一种基于市场反馈数据的药品剂型优化方向推荐方法及系统与流程

本发明涉及药物制剂及数据处理，具体涉及一种基于市场反馈数据的药品剂型优化方向推荐方法及系统。

背景技术：

1、药品剂型是影响药品给药便利性、崩解性能、溶出性能、释放行为、储存稳定性及患者用药依从性的重要因素。药品上市后，患者评价、投诉记录、退换药原因、用药依从记录、不良反应报告及随访记录中通常包含吞咽困难、起效延迟、异味、沉降、结块、包衣破损或使用不便等信息。上述市场反馈能够从实际使用侧反映药品剂型与不同用户群体之间的适配情况，为药品处方、制备工艺及剂型结构的持续改进提供数据基础。

2、现有药品质量管理技术已经开始利用大数据对研发、生产、供应链及市场评价数据进行综合分析。例如，中国专利申请cn116597939a公开了一种基于大数据的药品质量控制管理分析系统及方法，其采集药品研发数据、药品生产传感器数据、供应链数据及评价反馈数据，对数据进行降噪、特征提取和深度神经网络分析，并展示质量控制策略和管理方案。该方案能够提高多源药品质量数据的处理效率，但其主要面向药品质量控制管理，未针对同一活性成分的不同剂型建立用户转换前后的配对关系，也未给出将市场反馈问题进一步归因至具体剂型属性并转化为处方参数或制备工艺参数的处理方式。

3、市场反馈数据具有来源分散、表达形式不统一和影响因素相互混杂的特点。同一反馈问题既可能由剂型尺寸、崩解速度、溶出行为、粒径或黏度等剂型性能引起，也可能由活性成分固有药理作用、患者基础状态、联合用药变化或个别生产批次波动引起。若仅按照投诉数量、评价频率或文本情感倾向确定剂型优化方向，容易将活性成分固有反应或用户状态变化错误识别为剂型问题，进而造成处方辅料、压片压力、包衣增重、均质强度等参数的无效调整。

4、真实世界数据用于药物研发和评价时，需要设置适当对照、控制偏倚并采用恰当的统计分析，以提高所得证据的可靠性。 然而，现有技术通常将市场反馈分析、生产批次质量检测和制剂处方优化分别实施，缺少将同一用户剂型转换前后反馈、药理性负对照事件及对应批次理化检测结果进行连续验证的处理机制。与此同时，已有处方优化方法多以实验室处方数据和工艺试验数据为直接输入，难以判断市场反馈中的问题是否确由剂型属性引起。

5、因此，需要提供一种能够关联市场反馈、剂型转换记录和批次检测数据，依次排除用户差异、活性成分共同影响及批次偶发波动，并将确认后的剂型问题映射至关键质量属性、处方参数和制备工艺参数的技术方案，以提高药品剂型优化方向的可靠性和可实施性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种基于市场反馈数据的药品剂型优化方向推荐方法及系统，以从受用户差异、活性成分固有反应和生产批次波动影响的市场反馈数据中确认剂型问题，并生成可试制、可检测的处方参数和制备工艺参数范围。

2、为实现上述技术目的，本发明提供如下技术方案。

3、第一方面，本发明提供一种基于市场反馈数据的药品剂型优化方向推荐方法，包括如下步骤：

4、s1、获取目标药品各剂型的市场反馈数据、同一用户的剂型转换记录及相应生产批次与所述剂型对应的崩解、溶出、粒径、黏度和稳定性检测数据中的一种或多种，并按用户、活性成分、剂量规格、适应症、生产批次及用药阶段进行关联；

5、s2、以同一用户剂型转换前后的市场反馈数据形成用户内配对样本并提取反馈事件；从各剂型均有且由活性成分药理作用引起的系统性反应中选取负对照事件；根据所述检测数据相对于注册标准控制范围或历史稳定区间的偏离确定批次性能偏差；

6、s3、针对各反馈问题确定用户内问题差异，扣除同期负对照事件差异，得到校正问题差异；在批次性能偏差与校正问题差异满足预设方向对应关系时确认剂型归因，得到剂型问题及置信等级；

7、s4、将确认的剂型问题映射至关键质量属性，依据关键质量属性与处方参数、制备工艺参数之间的约束关系，生成满足活性成分稳定性、给药途径、生物利用度及药品质量标准约束的候选参数组合，并预测各候选参数组合对应的崩解、溶出、释放、粒径、黏度、分散或稳定性性能；

8、s5、选取预测性能改善量及置信等级达到预设要求的候选参数组合进行试制，根据实测性能与预测性能之间的偏差修正所述约束关系，输出目标剂型、处方参数范围、制备工艺参数范围及验证项目。

9、具体地，步骤s1中：所述市场反馈数据包括药品评价文本、投诉记录、退换药原因记录、用药依从记录、不良反应报告和随访记录中的一种或多种；

10、所述剂型转换记录至少包括用户标识、转换前剂型、转换后剂型、转换时间、用药剂量和生产批次标识；

11、根据所述生产批次标识将市场反馈数据与相应生产批次的检测数据进行关联，并根据市场反馈数据的产生时间、剂型转换时间和用药阶段核验所述关联关系。

12、具体地，步骤s2中，形成所述用户内配对样本包括：筛选同一用户在预设配对时间范围内分别使用目标药品的第一剂型和第二剂型所产生的市场反馈数据；

13、核验所述第一剂型和第二剂型对应的活性成分、剂量规格、适应症及给药方案保持一致；

14、排除在剂型转换期间发生活性成分更换、剂量规格调整、适应症改变或联合用药方案改变的剂型转换记录；

15、将满足核验条件的剂型转换前市场反馈数据和剂型转换后市场反馈数据形成一组用户内配对样本。

16、具体地，步骤s2中，提取所述反馈事件包括：对市场反馈数据中的同义表述、否定表述、程度表述和时间表述进行规范化处理；

17、从规范化处理后的市场反馈数据中提取由问题类型、发生阶段、严重程度、证据来源和涉及剂型属性构成的反馈事件；

18、根据用户标识、用药阶段、反馈事件发生时间和反馈事件内容合并重复反馈事件；

19、其中，所述剂型属性包括剂型尺寸、表面包衣、崩解性能、溶出性能、释放性能、颗粒状态、黏度状态、分散状态和储存稳定性中的一种或多种。

20、具体地，步骤s2中，所述负对照事件按照以下条件选取：

21、所述负对照事件属于药品说明书或预设药理知识库记载的活性成分相关系统性反应；

22、所述负对照事件在目标药品的各待比较剂型中均具有对应记录；

23、所述负对照事件在各待比较剂型之间的发生差异低于预设剂型差异阈值；

24、所述负对照事件与崩解、溶出、粒径、黏度和稳定性检测数据之间的关联程度低于预设关联阈值。

25、具体地，步骤s2中，确定所述批次性能偏差包括：分别将各生产批次的崩解、溶出、粒径、黏度和稳定性检测值与对应的注册标准控制范围进行比较；

26、当注册标准未规定相应控制范围时，将所述检测值与根据目标药品历史合格批次确定的历史稳定区间进行比较；

27、根据所述检测值相对于注册标准控制范围或历史稳定区间的偏离指标、偏离方向和偏离程度，生成相应生产批次的批次性能偏差记录。

28、具体地，步骤s3中：根据反馈事件在剂型转换前后的发生状态、发生次数和严重程度，确定所述用户内问题差异；

29、根据负对照事件在相同用药阶段内的发生状态、发生次数和严重程度，确定所述同期负对照事件差异；

30、从所述用户内问题差异中扣除同期负对照事件差异的影响，得到所述校正问题差异；

31、当存在多个负对照事件时，根据各负对照事件的样本数量、记录完整程度和证据来源可靠程度确定各负对照事件的校正优先级。

32、具体地，步骤s3中：所述预设方向对应关系为预先建立的反馈问题、关键质量属性及关键质量属性检测值风险变化方向之间的对应关系；

33、当所述校正问题差异表明相应剂型问题加重，且对应关键质量属性的检测值沿偏离目标控制范围的风险方向变化时，判定所述批次性能偏差与校正问题差异满足预设方向对应关系；

34、当所述校正问题差异表明相应剂型问题减轻，且对应关键质量属性的检测值向目标控制范围回归时，判定所述批次性能偏差与校正问题差异满足预设方向对应关系；

35、当不满足上述任一种情况时，不确认相应反馈事件由所述剂型属性引起。

36、具体地，步骤s3中：根据形成所述校正问题差异的用户内配对样本数量、校正问题差异程度、满足预设方向对应关系的生产批次数量及其占比，以及反馈事件的证据来源可靠程度，确定所述剂型问题的置信等级；

37、按照预设置信划分条件，将所述置信等级划分为高置信等级、中置信等级或低置信等级。

38、具体地，步骤s4中：步骤s4仅对达到中置信等级或高置信等级的剂型问题生成候选参数组合

39、所述关键质量属性包括崩解时限、溶出曲线、释放速率、粒径分布、黏度、分散均匀性和储存稳定性中的一种或多种；

40、所述处方参数包括崩解剂种类及用量、黏合剂种类及用量、包衣材料及包衣增重、助悬剂种类及用量和释放调节材料种类及用量中的一种或多种；

41、所述制备工艺参数包括制粒终点、压片压力、包衣温度、包衣速度、粉碎粒度、均质强度和干燥条件中的一种或多种；

42、所述约束关系用于表征处方参数或制备工艺参数的调整方向及调整范围与对应关键质量属性变化方向之间的关系。

43、具体地，步骤s5中：所述预测性能改善量为候选参数组合对应的预测性能相对于基准性能向预设目标区间靠近的程度，所述基准性能为当前处方参数和制备工艺参数对应的历史稳定性能或最近合格生产批次的实测性能；

44、当候选参数组合对应多个关键质量属性时，各关键质量属性的预测性能改善量分别与对应的预设改善阈值进行比较；

45、按照所述候选参数组合制备试制样品，并对所述试制样品执行与相应关键质量属性对应的性能检测；

46、当实测性能达到预设目标区间时，提高相应候选参数组合的推荐优先级，并保留对应的约束关系；

47、当实测性能未达到预设目标区间，或者实测性能与预测性能之间的偏差超过预设允许偏差时，调整相应处方参数或制备工艺参数的候选范围，并降低对应约束关系的置信程度；

48、根据调整后的约束关系重新生成候选参数组合，直至获得实测性能满足预设目标区间的候选参数组合，或者达到预设试制次数。

49、第二方面，本发明进一步提供一种基于市场反馈数据的药品剂型优化方向推荐系统，用于实施第一方面所述的基于市场反馈数据的药品剂型优化方向推荐方法，所述系统包括：

50、数据关联模块，用于关联目标药品各剂型的市场反馈数据、同一用户的剂型转换记录及相应生产批次的检测数据；

51、剂型归因模块，用于形成用户内配对样本，提取反馈事件，执行负对照事件校正和批次性能偏差验证，并确定剂型问题及其置信等级；

52、参数推荐模块，用于根据经剂型归因确认的剂型问题生成候选参数组合，预测候选参数组合对应的制剂性能，并输出剂型优化方向；

53、试制修正模块，用于根据试制样品的实测性能修正关键质量属性与处方参数、制备工艺参数之间的约束关系。

54、第三方面，本发明还提供一种电子设备，包括存储器、处理器以及存储于所述存储器中并能够在所述处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时，实现第一方面所述的基于市场反馈数据的药品剂型优化方向推荐方法。

55、本发明将同一用户剂型转换前后的市场反馈形成用户内配对样本，减少不同用户基础状态及反馈习惯造成的干扰；利用在不同剂型中共同出现且与剂型性能关联程度较低的药理性反应作为负对照事件，对用户内问题差异进行校正；进一步将校正问题差异与对应生产批次的崩解、溶出、粒径、黏度或稳定性偏差进行方向验证，仅对满足预设方向对应关系的问题确认剂型归因，从而区分活性成分固有反应、用户状态变化、批次偶发异常和剂型性能问题。在此基础上，本发明将经确认的剂型问题映射至关键质量属性，依据关键质量属性与处方参数、制备工艺参数之间的约束关系生成候选参数组合，并利用试制样品的实测性能修正所述约束关系，使市场反馈分析、剂型问题确认、参数推荐及试制验证形成闭环，有利于减少无效处方或工艺调整，提高剂型优化方案的准确性、可实施性和验证效率。