一种琥珀酸呋罗曲坦片的稳定性速释制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种琥珀酸呋罗曲坦片的稳定性速释制剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种含有双功能化普鲁兰多糖载体的琥珀酸呋罗曲坦速释片剂，所述双功能化普鲁兰多糖载体在同一普鲁兰多糖骨架上共价引入含吡啶酰胺结构的识别基团和羧甲基缓冲基团，能够在低水活度固态片剂中提供固定化酸性微环境并与琥珀酸呋罗曲坦形成水化可逆的弱相互作用，从而降低贮存过程中呋罗曲坦游离碱生成，同时保持片剂快速崩解和快速溶出性能。

背景技术：

1、琥珀酸呋罗曲坦是一种5-羟色胺1b/1d受体激动剂，临床上主要用于偏头痛的治疗。作为碱性药物呋罗曲坦的有机酸盐形式，琥珀酸呋罗曲坦具有较好的水溶性和制剂适用性，适合制备口服固体制剂，尤其是速释片剂。然而，琥珀酸呋罗曲坦在固体制剂中存在盐型稳定性问题。在高温、高湿或长期贮存条件下，受处方辅料、残余水分、局部酸碱环境和片芯微环境分布影响，琥珀酸呋罗曲坦可能发生盐型歧化，生成呋罗曲坦游离碱。游离碱的生成可能引起晶型变化、溶出下降、含量均一性改变以及制剂质量稳定性降低。

2、现有技术中，为抑制碱性药物有机酸盐的歧化，常采用加入小分子酸性化剂或酸/盐缓冲体系的方法。例如，在处方中加入琥珀酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸及其盐类，以降低制剂局部ph，维持药物盐型稳定。该方法在一定程度上能够改善盐型稳定性，但在低水分、低水活度的片剂固态体系中仍存在明显不足。

3、首先，小分子酸性化剂或酸/盐缓冲体系通常以物理混合方式分布于片剂中，未被固定于高分子骨架。贮存过程中，残余水分、局部吸湿、压片密度差异及辅料相互作用可能导致小分子酸或盐发生迁移、聚集或重分布，造成片芯不同区域局部ph不均一。即使处方总体酸碱当量适宜，也可能出现局部偏碱区域，从而诱发琥珀酸呋罗曲坦盐型歧化。

4、其次，现有酸性化剂或缓冲盐主要依靠酸碱调节发挥作用，缺少与琥珀酸呋罗曲坦分子特定官能团之间的可逆弱相互作用，难以进一步降低固态分子重排、游离碱晶核形成或盐型转化的驱动力。若单纯提高酸性化剂用量，又可能导致片剂刺激性、吸湿性、压片性能、崩解性能或溶出性能下降。

5、此外，烟酰胺、异烟酰胺或其他含吡啶酰胺结构的小分子可与某些药物分子形成氢键、偶极作用或其他弱相互作用，但若仅将其作为小分子稳定剂与酸性调节剂物理混合加入片剂，仍无法避免迁移、分布不均和相互作用不可控的问题，难以在长期贮存过程中稳定维持分子水平的功能协同。

6、普鲁兰多糖具有良好的水溶性、生物相容性和成膜性，其分子骨架含有丰富羟基，适合进行化学修饰。常规普鲁兰多糖本身不具备针对琥珀酸呋罗曲坦盐型歧化的固定化缓冲功能，也不具备与药物特定官能团形成可逆弱相互作用的识别功能。羧甲基化多糖虽然可提供酸性基团，但通常仅用于增稠、成膜、崩解或ph调节，缺少分子识别作用；含吡啶酰胺结构的小分子虽然可提供一定相互作用，但易迁移、难以空间固定。

7、因此，仍需要开发一种能够同时实现稳定性改善和速释性能保持的琥珀酸呋罗曲坦片剂。理想的技术方案应能够在片芯低水活度条件下提供空间均一、低迁移的酸性微环境，同时在固态贮存过程中与琥珀酸呋罗曲坦形成可逆弱相互作用，并在水化溶出时解除或显著减弱该相互作用，以保证片剂快速崩解和快速溶出。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提供一种琥珀酸呋罗曲坦稳定化速释片剂及其制备方法，以解决琥珀酸呋罗曲坦在速释固体制剂中易发生盐型歧化、呋罗曲坦游离碱生成增加以及稳定性改善与速释性能难以兼顾的问题。

2、本发明提供的琥珀酸呋罗曲坦稳定化速释片剂包含琥珀酸呋罗曲坦、双功能化普鲁兰多糖载体以及片剂辅料。所述双功能化普鲁兰多糖载体为在同一普鲁兰多糖骨架上共价连接有含吡啶酰胺结构的识别基团和羧甲基缓冲基团的普鲁兰多糖衍生物。

3、所述含吡啶酰胺结构的识别基团优选包含如下结构单元：

4、-nh-ch2-ch2-nhco-(ch2)n-nhco-py；

5、其中，py表示吡啶基，优选为吡啶-3-基，n为2或3。该结构中靠近普鲁兰多糖骨架一侧的-nh-ch2-ch2-nhco-结构可由氨基化普鲁兰与含吡啶酰胺结构的羧基连接臂砌块偶联形成，含吡啶酰胺结构的羧基连接臂砌块优选为3-(吡啶-3-甲酰氨基)丙酸或4-(吡啶-3-甲酰氨基)丁酸。

6、所述羧甲基缓冲基团包括通过醚键连接于普鲁兰多糖骨架上的-och2cooh和/或-och2coo-m+基团，其中m+为药学上可接受的阳离子，优选为na+。所述羧甲基缓冲基团以高分子侧链形式固定于普鲁兰多糖骨架上，可在片芯中提供低迁移、空间分布均一的固定化酸性微环境。

7、在优选实施方式中，所述双功能化普鲁兰多糖载体中，含吡啶酰胺结构的识别基团取代度ds-nic为0.015-0.060，优选为0.020-0.050；羧甲基缓冲基团取代度ds-cm为0.20-0.70，优选为0.30-0.60；羧甲基缓冲基团的钠盐化比例为20%-80%，优选为30%-70%。

8、本发明中，所述双功能化普鲁兰多糖载体通过将羧甲基缓冲基团和含吡啶酰胺结构的识别基团共价共定位于同一普鲁兰多糖骨架上，一方面能够在片芯中形成空间分布均一、低迁移的酸性微环境，另一方面能够在低水活度固态条件下与琥珀酸呋罗曲坦形成水化可逆弱相互作用。所述弱相互作用可包括氢键作用、偶极作用、极性诱导作用中的一种或多种。该弱相互作用在片剂贮存期间有利于降低琥珀酸呋罗曲坦分子重排、游离碱晶核形成及盐型歧化倾向；当片剂进入水性溶出介质并发生水化时，该弱相互作用显著减弱或解除，从而不实质性阻碍药物快速释放。

9、本发明所述片剂的15 min溶出度不低于85%，崩解时间不超过90秒。优选地，所述片剂的水活度aw不高于0.45；片芯微环境phmean为4.5-5.5，微环境ph空间标准差sdspatial不高于0.10 ph单位。

10、本发明所述琥珀酸呋罗曲坦稳定化速释片剂按质量百分比计包含：

11、琥珀酸呋罗曲坦0.5%-10%；

12、双功能化普鲁兰多糖载体10%-80%；

13、填充剂10%-70%；

14、崩解剂1%-15%；

15、润滑剂0.1%-3%；

16、并任选包含黏合剂、助流剂、矫味剂、着色剂和包衣材料中的一种或多种；

17、上述各组分总量为100%。

18、优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或多种；

19、所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；

20、所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种；

21、所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。

22、本发明还提供所述琥珀酸呋罗曲坦稳定化速释片剂的制备方法，包括如下步骤：

23、s1，制备双功能化普鲁兰多糖载体；

24、s2，将琥珀酸呋罗曲坦、所述双功能化普鲁兰多糖载体、填充剂和崩解剂混合，得到预混物；

25、s3，向所述预混物中加入助流剂和/或润滑剂混合，得到总混物；

26、s4，将所述总混物压片，得到琥珀酸呋罗曲坦稳定化速释片剂。

27、在优选实施方式中，步骤s1包括：

28、s11，采用高碘酸盐对普鲁兰多糖进行选择性氧化，得到醛基化普鲁兰；

29、s12，使所述醛基化普鲁兰与二胺化合物在还原剂存在下发生还原胺化反应，得到氨基化普鲁兰；

30、s13，使含吡啶酰胺结构的羧基连接臂砌块经edc/nhs活化后与所述氨基化普鲁兰偶联，得到识别基团接枝普鲁兰；

31、s14，使所述识别基团接枝普鲁兰与一氯乙酸或其盐在碱性条件下反应，引入羧甲基缓冲基团，得到羧甲基化产物；

32、s15，对所述羧甲基化产物进行部分中和，得到部分钠盐化的双功能化普鲁兰多糖载体。

33、优选地，步骤s13在步骤s14之前进行；

34、所述含吡啶酰胺结构的羧基连接臂砌块为3-(吡啶-3-甲酰氨基)丙酸或4-(吡啶-3-甲酰氨基)丁酸；

35、步骤s11中，高碘酸盐用量为普鲁兰多糖脱水葡萄糖单元摩尔数的0.01-0.15当量；

36、步骤s12中，二胺化合物为乙二胺，还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷和硼氢化钠中的一种或多种；

37、步骤s13中，偶联反应ph为5.0-6.5；

38、步骤s14中，羧甲基化反应温度为40-70℃；

39、步骤s15中，通过naoh部分中和，使羧甲基缓冲基团的钠盐化比例为20%-80%。

40、本发明优选采用先接枝含吡啶酰胺结构的识别基团、后引入羧甲基缓冲基团的制备顺序。该顺序能够避免先羧甲基化后偶联时羧基与edc/nhs活化体系发生竞争反应，从而减少分子间交联、副产物生成、识别基团接枝率下降和载体水溶性恶化等问题，有利于获得取代度可控、水溶性良好的双功能化普鲁兰多糖载体。

41、与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

42、第一，本发明将羧甲基缓冲基团和含吡啶酰胺结构的识别基团共价共定位于同一普鲁兰多糖骨架上，形成双功能化普鲁兰多糖载体，可在片剂固态贮存过程中协同抑制琥珀酸呋罗曲坦盐型歧化和呋罗曲坦游离碱生成。

43、第二，羧甲基缓冲基团以高分子侧链形式固定于普鲁兰多糖骨架上，相较于小分子酸性化剂或小分子缓冲盐，不易发生迁移、聚集或重分布，有利于在片芯中形成空间均一的固定化酸性微环境。

44、第三，含吡啶酰胺结构的识别基团能够在低水活度固态条件下与琥珀酸呋罗曲坦形成水化可逆弱相互作用，从而降低固态贮存过程中药物分子重排、游离碱晶核形成和盐型转化趋势；在水化溶出条件下，该弱相互作用显著减弱或解除，不会实质性阻碍药物快速释放。

45、第四，本发明片剂在提高贮存稳定性的同时保持速释性能，片剂15min溶出度不低于85%，崩解时间不超过90秒。

46、第五，本发明优选采用先接枝含吡啶酰胺结构的识别基团、后引入羧甲基缓冲基团的制备顺序，可避免先羧甲基化后偶联时羧基竞争活化、分子间交联和载体水溶性下降的问题，有利于获得取代度可控、水溶性良好的双功能化普鲁兰多糖载体。