一种中药复方多类强心效应成分整合PK-PD模型的建立方法

本发明涉及医药卫生，具体涉及一种中药复方多类强心效应成分整合pk-pd模型的建立方法。

背景技术：

1、药代动力学-药效动力学（pk-pd）结合模型是研究剂量与药物效应之间定量关系的有效工具，为阐明药物作用机制、指导临床合理用药提供科学依据。对于成分复杂的中药复方，建立多成分整合pk-pd模型成为近年来中药药理学研究的重要方向。

2、目前，针对中药多成分pk-pd模型的建立已有多项研究。例如，公开号为cn101046831a的中国发明专利公开了一种中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、计算方法及软件拟合，该方法通过计算各有效成分效时曲线下面积（auc）作为权重系数，进而计算综合药动学参数并拟合整体pk-pd模型。该方法为中药复方多组分pk-pd研究提供了一种无需预先测定各组分生物利用度的途径，但其权重确定主要基于效应持续时间面积，对多类成分间结构类型及药动学特征的差异性考量不足。

3、公开号为cn117497202a的中国发明专利提出了一种加权整合抗心肌缺血（抗mi）作用的中药心血管方剂多成分整合pk方法。该方法以各效应成分抗mi作用最小有效剂量的倒数作为权重系数，将药效强度信息引入整合权重。此方法相比单纯基于auc的权重有所改进，但其权重设计主要针对某一特定药效（抗mi），且在处理同一复方中来源不同、结构类型差异较大的多类成分时，缺乏针对成分自身药动学行为特征的分层整合机制。

4、公开号为cn117334261a的中国发明专利公开了多种强心效应成分整体pk-pd模型的建立方法，其采用血样和药效指标同步采集，建立各单体成分pk-pd模型后，利用整合药代动力学原理，基于auc0-∞自定义权重系数，对各成分血药浓度进行加权求和，代入各自药效模型公式后叠加预测整体药效。然而，该方法采用统一的auc权重对所有成分进行加权整合，未充分考虑中药复方中不同化学结构类型（如甾体强心苷、生物碱、三萜皂苷）活性成分在体内暴露水平、滞留时间、效价强度等方面存在的显著差异。这种简单的加权求和策略，可能掩盖高效价低暴露成分（如生物碱类）对整体药效的重要贡献，难以精准描述不同类别成分间的协同作用特征，限制了模型对复方整体药效预测的准确性及对不同成分贡献度的解析能力。

5、芪苈强心胶囊是临床广泛应用的治疗心力衰竭的中药复方制剂，其强心药效由多种结构类型的活性成分共同贡献。目前，尚缺乏一种能够针对此类多化学结构类型强心效应成分，建立体现成分间差异性与协同作用的整合pk-pd模型的方法。因此，开发一种适用于中药复方多类强心效应成分的整合pk-pd模型建立方法，对于阐明复方药效物质基础、提高药效预测精度及指导临床合理用药具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术中的上述不足，本发明的目的在于提供一种中药复方多类强心效应成分整合pk-pd模型的建立方法，该方法根据活性成分的化学结构类型及药动学特征进行分层整合建模，实现对中药复方多类强心效应成分整体暴露-效应关系的精准描述与药效预测。

2、为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

3、提供一种中药复方多类强心效应成分整合pk-pd模型的建立方法，包括以下步骤：

4、（1）建立各强心效应成分单体的pk-pd模型：分别给予实验对象各强心效应成分单体，采集不同时间点的血药浓度数据和药效学指标数据，建立各单体成分的血药浓度与药效之间的定量关系模型；

5、（2）获取合并给药后的药动学数据：将多种强心效应成分按比例混合给予实验对象，采集不同时间点的血药浓度数据；

6、（3）确定整合策略：根据各强心效应成分的化学结构类型和/或药动学行为特征，将多种强心效应成分划分为至少两类；对于结构类型相同或药动学行为相近的成分类别，采用权重系数法进行类内整合；对于药动学行为差异显著或药效贡献特征特殊的成分，独立建模；

7、（4）建立整合pk-pd预测模型：根据步骤（3）确定的整合策略，利用步骤（2）获取的合并给药后血药浓度数据及步骤（1）建立的单体pk-pd模型，计算各成分的预测药效，并将所有预测药效累加，得到整体预测药效，从而建立整合pk-pd模型。

8、优选的，步骤（3）中所述结构类型包括杠柳苷类、生物碱类和三萜皂苷类。

9、优选的，步骤（3）中所述整合策略具体为：将杠柳苷类成分划分为一类，采用权重系数法进行类内整合；将生物碱类成分和三萜皂苷类成分分别独立建模。

10、优选的，步骤（3）中所述权重系数法，具体为：计算该类成分中各成分的药时曲线下面积auc0-∞占该类成分总auc0-∞的比例，作为各成分的权重系数；将各成分的权重系数与其在合并给药后各时间点的血药浓度相乘，得到该类成分的加权整合血药浓度。

11、优选的，步骤（1）中所述定量关系模型为s型emax模型，公式如下：

12、

13、其中，e为药效指标相对于基线的变化率，emax为最大效应值；c为某一时间的血药浓度；ec50为达到最大效应一半时的血药浓度；γ为hill系数。

14、优选的，步骤（1）中所述药效学指标包括左心室收缩压lvsp和左心室舒张压lvdp。

15、优选的，所述中药复方为芪苈强心胶囊，所述强心效应成分包括杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元、杠柳苷n、杠柳苷m、次乌头碱和黄芪甲苷。

16、优选的，所述整合策略具体为：将杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元、杠柳苷n和杠柳苷m作为杠柳苷类，采用auc0-∞自定义权重系数法进行类内整合；将次乌头碱和黄芪甲苷分别独立建模。

17、本发明的有益效果为：

18、1、本发明将成分按结构类型（如杠柳苷类、生物碱、皂苷）分类，对结构相近、药动学行为相似的成分类群（如杠柳苷类）进行类内整合，既简化了模型，又体现了其整体贡献；对药动学或药效特征迥异的成分（如次乌头碱、黄芪甲苷）独立建模。这种分类整合结合独立建模的策略，更符合中药复方多成分、多靶点协同作用的科学内涵，实现了对不同类别成分差异性及协同作用的精准表征。

19、2、本发明提供了从单体pk-pd建模、成分分类、整合权重确定到整体模型建立与验证的完整技术方案。该方法不仅适用于芪苈强心胶囊，也可为其他具有多类强心效应成分或类似复杂成分体系的中药复方、有效部位及配伍制剂提供整合pk-pd建模的方法学参考，有助于阐明中药药效物质基础，指导临床给药方案优化。

1.一种中药复方多类强心效应成分整合pk-pd模型的建立方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述结构类型包括杠柳苷类、生物碱类和三萜皂苷类。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述整合策略具体为：将杠柳苷类成分划分为一类，采用权重系数法进行类内整合；将含有一个主要药效成分的生物碱类成分和三萜皂苷类成分分别独立建模。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述权重系数法，具体为：计算该类成分中各成分的药时曲线下面积auc0-∞占该类成分总auc0-∞的比例，作为各成分的权重系数；将各成分的权重系数与其在合并给药后各时间点的血药浓度相乘，得到该类成分的加权整合血药浓度。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述定量关系模型为s型emax模型，公式如下：

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述药效学指标包括左心室收缩压lvsp和左心室舒张压lvdp。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中药复方为芪苈强心胶囊，所述强心效应成分包括杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元、杠柳苷n、杠柳苷m、次乌头碱和黄芪甲苷。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述整合策略具体为：将杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元、杠柳苷n和杠柳苷m作为杠柳苷类，采用auc0-∞自定义权重系数法进行类内整合；将次乌头碱和黄芪甲苷分别独立建模。

9.权利要求1-8任一项所述的方法在制备用于预测中药复方整体强心药效的软件或试剂盒中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述中药复方为含有多类强心效应成分的心血管治疗药物。