一种用于缓解便秘的魔芋葡甘露聚糖组合物及其应用

本发明涉及生物医药及功能食品领域，具体涉及一种包含副干酪乳杆菌和魔芋葡甘露聚糖的药物组合物或功能食品组合物，以及所述组合物在制备用于缓解便秘的药物或功能食品中的应用。

背景技术：

1、便秘是一种常见的胃肠道功能紊乱症状，主要表现为排便次数减少（每周少于3次）、排便费力、粪便干结、排便不尽感等。随着现代生活节奏的加快、饮食结构的精细化以及人口老龄化的加剧，便秘已成为严重影响公众健康的重要问题。据统计，我国成人慢性便秘患病率为4%～10%，全国患者超过5000万人，且规模持续增长，60岁以上人群的患病率更是高达15%～29%。便秘不仅严重影响患者的生活质量，还可能增加高血压、心脑血管疾病、缺血性卒中和结直肠癌等多种疾病的发生风险。更为严重的是，长期便秘导致粪便在肠道内滞留时间延长，进而影响肠道菌群结构，使有益菌减少、有害菌增多，打破肠道微生态平衡，形成恶性循环。

2、目前临床上用于缓解便秘的药物主要包括容积性泻剂、渗透性泻剂、刺激性泻剂和润滑性泻剂等。其中，刺激性泻剂（如番泻叶、大黄、比沙可啶等）因其起效快、作用明显，在临床上被广泛使用，也是许多患者自行购药的首选。然而，长期使用刺激性泻剂存在严重的安全隐患。首先，刺激性泻剂靠刺激肠道神经促进排便，长期使用会损伤肠道神经节，导致结肠平滑肌萎缩，肠道自主蠕动能力持续衰退，形成“不用药就无法排便”的恶性循环。其次，长期服用蒽醌类泻药（如番泻叶、大黄等）可导致结肠黏膜黑色素沉着，引发结肠黑变病。结肠黑变病是以结肠黏膜黑色素沉着为特征的非炎症性肠病，近年来发病率明显上升，易伴发结肠息肉、结肠癌等严重并发症。再次，泻药通过加速肠道蠕动或改变肠道内环境促进排便，但也可能导致水分和电解质的过度流失，引发脱水和电解质失衡，长期使用还可能破坏肠道内正常菌群的平衡，有益菌减少而有害菌增多。因此，开发安全、有效且能够长期使用的便秘缓解产品具有重要的临床意义和市场价值。

3、近年来，益生菌在调节肠道功能、缓解便秘方面的作用受到广泛关注。益生菌是指能够对宿主产生有益作用的活性微生物，在增强免疫力、调节肠道菌群、润肠通便等方面发挥着重要作用。副干酪乳杆菌（lactobacillus paracasei）作为益生菌的一种，在减轻胃肠道症状方面显示出一定的功效，如改善排便频率、缓解腹痛和促进肠蠕动等。研究表明，副干酪乳杆菌能够通过调节肠道菌群结构、增强肠道屏障功能、促进短链脂肪酸生成等方式缓解便秘。副干酪乳杆菌代田菌株的研究表明，益生菌的摄入能够改善肠道运输功能，增加促进蠕动的有机酸水平，同时增加双歧杆菌属和乳杆菌属的数量。此外，副干酪乳杆菌在治疗便秘时安全性较高，副作用少见。然而，单一使用副干酪乳杆菌存在肠道定植率低、存活率不高、起效缓慢等问题，其便秘改善效果往往有限，需要长期连续服用才能维持一定效果。

4、膳食纤维，尤其是可溶性膳食纤维，在促进肠道健康方面的作用已被大量研究所证实。可溶性膳食纤维通过增加粪便体积、软化粪便质地、刺激肠道蠕动等方式缓解便秘，同时其作为益生元可促进肠道有益菌的增殖。魔芋葡甘露聚糖（konjac glucomannan，kgm）是从魔芋块茎中提取的一种天然高分子可溶性膳食纤维，具有极高的吸水膨胀性和黏度。华西医科大学的研究表明，便秘者食用kgm能增加每日粪湿重（相当于1克魔芋精粉增重11.4克）和粪便含水量，缩短食物在肠道运转的时间和平均一次排便时间，同时增加双歧杆菌的数量，产生近似自然排便的效果。作为益生元，kgm可被肠道菌群酵解为短链脂肪酸等小分子代谢物，选择性地促进有益共生菌的增殖并抑制潜在病原体。国内研究人员开展的为期8周的魔芋葡甘聚糖双盲随机对照研究进一步证实，kgm可显著改善便秘症状，提升肠道菌群α多样性，增加普雷沃菌属、考拉杆菌属、乳杆菌属等有益菌的丰度。

5、然而，天然kgm作为膳食纤维，其益生元效应仍然有限，在促进益生菌定植和对特定菌群的精准调控方面存在不足。现有技术中已有采用益生菌与膳食纤维联合使用改善便秘的方案。例如，专利cn112694989a公开了一种副干酪乳杆菌x11与kgm组成的抗便秘组合物，但该方案中益生菌与膳食纤维仅为简单的物理混合，两者之间的协同效应有待进一步提升。

6、因此，提供一种将副干酪乳杆菌与特定比例和特定组合的魔芋葡甘露聚糖联合使用、通过优化二者配比和魔芋葡甘露聚糖分子结构产生显著协同效应的便秘缓解组合物，成为本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的益生菌与膳食纤维配比不合理、协同效应不足以及便秘改善效果有待进一步提升的问题，本发明提供了一种用于缓解便秘的魔芋葡甘露聚糖组合物及其应用。

2、本发明针对上述技术问题，提出以下技术方案：一种用于缓解便秘的魔芋葡甘露聚糖组合物，包括副干酪乳杆菌以及膳食纤维，所述副干酪乳杆菌与所述膳食纤维的质量比为1:5～4:1，所述膳食纤维包括魔芋葡甘露聚糖。

3、在本发明中，副干酪乳杆菌作为益生菌，通过调节肠道菌群结构、增强肠道屏障功能、调节肠道运动等方式发挥缓解便秘的作用。魔芋葡甘露聚糖（kgm）作为膳食纤维，能吸收水分增加粪便体积、刺激肠道蠕动，同时作为益生元促进益生菌的增殖。发明人经过大量实验研究发现，副干酪乳杆菌与魔芋葡甘露聚糖的质量比对二者的协同效应具有显著影响。当副干酪乳杆菌与膳食纤维的质量比在1:5～4:1范围内时，二者能够产生显著的协同增效作用，在各便秘改善指标上均显著优于该范围之外的配比。若副干酪乳杆菌比例过低（<1:5），则益生菌的调节作用不足；若副干酪乳杆菌比例过高（>4:1），则膳食纤维的物理刺激和益生元作用减弱，整体效果下降。因此，将二者的质量比限定为1:5～4:1。

4、作为本发明的进一步改进，所述副干酪乳杆菌的活菌数为1×109～1×1010cfu/g。发明人通过实验研究发现，当副干酪乳杆菌的活菌数在该范围内时，能够有效发挥益生菌的调节作用，同时保证制剂的稳定性。若活菌数过低（<1×109cfu/g），则益生菌的调节作用不明显；若活菌数过高（>1×1010cfu/g），则生产成本增加且可能引起肠道菌群失衡。

5、作为本发明的进一步改进，所述魔芋葡甘露聚糖由巯基化氧化魔芋葡甘露聚糖（sokgm）和乙酰化魔芋葡甘露聚糖（akgm）组成，所述sokgm与akgm的质量比为10:2～10:5。发明人发现，将sokgm和akgm按照该质量比复合使用时，二者产生了显著的协同增效作用，在改善便秘表型、恢复结肠组织结构和调节肠道菌群等方面均显著优于sokgm或akgm单独使用。

6、作为本发明的进一步改进，所述巯基化氧化魔芋葡甘露聚糖为通过氧化和巯基化双重改性制备的魔芋葡甘露聚糖衍生物；所述乙酰化魔芋葡甘露聚糖的乙酰化度为0.8～1.5。

7、作为本发明的进一步改进，所述组合物还包括药学上或食品学上可接受的载体。例如可以选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、麦芽糊精或低聚果糖中的一种或多种。这些载体可以改善组合物的流动性、稳定性和口感，便于制备成各种剂型。

8、本发明的巯基化氧化魔芋葡甘露聚糖的制备方法可以包括以下步骤：（1）将魔芋葡甘露聚糖溶于水中，加入高碘酸钠进行氧化反应，反应结束后加入乙二醇终止反应，经透析、冷冻干燥，得到氧化魔芋葡甘露聚糖；（2）将步骤（1）得到的氧化魔芋葡甘露聚糖溶于水中，加入半胱氨酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺，调节ph至4.5～5.5进行酰胺化反应，反应结束后经透析、冷冻干燥，得到所述巯基化氧化魔芋葡甘露聚糖。该制备方法工艺稳定，适合规模化生产。具体实施时，技术人员可以参照现有技术中的巯基化氧化魔芋葡甘露聚糖的制备方法或者参照具体实施方式部分我们提供的制备方法制备。

9、作为本发明的进一步改进，所述乙酰化魔芋葡甘露聚糖的制备方法包括以下步骤：将魔芋葡甘露聚糖分散于无水乙醇中，加入无水乙酸钠作为催化剂，再加入乙酸酐，在60～80℃条件下进行乙酰化反应，反应结束后经洗涤、干燥，得到所述乙酰化魔芋葡甘露聚糖。该制备方法简单，乙酰化度可控。具体实施时，技术人员可以参照现有技术中的制备方法或者参照具体实施方式部分我们提供的制备方法制备。

10、本发明还公开了上述用于缓解便秘的魔芋葡甘露聚糖组合物的制备方法，包括以下步骤：将副干酪乳杆菌与魔芋葡甘露聚糖混合均匀后，在-50～-40℃条件下冷冻干燥去除水分，粉碎过筛，得到所述组合物。该制备方法操作简便，能够最大程度保持益生菌的活性和膳食纤维的结构完整性。

11、本发明还公开了上述组合物在制备用于缓解便秘的药物或功能食品中的应用。本发明制得的组合物对洛哌丁胺诱导的便秘小鼠具有优异的改善效果，可用于制备口服制剂（如胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂）或功能食品（如饮料、乳制品、保健食品）。

12、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

13、1）本发明通过优化副干酪乳杆菌与魔芋葡甘露聚糖的质量比（1:5～4:1），二者产生显著的协同增效作用，在各便秘改善指标上均显著优于非优选的配比；

14、2）本发明进一步采用sokgm和akgm组成复合魔芋葡甘露聚糖，sokgm与akgm在质量比10:2～10:5范围内产生显著的协同增效作用，在改善便秘表型、恢复结肠组织结构和调节肠道菌群等方面均显著优于二者单独使用；

15、3）本发明采用的组合物能够显著增加便秘小鼠的粪便含水量、缩短首粒排黑时间、增加排便次数、提高胃肠道推进率；

16、4）本发明能够显著恢复结肠肌肉层厚度，改善炎症浸润，增加杯状细胞数量，修复结肠黏液层损伤；

17、5）本发明能够有效恢复肠道菌群平衡，上调ligilactobacillus、毛螺菌属、乳杆菌属等有益菌的丰度；

18、6）本发明的制备方法简单，原料来源广泛，适合工业大规模生产。