阿魏酸在制备改善生物钟紊乱的产品中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及阿魏酸在制备改善生物钟紊乱和/或调节与生物钟紊乱的生理指标的产品中的应用，尤其涉及阿魏酸通过rev-erbα-补体c3通路改善生物钟紊乱及由此引发的神经炎症、突触异常修剪和神经行为异常的新应用。

背景技术：

1、生物钟是生物体为适应地球自转周期而形成的内在计时机制，对维持机体生理稳态至关重要。现代生活方式（如熬夜、倒班、睡眠障碍等）或遗传因素常导致生物钟紊乱，进而引发一系列病理改变，包括炎症反应、代谢紊乱、认知功能障碍及情绪障碍（如抑郁、焦虑）等。研究表明，生物钟紊乱可驱动外周及中枢神经炎症，后者通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，导致突触过度修剪，这是阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病早期突触丢失和认知下降的关键环节。

2、rev-erbα是生物钟核心调控网络中的关键负性转录因子，同时具有强大的抗炎作用。补体c3是补体级联反应的核心成分，其异常激活介导了星形胶质细胞-小胶质细胞对话，驱动病理性突触修剪。因此，靶向rev-erbα-补体c3通路是干预生物钟紊乱相关脑病的潜在策略。

3、阿魏酸（ferulic acid，fa）是从当归、川芎等中药中提取的天然酚酸类化合物，已知具有抗氧化、抗炎和神经保护作用。然而，阿魏酸是否能够通过调控rev-erbα-补体c3通路来改善生物钟紊乱及其引发的突触修剪异常和神经行为缺陷，目前尚无报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中所存在的问题，从而提供了阿魏酸在制备改善生物钟紊乱和/或调节与生物钟紊乱的生理指标的产品中的应用。本发明通过大量研究发现阿魏酸通过直接靶向rev-erbα，进而抑制补体c3介导的神经炎症和病理性突触修剪，最终改善生物钟紊乱及其引发的神经行为异常，为后续新技术的研发提供了新的方向，具有重要的科学意义和应用价值。

2、为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案得以实现的。

3、本发明第一方面提供了阿魏酸在制备改善生物钟紊乱和/或调节与生物钟紊乱的生理指标的产品中的应用。

4、作为优选地，所述阿魏酸通过rev-erbα-补体c3通路以改善生物钟紊乱和/或调节与生物钟紊乱的生理指标。

5、作为优选地，所述产品选自药品、食品、保健品中的一种或多种。

6、作为优选地，所述与生物钟紊乱的生理指标选自氧化损伤、补体激活、星形胶质细胞极化、突触调控因子平衡、细胞炎症、生物钟基因表达水平、体重、生物钟紊乱导致的快感缺失、生物钟紊乱导致的抑郁样行为、生物钟紊乱导致的焦虑样行为中的一种或多种。

7、作为优选地，与氧化损伤有关的指标选自sod、gsh、ros中的一种或多种。

8、作为优选地，所述补体选自c3。

9、作为优选地，与星形胶质细胞极化有关的指标选自s100a10、gfap中的一种或多种。

10、作为优选地，与突触调控因子平衡有关的指标选自sparc、sparcl1、thbs1、thbs2、apoe中的一种或多种。

11、作为优选地，与细胞炎症有关的指标选自il-1β、il-6、tnf-α中的一种或多种。

12、作为优选地，所述生物钟基因选自bmal1、rev-erbα、cry1、cry2、per1、per2中的一种或多种。

13、本发明第二方面提供了一种改善生物钟紊乱和/或调节与生物钟紊乱的生理指标的组合物，包括阿魏酸，以及载体。

14、作为优选地，所述阿魏酸通过rev-erbα-补体c3通路以改善生物钟紊乱和/或调节与生物钟紊乱的生理指标。

15、作为优选地，所述组合物的类型选自药品、食品、保健品中的一种或多种。

16、作为优选地，所述与生物钟紊乱的生理指标选自氧化损伤、补体激活、星形胶质细胞极化、突触调控因子平衡、细胞炎症、生物钟基因表达水平、体重、生物钟紊乱导致的快感缺失、生物钟紊乱导致的抑郁样行为、生物钟紊乱导致的焦虑样行为中的一种或多种。

17、作为优选地，与氧化损伤有关的指标选自sod、gsh、ros中的一种或多种。

18、作为优选地，所述补体选自c3。

19、作为优选地，与星形胶质细胞极化有关的指标选自s100a10、gfap中的一种或多种。

20、作为优选地，与突触调控因子平衡有关的指标选自sparc、sparcl1、thbs1、thbs2、apoe中的一种或多种。

21、作为优选地，与细胞炎症有关的指标选自il-1β、il-6、tnf-α中的一种或多种。

22、作为优选地，所述生物钟基因选自bmal1、rev-erbα、cry1、cry2、per1、per2中的一种或多种。

23、作为优选地，所述载体选自溶剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧剂、抑菌剂、矫味剂、芳香剂、螯合剂中的一种或多种。

24、本发明通过一系列体外细胞实验与体内动物实验，系统探究了阿魏酸（fa）对生物钟紊乱及其诱导的突触修剪异常的调控作用，并明确其分子机制。具体地，fa通过rev-erbα减轻氧化应激：在lps诱导的c8d1a星形胶质细胞炎症模型中，fa可剂量依赖性地提高sod活性与gsh含量，降低ros水平，且该保护作用在沉默rev-erbα后被显著削弱，表明fa依赖rev-erbα发挥抗氧化效应。fa通过rev-erbα抑制补体c3表达：fa可显著下调lps诱导的c3 mrna及蛋白水平，而沉默rev-erbα后fa的抑制作用明显减弱，证实fa通过rev-erbα-补体c3通路阻断补体级联激活。fa调节星形胶质细胞极化与突触调控因子平衡：fa能够逆转lps诱导的星形胶质细胞向a1神经毒性表型的极化，恢复a2保护性表型标志物s100a10的表达；同时，fa可纠正lps引起的“突触刹车”分子sparc下调及促突触因子（sparcl1、thbs1、thbs2、apoe）的过度表达，且上述调节作用均依赖于rev-erbα。fa抑制炎症因子释放并恢复生物钟基因节律：fa可显著降低lps诱导的il-1β、il-6、tnf-α释放，并有效缓解lps造成的bmal1、rev-erbα、cry1、cry2、per1、per2核心生物钟基因的节律性紊乱。分子对接证实fa与rev-erbα直接结合：对接结果显示fa与rev-erbα具有稳定的结合构象（结合能-6.0kcal/mol），为上述功能机制提供了结构基础。动物实验验证fa的体内保护作用：在生物钟紊乱（crd）小鼠模型中，fa可缓解crd诱导的体重异常增加、快感缺失（糖水偏好降低）、抑郁样行为（悬尾不动时间延长）及焦虑样行为（旷场中央区进入减少、总运动距离下降）；同时，fa可降低前额皮质中促炎因子（il-6、tnf-α、il-1β）水平，恢复rev-erbα表达，抑制补体c3过度表达，并纠正a1/a2星形胶质细胞标志物及突触调控因子的异常表达。

25、总的来说，本发明首次系统揭示了阿魏酸通过直接靶向rev-erbα，进而抑制补体c3介导的神经炎症和病理性突触修剪，最终改善生物钟紊乱及其引发的神经行为异常。阿魏酸可制备为改善生物钟紊乱及其所引起的突触功能障碍、情绪障碍的药物或功能性产品；同时，阿魏酸安全性优异，适合长期使用。本发明为后续新技术的研发提供了新的方向，具有重要的科学意义和应用价值。