一种维立西呱自微乳组合物及其制备方法与流程

本发明属于维立西呱自微乳制剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种能够改善食物效应、提高空腹生物利用度的维立西呱自微乳制剂。

背景技术：

1、维立西呱（vericiguat）是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sgc）刺激剂，由拜耳（bayerag）和默沙东（merck&co.）合作开发，于2021年在美国首次获批上市，2022年在中国获批上市，商品名为verquvo®。该药物适用于近期心力衰竭失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数<45%）的症状性慢性心力衰竭成人患者，以降低发生心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。

2、维立西呱的化学名称为甲基{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯，分子式为，分子量为426.39，结构如式i所示。根据fda产品审评报告及相关文献，维立西呱属于bcs ii类药物，具有低溶解度、高渗透性的特点。该药物在ph 3-7之间几乎不溶，在更酸性的ph条件下微溶，纯水中的溶解度约为0.12 mg/ml，属于极微溶/难溶药物。

3、原研上市的维立西呱片剂存在显著的食物效应。根据临床试验数据，与空腹状态相比，高脂高热量餐后给予5 mg维立西呱片剂时，auc和cmax分别提高19%和9%；餐后给予10mg时，auc和cmax分别提高44%和41%。原研说明书明确要求"随餐服用"，生物利用度可达93%，而空腹状态下生物利用度仅为约66%。

4、这种食物效应对患者用药依从性造成显著影响。心力衰竭患者常合并高血压、糖尿病、慢性肾脏病等疾病，且老年患者饮食不规律，依赖餐后服药的限制大大降低了依从性。此外，部分患者需空腹服用其他药物（如甲状腺素）或术后禁食，无法遵循餐后服药的要求。

5、自微乳药物递送系统（self-microemulsifying drug delivery system,smedds）是一种能够在胃肠道内自发形成微乳的液体制剂，由油相、表面活性剂、助表面活性剂和药物组成。该系统通过预载脂质成分，可在无需食物刺激胆汁分泌的情况下形成混合胶束，促进药物溶解和跨膜转运，从而提高难溶性药物的生物利用度，改善食物效应。

6、因此，开发一种维立西呱自微乳制剂，改善食物效应，提高空腹生物利用度，对于改善患者依从性、优化治疗效果具有重要意义。

7、

8、i

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种维立西呱自微乳组合物，该制剂通过优化油相、表面活性剂、助溶剂及沉淀抑制剂的配比组合，实现维立西呱的有效增溶和自乳化，显著提高空腹生物利用度，改善食物效应，减少个体间变异，提高患者用药依从性。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种维立西呱自微乳组合物，包含如下组分，

3、维立西呱：0.2%-1.2%（w/w），优选0.5%-1.2%；

4、油相：3%-20%（w/w），优选4%-10%；

5、表面活性剂：20%-40%（w/w），优选25%-35%；

6、助表面活性剂：45%-75%（w/w），优选50%-70%；

7、沉淀抑制剂：2%-10%（w/w），优选3%-8%。

8、所述油相选自mct、mcm、gmo或其混合物，优选mcm。

9、所述表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油（rh40）、聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯（labrasol）、二乙二醇单乙基醚（transcutol hp）或其组合。优选组合为：① labrasol单用；② rh40与labrasol联用，质量比1:5至1:1；③ rh40、labrasol与transcutol hp三联用，质量比为(0.8-1.2):(0.8-1.2):1。

10、所述助表面活性剂选自peg400、丙二醇、甘油或其混合物，优选peg400。

11、所述沉淀抑制剂选自soluplus、泊洛沙姆188、pvp或其混合物，优选soluplus。

12、本发明的另一目的是提供一种维立西呱自微乳组合物的制备方法，包括以下步骤：

13、（1）分散：将沉淀抑制剂加入助表面活性剂中，40-60℃搅拌溶解至澄清，加入维立西呱使完全分散；

14、（2）混合：将油相、表面活性剂依次加入，搅拌1-2小时，得到澄清、均一的自微乳组合物。

15、本发明的再一目的是提供一种维立西呱自微乳制剂，包含上述的维立西呱自微乳组合物及其药用辅料。

16、优选地，本发明的自微乳制剂选自软胶囊剂、单剂量口服溶液剂、或经固体化后的片剂中的一种。

17、优选地，所述自微乳制剂为软胶囊剂，单剂量口服溶液或片剂；上述固体化采用多孔性吸附剂的吸附法。

18、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

19、（1）改善食物效应：通过优化辅料比例实现有效增溶和自乳化。transcutol hp在本领域通常被归类为助溶剂或共溶剂，但在本发明的维立西呱自微乳体系中，transcutolhp与rh40、labrasol共同作为表面活性剂组分参与自微乳的形成，transcutol hp除发挥增溶作用外，还与rh40、labrasol协同降低了油水界面张力，促进了自发乳化，显著减小微乳粒径并降低pdi。体外试验表明，本发明制剂在ph 1.2-6.8均可自发形成粒径小于100 nm的微乳。预期空腹生物利用度达到餐后给药的90%以上。

20、（2）改善依从性：无需随餐服用，可在任意时间服用，适合饮食不规律、需空腹服用其他药物或术后禁食的患者。

21、（3）降低变异：自乳化形成均一微乳体系，药物以分子或纳米级分散状态存在，吸收不受食物影响，预期个体间变异系数与餐后给药相当或更优。

1.一种维立西呱自微乳组合物，其特征在于，所述组合物在体外分散试验中，在ph1.2-6.8的水性介质中可自发形成粒径小于100 nm的微乳，包含以下组分：

2. 根据权利要求1所述的维立西呱自微乳组合物，其特征在于：所述油相选自mct、mcm、gmo或其混合物；所述表面活性剂选自rh40、labrasol、transcutol hp或其组合；所述助表面活性剂选自peg400、丙二醇、甘油或其混合物；所述沉淀抑制剂选自soluplus、泊洛沙姆188、pvp或其混合物。

3.根据权利要求2所述的维立西呱自微乳组合物，其特征在于：

4.根据权利要求1至3任一所述的维立西呱自微乳组合物，其特征在于，所述油相的含量为3%-10%（w/w），所述表面活性剂的含量为25%-35%（w/w），所述助表面活性剂的含量为50%-70%（w/w），所述沉淀抑制剂的含量为3%-8%（w/w）。

5.根据权利要求4所述的维立西呱自微乳组合物，其特征在于，所述油相的含量为4%-6%（w/w），所述表面活性剂的含量为27%-32%（w/w），所述助表面活性剂的含量为55%-65%（w/w），所述沉淀抑制剂的含量为4%-6%（w/w）。

6.根据权利要求1所述的维立西呱自微乳组合物，其特征在于，所述组合物包含：

7.一种制备权利要求1所述的维立西呱自微乳组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.一种维立西呱自微乳制剂，其特征在于，包含权利要求1任意一项所述的维立西呱自微乳组合物及其药用辅料。

9.根据权利要求8所述的自微乳制剂，其特征在于，所述维立西呱自微乳制剂为软胶囊剂、单剂量口服溶液剂或片剂中的一种。