一种皮下植入式多代谢指标持续监测传感器及其制备方法和应用与流程

本发明涉及生物传感器，尤其涉及一种皮下植入式多代谢指标持续监测传感器及其制备方法和应用。

背景技术：

1、生物传感器是一种以生物活性单元为敏感元件，结合化学、物理转换元件，对被分析物具有高度选择性的装置，它具有灵敏度高、检测速度快、操作简便、成本低、可进行连续动态监测等优点，是发展生物技术必不可少的一种先进的检测与监控装置。随着传感器领域的发展，生活中越来越多的地方运用到生物传感器，其中，皮下植入式传感器为重点发展领域。

2、皮下植入式传感器因具有微创、便捷、持续、可靠和数据准确等优势而备受关注。目前，常见的皮下植入式传感器是传统三电极结构，传统的三电极结构通常仅能实现单一葡萄糖连续监测，难以同时监测葡萄糖、乳酸和β-羟丁酸等多种分析物；在检测多种指标时，需植入多个传感器，创伤大。

3、为了提供多种指标的连续监测，已有相关研究将多个工作电极层叠、集中布置于同一局部区域。然而，将多个工作电极层叠、集中布置于同一局部区域时，多个功能区过度集中，可能导致局部面积利用率低、层间干扰增加以及柔性和稳定性下降，进而导致监测精度较低。将多个工作电极分布在不同深度或不同组织层，虽然均处于组织间液环境中，但由于局部灌注、氧浓度、代谢状态和组织反应不同，会影响多个分析物通道之间的可比性和稳定性；这同样也会导致监测精度较低。此外，不同酶体系集成困难；葡萄糖检测常采用葡萄糖氧化酶（gox），乳酸检测常采用乳酸氧化酶（lox），而β-羟丁酸检测常采用β-羟丁酸脱氢酶（β-hbdh），尿酸采用尿酸氧化酶（uox）；胆固醇采用胆固醇酯酶联合胆固醇氧化酶双酶体系（cod+ceh），甘油三酯采用脂肪酶、甘油激酶、甘油-3-磷酸氧化酶三联酶体系（lpl+gk+gpo），这些种酶体系在反应机理、稳定性和膜层要求上存在差异，集成难度较高。多工作电极并存时，可能出现局部氧竞争、反应副产物扩散、背景漂移及长期生物相容性下降等问题。

4、此外，不同场景下代谢物监测的需求各不相同。比如，比如，糖尿病高危患者需同步监测血糖、乳酸、血酮，用于综合预判酮症酸中毒与组织缺氧风险；代谢综合征人群需联动血糖、尿酸、甘油三酯，动态评估糖脂嘌呤代谢紊乱程度；心血管慢病患者则依靠尿酸、胆固醇、甘油三酯联合监测，评估动脉粥样硬化与痛风发病风险。现有传感器多为固定指标配置，一套基底仅能实现单一检测组合，若开发不同功能型号，需重新开模、调整整套印刷生产工艺，研发周期长、量产成本高。

5、因此，亟须提供一种可自由组合的多指标同步检测、检测精度高和抗干扰能力强的皮下植入式多代谢指标持续监测传感器。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种多指标同步检测、检测精度高和抗干扰能力强的皮下植入式多代谢指标持续监测传感器及其制备方法和应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种皮下植入式多代谢指标持续监测传感器，包括柔性衬底以及设置于所述柔性衬底表面的电极系统和连接系统；

4、所述电极系统包括工作电极、对电极和参比电极；所述工作电极的数量为1~3个；所述电极系统中的各电极均匀分布于所述柔性衬底的一端的两个表面；

5、所述工作电极包括在柔性衬底表面依次层叠设置的工作电极层、酶修饰层和保护层；不同工作电极中的酶修饰层组成不同；所述保护层覆盖于酶修饰层、对电极和参比电极的表面；

6、所述连接系统包括分别与每个工作电极依次连接的工作电极导线和工作电极触点；所述工作电极导线为表面覆盖绝缘层的导线；所述工作电极触点设置于所述柔性衬底表面与电极系统相对的另一端；所述工作电极导线设置于所述工作电极和工作电极触点之间的柔性衬底的表面。

7、优选地，所述柔性衬底为l形，包括呈夹角连接的植入臂和连接臂；所述工作电极设置于所述植入臂的非连接端；所述工作电极触点设置于所述连接臂的非连接端。

8、优选地，所述夹角为45°~135°。

9、优选地，所述植入臂的宽度为0.5~2mm，植入臂的长度为5~20mm，植入臂的末端为圆角或半圆形；所述连接臂的宽度为2~5mm，连接臂的长度为3~15mm。

10、优选地，所述酶修饰层中的酶选自葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、β-羟丁酸脱氢酶、尿酸氧化酶、胆固醇酯酶联合胆固醇氧化酶双酶体系和甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶偶联法酶体系中的一种。

11、优选地，所述保护层为乙烯基均聚物保护层或nafion膜。

12、优选地，所述乙烯基均聚物保护层由乙烯基聚合物溶液经交联固化形成；所述乙烯基聚合物溶液包括：医用聚甲基丙烯酸羟乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、乙烯基预聚体和溶剂。

13、优选地，所述酶修饰层的厚度为5~10μm。

14、本发明还提供了上述技术方案所述皮下植入式多代谢指标持续监测传感器的制备方法，包括以下步骤：

15、（1）在柔性衬底的正反两个表面分别进行丝网印刷得到工作电极层、导线、工作电极触点、对电极和参比电极；然后在所述工作电极导线表面覆盖绝缘浆料，经干燥处理得到初电极；

16、（2）在所述步骤（1）得到的初电极的每个工作电极层表面涂覆酶修饰溶液后进行第一交联固化反应，在工作电极层表面形成酶修饰层；在所述酶修饰层、对电极和参比电极的表面涂覆保护层溶液后进行第二交联固化反应，得到皮下植入式多代谢指标持续监测传感器。

17、本发明还提供了上述技术方案所述皮下植入式多代谢指标持续监测传感器或者上述技术方案所述制备方法制备得到的皮下植入式多代谢指标持续监测传感器在同时检测多种代谢指标传感器中的应用。

18、本发明提供了一种皮下植入式多代谢指标持续监测传感器，本发明提供的皮下植入式多代谢指标持续监测传感器包括包括柔性衬底以及设置于所述柔性衬底表面的电极系统和连接系统。本发明提供的皮下植入式多代谢指标持续监测传感器包括电极系统，所述电极系统包括工作电极、对电极和参比电极；所述工作电极的个数为1~3个，所述电极系统中的各电极均匀分布于所述柔性衬底的一端的两个表面；这种电极布局能够防止不同的电极之间信号串扰，进而提高监测精度。所述工作电极包括在柔性衬底表面依次层叠设置的工作电极层、酶修饰层和保护层；不同工作电极中的酶修饰层组成不同；能够在每个工作电极上实现一种代谢物的检测，防止不同的酶之间的互相影响，并且能够根据需要监测的代谢物种类进行扩展，实现多种指标物的同步监测。本发明通过设置保护层，能够抑制生物淤积与腐蚀，降低检测环境对检测结果的干扰，提高生物相容性，同时提高酶修饰层的稳定性，进而提高长期监测精度和稳定性。本发明提供的连接系统包括分别与每个工作电极依次连接的工作电极导线和工作电极触点；所述工作电极导线为表面覆盖绝缘层的导线；所述工作电极触点设置于所述柔性衬底表面与电极系统相对的另一端；所述工作电极导线设置于所述工作电极和工作电极触点之间的柔性衬底的表面。实施例结果显示，采用本发明提供的皮下植入式多代谢指标持续监测传感器能够同步监测多种代谢指标，并且具有优异的抗干扰能力和监测精度。