴露后数日内即显现，其核心病理机制在于电离辐射对骨髓造血干/祖细胞及外周血成熟血细胞的广泛破坏，进而导致急性、严重的骨髓衰竭。h-ars的临床特征包括中性粒细胞减少、血小板减少及贫血，患者常因严重感染和出血而危及生命，具有极高的潜在致死风险。

2、目前，美国食品药品监督管理局批准了主要以下三类h-ars治疗药物，包括人粒细胞集落刺激因子（g-csf）、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（leukine）和血小板生成素受体激动剂（nplate），上述药物的作用策略主要围绕促进中性粒细胞及血小板的生成及存活展开，但药物种类仍相对匮乏，且临床应用中的不良反应不容忽视。如g-csf在改善中性粒细胞减少的同时，常伴随轻发热、头痛、腹泻等副作用；nplate使用时可能增加血栓形成风险，且长期使用会导致骨髓中网状纤维沉积增加。因此，开发新型、安全、高效的辐射防护药物仍是当前亟待解决的临床难题。

3、硝酸毛果芸香碱（pilocarpine nitrate, pn）是一种经典的选择性毒蕈碱型胆碱能受体激动剂，属叔胺类化合物，常以黏稠油状液体或晶体形式存在，具有吸湿性，其在体内以质子化的铵正离子形式发挥生物活性。pn作为临床一线用药用于治疗青光眼历史已逾百年，其药理学特性和长期临床应用积累了丰富的人体安全性数据，毒副作用明确且可控。然而，关于硝酸毛果芸香碱是否能够从全身层面改善电离辐射导致的造血系统损伤（即h-ars），目前尚未见任何相关报道，该药物在治疗h-ars方面的潜在价值仍有待挖掘。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述问题，提供一种硝酸毛果芸香碱在制备治疗造血型急性辐射综合征药物中的应用。

2、一种硝酸毛果芸香碱在制备治疗造血型急性辐射综合征药物中的应用。

3、优选地，所述药物中硝酸毛果芸香碱（pn）作为唯一活性成分。

4、优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体。

5、优选地，所述药物的剂型为口服剂、注射剂或吸入剂。

6、优选地，所述药物为腹腔注射用注射剂。

7、优选地，所述药物在受试者接受电离辐射前和/或接受电离辐射后施用。

8、优选地，所述药物在受试者接受电离辐射前2小时或接受电离辐射后24小时内施用。

9、优选地，所述药物的施用剂量为1mg/kg～10mg/kg。

10、优选地，所述药物通过缓解辐照导致的中性粒细胞减少来实现对造血型急性辐射综合征的防护或治疗作用。

11、优选地，所述硝酸毛果芸香碱用于改善由电离辐射引起的中性粒细胞减少、白细胞减少、红细胞减少及血小板减少中的一种或多种症状。

12、综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

13、1.本申请首次揭示了pn在辐照致造血损伤中的防护作用，通过斑马鱼辐照粒减模型以及小鼠h-ars模型确定其通过缓解辐照导致的中性粒细胞数目下降实现辐照保护。

14、2.通过小鼠h-ars模型验证了pn对哺乳动物的辐射防护效果，血常规检测结果表明，pn不仅能够显著缓解亚致死剂量（4gy）x射线辐照引起的外周血中性粒细胞降低，而且能够同时显著提升辐照后小鼠外周血中的红细胞、白细胞及血小板数量，这表明pn具有保护造血微环境、促进多系血细胞恢复的全面作用，而非仅针对单一谱系，明显优于现有仅侧重于中性粒细胞或血小板生成的单一靶点药物，同时pn对辐照后的外周血淋巴细胞数量并未产生显著影响，提示pn的作用机制并非简单的全身性抗炎或免疫抑制，而是可能通过特异性保护造血干/祖细胞或调控骨髓造血微环境来实现辐射防护，为后续研究奠定基础。

15、3.通过设置不同的给药时间点发现，在辐照前2小时预防性施用pn，其对抗辐照引起的中性粒细胞下降的效果显著优于辐照后给药组，这一现象充分说明，硝酸毛果芸香碱除了具有辐照后促进造血恢复的治疗作用外，更具备优异的辐射预防功效。

16、4.pn作为经典毒蕈碱受体激动剂，临床安全性、生物利用度及药代动力学特征均已明确，其作用机制为h-ars的药物治疗提供了新的候选分子，与现有临床用药（如g-csf、tpo受体激动剂等）相比，可有效规避因使用大分子生物制剂可能引发的过敏反应、血栓风险或骨髓纤维化等不良反应，临床应用前景良好。

1.一种硝酸毛果芸香碱在制备治疗造血型急性辐射综合征药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物中硝酸毛果芸香碱（pn）作为唯一活性成分。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物还包括药学上可接受的载体。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为口服剂、注射剂或吸入剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物为腹腔注射用注射剂。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物在受试者接受电离辐射前和/或接受电离辐射后施用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物在受试者接受电离辐射前2小时或接受电离辐射后24小时内施用。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的施用剂量为1mg/kg～10mg/kg。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物通过缓解辐照导致的中性粒细胞减少来实现对造血型急性辐射综合征的防护或治疗作用。

10.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述硝酸毛果芸香碱用于改善由电离辐射引起的中性粒细胞减少、白细胞减少、红细胞减少及血小板减少中的一种或多种症状。