一种非小细胞肺癌组织学分型多模态预测模型构建方法

本发明涉及非小细胞肺癌诊断模型领域，具体涉及一种非小细胞肺癌组织学分型多模态预测模型构建方法。

背景技术：

1、非小细胞肺癌是肺癌中最主要的病理类型，主要包括肺腺癌和肺鳞癌等组织学亚型。不同组织学亚型在分子特征、治疗方案选择、预后判断及随访管理方面存在差异，因此，对非小细胞肺癌进行准确的组织学分型具有重要意义。

2、目前，非小细胞肺癌的组织学分型主要依赖病理组织学检查及免疫组化检测。然而，在实际临床过程中，部分患者受取样部位、活检组织量、肿瘤异质性、样本坏死或组织保存质量等因素影响，可能出现病理样本不足、免疫组化结果不典型或常规病理难以明确分型的情况。对于此类情形，单纯依赖病理形态学信息可能难以稳定获得组织学分型结果，因此需要引入更多可量化的辅助信息，以构建可用于组织学分型预测的数据处理模型。

3、现有的肺癌相关预测模型多基于影像组学、血清肿瘤标志物、临床资料或基因检测数据构建。其中，血清癌胚抗原、年龄、性别、吸烟史等临床及实验室指标具有获取方便的特点，但其反映的信息维度有限，难以充分表征肿瘤负荷对患者整体生理调控状态的影响。另一方面，心率变异性可通过短时静息态心电信号获得，用于反映自主神经调控状态。已有研究提示，心率变异性特征与肿瘤患者的预后、炎症状态或自主神经功能变化存在一定关联，但现有技术主要集中于生存预后评估或风险分层，并未充分利用心率变异性特征构建用于非小细胞肺癌组织学分型的多模态预测模型。

4、此外，传统心率变异性分析通常侧重时域、频域等线性指标，例如sdnn、rmssd、低频功率和高频功率等。这些指标虽然能够反映部分自主神经活动特征，但对于短时心电信号中存在的非线性、非平稳和跨时间尺度复杂性变化表征不足。特别是在肿瘤相关慢性应激、自主神经调控失衡等状态下，心跳间期序列可能表现出复杂性衰退、状态空间分布改变及关键时序片段信息集中等特征，仅依赖传统线性指标难以充分提取上述信息。

5、因此，亟需一种新的非小细胞肺癌组织学分型多模态预测模型构建方法，能够在临床资料和实验室指标的基础上，引入短时静息态心电信号的心率变异性特征，尤其是能够表征自主神经调控复杂性的非线性熵值特征，并通过特征筛选和融合建模形成可用于肺腺癌与肺鳞癌分类预测的模型。该方法有助于为病理样本不足或常规病理分型困难的场景提供一种数据处理层面的辅助分型工具。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提出了一种非小细胞肺癌组织学分型多模态预测模型构建方法。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、一种非小细胞肺癌组织学分型多模态预测模型构建方法，包括以下步骤：

4、获取训练样本的多模态数据，所述多模态数据包括临床特征、实验室特征、短时静息态心电信号以及组织学分型标签，所述组织学分型标签包括肺腺癌标签和肺鳞癌标签；

5、对所述短时静息态心电信号进行处理，得到rr间期序列；

6、基于所述rr间期序列计算心率变异性特征池，所述心率变异性特征池包括传统心率变异性特征和非线性熵值特征，所述非线性熵值特征包括网格分布熵、多尺度累积残差散布熵、注意力熵、改进多尺度renyi分布熵以及多尺度模糊散布熵；

7、对所述心率变异性特征池进行特征筛选，基于筛选得到的核心心率变异性特征构建心率变异性综合评分；

8、将所述心率变异性综合评分与所述临床特征、所述实验室特征融合，训练以所述组织学分型标签为监督标签的二分类预测模型，得到所述非小细胞肺癌组织学分型多模态预测模型。

9、更具体地说：

10、（1）收集非小细胞肺癌患者的临床资料、实验室指标、心电数据及病理标签作为训练数据集，所述病理标签为肺腺癌或肺鳞癌；所述临床资料包括年龄、性别、吸烟史；所述实验室指标包括血清癌胚抗原（cea）浓度；所述心电数据为短时静息态心电信号，一般时长3-5分钟；

11、（2）对所述心电信号进行预处理及r波检测，提取rr间期序列并进行异常值检测与校正，对校正后的rr间期序列进行插值重采样，从时域、频域及非线性动力学角度计算多维hrv参数，构建hrv特征池；所述hrv特征池涵盖传统hrv指标与前沿非线性熵值指标，所述传统hrv指标包括但不限于正常间期标准差（sdnn）、相邻正常间期差值的均方根（rmssd）、心脏加速能力（ac）、心脏减速能力（dc）、低频功率（lf）、高频功率（hf）以及庞加莱散点图量化参数；所述前沿非线性熵值指标包括网格分布熵、多尺度累积残差散布熵（mcrde）、注意力熵、改进多尺度renyi分布熵（mmrdis）以及多尺度模糊散布熵（mfde），用以从概率分布形态、跨时间尺度复杂性、关键子序列显著性、广义信息度量及模糊逻辑鲁棒分类等多个维度全面量化自主神经功能状态的动态复杂性衰退；

12、（3）采用嵌入式特征选择算法，从生成的多维hrv特征池中，筛选出与病理标签最相关的核心特征子集，根据其在逻辑回归模型中的系数进行加权求和计算构建hrv-score。

13、（4）构建以临床信息（年龄、性别、吸烟史）、血清癌胚抗原（cea）浓度、hrv-score为特征的组织学病理分型（腺癌 vs 鳞癌）预测模型并转化为可视化列线图（nomogram）决策工具。

14、可选地，步骤（1）中所述实验室指标需进行对数变换预处理（log(cea)），以修正浓度分布偏态。

15、可选地，步骤（3）中所述嵌入式特征选择算法为lasso回归，亦可采用其他包裹式特征选择方法。

16、可选地，所述hrv-score的计算公式为：

17、hrv-score =-38.111 - 0.015×rmssd + 0.234×ac + 0.511×hf + 0.456×det - 0.698×gridded distribution entropy - 8.887×attention entropy +5.184mcrde -0.223mmrdis + 0.752mfde。

18、可选地，步骤（2）中所述五种前沿非线性熵值指标的具体定义如下：

19、（1）网格分布熵：通过将rr间期序列经相空间重构后的向量映射至预设的网格化分布空间，统计各网格内数据点分布概率并计算香农熵，量化自主神经调控在状态空间中的概率分布均匀性，值越低表示系统向少数异常状态聚集，反映调控灵活性丧失；

20、（2）多尺度累积残差散布熵（mcrde）：在多尺度粗粒化的基础上计算散布熵，并对各尺度熵值进行累积求和，同步捕捉从秒级呼吸性窦性心律不齐到分钟级体温与体液调节节律的跨尺度动态复杂性，作为自主神经全局调控适应能力的综合量化指标，肿瘤负荷引发的慢性交感亢进与迷走撤退使多个尺度上熵值同步下降，mcrde对此跨尺度僵化极为敏感；

21、（3）注意力熵：借鉴深度学习中的注意力机制，通过分析rr间期序列中关键子序列或特征段的分布集中度与显著性来计算熵值，不再均等对待所有序列片段，而是自动识别并突出具有高信息密度的关键时段，揭示传统熵指标无法捕获的深层时序关联模式，值越高表示信息分布越分散，调控模式规律性越弱；

22、（4）改进多尺度renyi分布熵（mmrdis）：在移动平均多尺度分解的基础上引入renyi熵替代传统香农熵，通过参数q调控对稀有事件的敏感度，提供广义的多尺度复杂性度量，并从算法根源上彻底避免短时rr间期序列中传统熵可能出现的“未定义”输出问题；

23、（5）多尺度模糊散布熵（mfde）：在多尺度散布熵的基础上引入模糊隶属度函数，以平滑的隶属度替代硬性类别划分，使相邻状态间的过渡边界更为连续自然，显著提升熵值对生理信号噪声的鲁棒性，在宽泛参数范围内保持稳定的复杂度估计，增强不同自主神经功能状态间的区分能力。

24、可选地，步骤（4）中所述预测模型为逻辑回归模型，亦可采用其他传统统计模型或机器学习模型。

25、所述的可视化列线图（nomogram）决策工具，其特征在于：

26、（1）变量评分标尺：列线图顶部为总评分标尺（0-100分）。其下依次排列各预测变量行，每行变量值与顶部分数标尺有明确的映射关系，包括年龄： 连续变量（如25-85岁），每一年龄对应特定得分；性别： 分类变量（男/女），各分类对应特定得分；吸烟史：分类变量（有/无），各分类对应特定得分；log(cea)： 连续变量（如0-7.5 ng/ml对数变换后），各取值对应特定得分；hrv-score。

27、（2）总分计算与概率映射：根据患者上述五个变量的具体取值，在列线图上分别查找对应的单项得分；将所有单项得分相加，得到患者总分（对应于列线图上的总分标尺，例如范围0-260分）；将总分垂直投射至最底部的肺鳞癌预测概率标尺（例如范围0.1% -90%），即可直接读取该患者被诊断为肺鳞癌的个体化预测概率。

28、（3）临床阈值判定：列线图提供示例性决策阈值。例如，当患者总分 ≥ 200分时，其肺鳞癌诊断概率>60%；当总分>220分时，诊断概率>90%。临床医生可结合此概率与实际情况制定后续诊断或治疗策略。