一种PDAC预后预测模型开发方法

本发明涉及智能医疗系统，特别涉及一种pdac预后预测模型开发方法。

背景技术：

1、胰腺导管腺癌（pdac）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，5年生存率低于13%，给患者和医疗系统带来巨大负担。根治性切除术仍是唯一治愈选择，但术后预后存在显著异质性，部分患者会出现早期复发或仅获得有限生存获益。因此，术后生存风险对于个体化风险分层及pdac优化临床管理至关重要。

2、目前对pdac预后的评估仍存在不足。尽管美国癌症联合委员会（ajcc）第8版肿瘤-淋巴结-转移（tnm）分期系统在临床实践中被广泛采用，但其对生存结局的区分能力有限。传统临床病理学变量及血清生物标志物（包括肿瘤大小、淋巴结状态和碳水化合物抗原（ca）19-9水平）已被证实与pdac 预后相关，但其临床应用价值受限于主观性及梗阻性黄疸等混杂因素。近年来，基因组学和分子生物标志物在预后评估中展现出应用前景，但由于组织采样具有侵入性、检测流程复杂且成本高昂，其临床推广仍受制约。因此，亟需一种无创、高效、客观且基于生物学原理的预后评估方法，以突破现有工具的局限性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种pdac预后预测模型开发方法，属于健康相关的数据系统，用于胰腺导管腺癌（pdac）患者术后生存预测与风险分层。

2、本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种pdac预后预测模型开发方法，包括以下步骤，

3、步骤一，数据集构建，包括训练队列、内部测试队列、外部测试队列以及tcia-cptac队列；

4、步骤二，图像处理，包括图像预处理、瘤内及瘤周区域分割以及特征整合；

5、步骤三，模型开发，构建影像组学生存模型、2d深度学习生存模型、2.5d深度学习模型，构建两种深度学习-放射影像组学融合模型：特征层面融合模型与决策层面融合模型，表现最佳的模型生成的评分及体成分、关键临床病理因素被纳入rsf算法，以构建联合生存模型；

6、步骤四，模型可解释性分析，将grad-cam算法应用于2.5d深度学习模型，以在ct图像上可视化具有预后相关性的影像学区域；通过将表现最佳模型预测的风险评分与临床蛋白组肿瘤分析联盟数据库中的转录组数据进行相关性分析，研究模型的生物学可解释性；对联合生存模型进行shap分析，从全局和个体两个层面评估各预测因子的贡献度。

7、进一步地，步骤二中，在门静脉期cect图像中肿瘤通过nnu-net v2框架实现自动分割，随后进行人工独立复核与人工优化，分歧意见通过共识协商解决，基于最终肿瘤淹膜图，通过对肿瘤边界进行自动形态学膨胀，生成3mm的瘤周区域，最终感兴趣区域涵盖瘤内及瘤周区域，用于后续放射组学与深度学习分析。

8、进一步地，步骤三中，影像组学生存模型构建方法如下：采用pyradiomics工具，依据影像生物标志物标准化倡议指南，从各感兴趣区中提取影像组学特征，所有特征经z-分数标准化处理，为减少特征冗余，开展斯皮尔曼相关分析；对相关系数≥0.9的特征配对，剔除其中一项特征，随后采用单变量cox回归分析，筛选与预后显著相关的特征，通过最小绝对收缩与选择算子（lasso）-cox回归确定最终影像组学特征集，采用十折交叉验证选取最优λ值，将筛选后的特征纳入cox比例风险模型，构建用于生存预测的影像组学标签，特征筛选与模型构建均在训练队列中完成。

9、进一步地，步骤三中，2d深度学习生存模型的构建方法如下：为每位患者选取显示肿瘤最大横截面积且包含瘤周区域的轴位ct切片，采用矩形边界框裁剪出同时覆盖肿瘤内部与瘤周区域的感兴趣区；所有感兴趣区首先重采样至256×256像素；训练阶段采用随机翻转、随机裁剪等数据增强策略，随后将图像缩放为224×224像素，以适配预训练网络的输入尺寸要求；将resnet-50、resnet-101、resnet-152作为候选骨干网络进行评估，所有网络均采用基于imagenet数据集的预训练权重完成初始化；以resnet作为卷积骨干网络提取图像特征，后续接入生存预测头：卷积特征经全局平均池化层处理后，输入至带有l2正则化的全连接层，最终通过单神经元输出层生成每位患者的个体化风险评分；为缓解过拟合，训练过程中引入丢弃法；

10、模型训练采用随机梯度下降优化器，设置涅斯捷罗夫动量为0.9、权重衰减系数为1×10-4，并搭配初始学习率为0.001的余弦退火学习率调度器；训练分为两个阶段：前5个训练轮次为预热阶段，冻结骨干网络的浅层；随后解冻全部网络参数，开展端到端优化，同时采用梯度裁剪与早停策略，批次大小设置为32；为适配右删失生存数据，基于cox比例风险模型的负偏对数似然进行优化，其定义如下：；为第i例患者的事件发生时间，为事件指示变量,发生观测事件取值为1，删失取值为0，为模型预测的第i例患者对数风险评分；模型训练与参数优化均在训练队列中完成，经训练的二维深度学习生存模型为每位患者生成个体化风险评分，并从全局平均池化层提取2048维深度特征，采用主成分分析将该类特征降维至256维，所得风险评分与降维后的深度特征，分别用于后续深度学习-影像组学融合模型的构建。

11、进一步地，步骤三中，2.5d深度学习生存模型构建方法如下：对每位患者，分别从轴位、矢状位、冠状位提取包含最大肿瘤横截面的肿瘤-瘤周感兴趣区；所有感兴趣区均覆盖肿瘤内部与瘤周区域，缩放至固定分辨率，随后将三个切面对应的感兴趣区沿通道维度堆叠，构建多通道2.5维输入张量。

12、采用resnet系列网络作为骨干网络，利用imagenet预训练权重完成初始化，实现迁移学习，为适配多通道2.5维输入，仅修改首个卷积层的输入通道数，网络其余结构与二维深度学习模型保持一致；卷积特征经全局平均池化处理后，输入至带有l2正则化的全连接层，最终通过单神经元输出层生成个体化风险评分；训练过程中引入丢弃法以缓解过拟合，为适配右删失生存数据，该模型采用cox损失函数进行优化；

13、模型训练与参数优化同样在训练队列中完成，训练结束后，该模型为每位患者生成个体化风险评分，并从全局平均池化层提取2048维深度特征，采用主成分分析将该类特征降维至256维，降维后的深度特征与模型输出的风险评分分别用于后续融合模型的构建。

14、进一步地，步骤三中，深度学习-影像组学融合模型构建方法如下：

15、特征级融合模型的构建方式为：将影像组学特征与2d、2.5d深度学习特征拼接，构建联合特征矩阵，随后进行z分数标准化处理，通过斯皮尔曼相关分析剔除高度相关特征，当特征间绝对相关系数≥0.9时，仅保留其中一项；继而采用单变量cox回归筛选与总生存期显著相关的特征，再通过lasso-cox回归实现特征降维与筛选，基于训练队列筛选出的最终特征子集，采用rsf算法搭建该特征级融合模型；

16、决策级融合模型采用堆叠集成策略构建，将2d深度学习模型、2.5d深度学习模型及影像组学模型输出的预测风险评分作为输入，利用rsf算法实现整合预测；

17、两种融合模型的rsf核心超参数均在训练队列中通过五折交叉验证完成优化；最终的特征级与决策级融合模型基于最优超参数组合拟合而成，并在内部测试队列、外部测试队列及tcia-cptac 队列中开展效能评估。

18、进一步地，步骤三中，联合生存模型的构建如下：在训练队列中，首先采用单变量cox回归筛选与总生存期显著相关的身体组分及临床病理变量，再通过多变量cox回归确定独立预测因子。将筛选出的身体组分指标、临床病理因素，以及性能最优的ct模型生成的风险评分，共同纳入rsf算法，构建联合生存模型；变量筛选、模型构建及参数优化均在训练队列中完成，模型性能随后在内部测试队列和外部测试队列中进行评估。

19、进一步地，步骤四中，采用梯度加权类激活映射grad-cam对2.5d深度学习模型进行可视化分析，定位ct图像上与预后相关的影像区域。

20、进一步地，步骤四中，在tcia-cptac队列中开展转录组学分析，选用适用于该队列的最优ct影像模型生成个体化风险评分，并依据模型确定的临界值将患者分为高风险组与低风险组。利用r语言deseq2包，基于原始转录组计数矩阵筛选差异表达基因degs，筛选阈值为、错误发现率fdr＜0.05。通过r语言clusterprofiler包完成基因本体论go及京都基因与基因组百科全书kegg等功能富集分析；基于分子特征数据库msigdb的人工注释基因集，对排序后的基因列表进一步开展基因集富集分析gsea，采用cibersort算法评估高、低风险组间免疫细胞浸润水平的差异；对最终联合模型进行shap分析，从全局和个体两个层面评估各预测因子的贡献度。

21、本发明的有益效果是：本发明提供了一种pdac预后预测模型的开发及验证方法，用于胰腺导管腺癌（pdac）患者术后生存预测与风险分层。深度学习与影像组学的决策级融合模型预测性能最优，进一步纳入身体组分及关键临床病理指标后，模型预测准确度得到提升。借助梯度加权类激活映射（grad-cam）与shap分析增强了模型可解释性；通过tcia-cptac队列转录组学分析证实，该模型定义的高风险表型与肿瘤应激适应、炎症相关信号通路激活及免疫微环境失衡密切相关。综上，本发明构建了一套兼具临床实用性与生物学机制支撑的预后预测模型，可为胰腺导管腺癌患者的个体化术后管理提供参考。