IDO2激活剂在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用

本发明属于医药领域，具体涉及一种ido2激活剂在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用，特别是人参皂苷rb2在制备用于预防和/或治疗顺铂所致急性肾损伤的药物中的应用。

背景技术：

1、顺铂是临床中有效的化疗药物之一，被广泛用于治疗多种恶性疾病，包括呼吸、消化、泌尿、生殖等多系统恶性疾病。然而，严重的不良反应如肾毒性、耳毒性和致吐作用等，使其在临床中的使用受到限制。其中，肾毒性的急性肾损伤（aki）是最主要的限制因素。但临床上对于顺铂所致急性肾损伤的防治仍主要依赖于水化、纠正电解质紊乱等支持性手段，至今缺乏能够特异性地阻断疾病进程、促进肾脏修复的靶向疗法。顺铂的疗效与用药剂量成正比，但顺铂引起肾毒性也呈剂量依赖性。顺铂引起的肾毒性涉及肾细胞坏死、凋亡、铁死亡、大量炎性细胞因子、细胞毒作用及氧化应激等多种机制。如何降低顺铂的肾毒性，更好的发挥顺铂的抗肿瘤作用，提高患者的化疗质量，是目前急需解决的问题。因此开发新的有效的、能够改善顺铂引起急性肾损伤的相关药物具备重要的临床意义。

2、近年来，铁死亡作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，被证明在顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤中扮演着比凋亡、坏死更为上游和核心的角色。然而，现有针对顺铂肾损伤的干预策略主要聚焦于抗凋亡和常规抗氧化途径，难以有效阻断铁死亡的发生。目前，已有报道称部分人参皂苷单体（如人参皂苷rg1、rg2、rg5等）对顺铂诱导的肾损伤具有一定的改善作用。然而，上述已知皂苷的作用机制主要局限于抗凋亡、抗炎或清除自由基等常规途径，均未涉及铁死亡通路，且其作用靶点模糊、所需剂量较高、特异性不足，无法从根本上解决顺铂触发的铁死亡核心病理环节。

3、吲哚胺 2,3-双加氧酶 2 (ido2) 是一种酶，可催化犬尿氨酸途径中必需氨基酸色氨酸分解代谢的第一步反应。该途径对于色氨酸代谢的调节至关重要，并且对免疫调节具有影响。然而，ido2是否参与顺铂诱导的急性肾损伤，尤其是ido2能否调控肾小管上皮细胞的铁死亡进程，迄今为止尚无任何文献报道。

4、人参皂苷rb2是从人参中提取的一种主要皂苷成分，cas号为：11021-13-9，具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种药理活性。现有研究表明，人参皂苷rb2在代谢性疾病和神经保护中发挥作用，但截至目前，国内外均无任何公开文献或专利报道人参皂苷rb2可以通过激活ido2蛋白水平进而发挥抗铁死亡作用，更无任何技术启示将人参皂苷rb2通过该特定机制用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供ido2激活剂在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用，特别是人参皂苷rb2在制备用于预防和/或治疗顺铂所致急性肾损伤的药物中的应用。

2、本申请首次发现了在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠肾组织中ido2蛋白水平显著下调，并首次揭示了ido2的下调是触发肾小管上皮细胞铁死亡的关键上游事件。基于这一全新发现，本发明提出通过外源性化合物激活ido2功能，能够通过非色氨酸代谢依赖的方式稳定gpx4蛋白，从而特异性阻断铁死亡，改善顺铂诱导的急性肾损伤。

3、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种ido2激活剂在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用。

4、在一种实施方式中，所述ido2激活剂为人参皂苷rb2。

5、具体地，人参皂苷rb2通过激活ido2蛋白水平，发挥抗铁死亡作用，进而减轻顺铂诱导的相关急性肾损伤。更为重要的是，人参皂苷rb2的这一作用机制完全不同于已知的人参皂苷rg1、rg2、rg5。已知皂苷主要通过广谱的抗凋亡或常规抗氧化途径发挥作用，而本发明首次建立了“ido2激活—gpx4稳定—脂质过氧化抑制—铁死亡阻断”的全新信号轴，这是一种前所未有的、高度特异性的作用模式。

6、人参皂苷rb2降低kim-1以及ngal在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠中的表达。

7、人参皂苷rb2抑制脂质过氧化反应并改善了细胞的氧化应激状态。

8、本申请还提出了人参皂苷rb2在制备用于激活ido2蛋白活性的药物上的应用。

9、进一步地，本申请提出了人参皂苷rb2作为唯一活性成分在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用。

10、具体地，人参皂苷rb2上调肾脏组织中ido2蛋白水平，上调gpx4蛋白水平；减轻顺铂诱导的肾小管上皮细胞铁死亡。

11、本发明通过在顺铂诱导急性肾损伤小鼠模型及体外细胞模型上使用人参皂苷rb2，探讨人参皂苷rb2作为一种ido2激活剂对于减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途。结果发现，在顺铂小鼠模型及体外细胞上使用人参皂苷rb2进行干预治疗，可显著改善急性肾损伤肾结构和功能、抑制肾小管细胞铁死亡等；本发明为防治aki提供了一种有效的临床候选药物。

12、与现有技术相比，本发明具有以下显著有益效果和预料不到的技术效果：

13、（1）靶点新颖性：本发明首次发现ido2是顺铂诱导的急性肾损伤中调控铁死亡的关键功能靶点。现有技术中所有已知用于顺铂肾保护的人参皂苷（如rg1、rg2、rg5）均未涉及ido2蛋白或铁死亡通路。

14、（2）机制独特性：本发明证实人参皂苷rb2通过特异性激活ido2蛋白水平发挥抗铁死亡作用。这与已知皂苷通过抗凋亡（如caspase通路）或常规抗氧化（如清除ros）途径发挥作用的机制存在本质区别。本发明首次将铁死亡作为核心干预靶点，并明确了ido2-gpx4这一特异性信号轴。

15、（3）非显而易见性：尽管rg1、rg2、rg5与rb2同属人参皂苷类化合物，但不同皂苷单体的药理活性及胞内作用靶点差异巨大。现有技术仅启示了部分皂苷具有常规肾保护作用，但完全没有给出任何技术启示，能够引导本领域技术人员去尝试利用rb2激活ido2来抑制铁死亡。

1.ido2激活剂在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ido2激活剂为人参皂苷rb2。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，人参皂苷rb2通过激活ido2蛋白水平，上调gpx4蛋白表达，抑制脂质过氧化反应，从而发挥抗铁死亡作用，进而减轻顺铂诱导的相关急性肾损伤。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，人参皂苷rb2降低kim-1以及ngal在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠中的表达。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，人参皂苷rb2抑制脂质过氧化反应并改善了细胞的氧化应激状态。

6.人参皂苷rb2在制备用于激活ido2蛋白活性的药物上的应用。

7.人参皂苷rb2作为唯一活性成分在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，人参皂苷rb2通过上调肾脏组织中ido2蛋白水平并上调gpx4蛋白水平，减轻顺铂诱导的肾小管上皮细胞铁死亡；且所述作用机制不同于人参皂苷rg1、rg2、rg5的抗凋亡或常规抗氧化途径。