多黏菌素B在治疗出血性脑积水中的应用的制作方法

本发明涉及生物医药，尤其是涉及一种多黏菌素b在治疗出血性脑积水中的应用。

背景技术：

1、脑积水(hydrocephalus)是一类由于脑脊液分泌过多或吸收障碍导致脑室扩大、脑脊液过度蓄积而引起相应临床症状的常见的神经外科疾病，其常常继发于脑出血、颅脑外伤、脑肿瘤、颅内感染等神经系统疾病，其中，脑出血（intracerebral hemorrhage, ich）由于其高致死率和致残率，对人类健康构成威胁，也对神经外科医生提出重大挑战。50%的ich常常合并脑室内出血（intraventricular hemorrhage, ivh）。脑出血并发的脑室出血与患者的生存预后密切相关。脑积水若未得到及时有效的治疗，可以产生一系列严重的后果，包括颅内压增高、脑疝、神经功能障碍、大小便失禁、神志改变等，严重时甚至可以危险患者生命安全。目前脑积水的常规治疗主要包括脑室内分流术、内镜下第三脑室造瘘术等手术治疗以及甘露醇脱水、利尿剂、糖皮质激素等非手术治疗，然而这些治疗都不能从根本上解决脑积水，并且也存在着诸如感染、分流管堵塞和破裂等并发症，多次手术和反复治疗以及不佳的预后，让许多患者家庭承担着极重的心理和经济负担。鉴于出血性脑积水的发病机制目前仍然存在许多未知，因此，深入研究脑积水的发病机制，从病因上进行治疗，从病理机制中寻找新的治疗靶点，从根本上改善其预后对于神经外科医生来说仍是一项巨大的挑战。

2、多黏菌素b（polymyxin b, pmb）一种阳离子多肽类抗生素，由多粘类芽孢杆菌（paenibacillus polymyxa）产生，临床上主要使用其硫酸盐形式。通过静电结合革兰氏阴性菌外膜脂多糖的脂质a部分，置换膜稳定性所需的钙、镁离子，增加外膜通透性，进而破坏细胞膜完整性，导致细菌内容物外泄并死亡，是临床广泛应用的经典抗菌药物。

3、pmb脑室内局部给药在耐药革兰阴性杆菌中枢神经系统感染的治疗中已具备明确的临床应用基础。然而，目前尚无pmb直接用于治疗脑积水的相关技术报道，pmb是否对脉络丛上皮稳态、脑脊液分泌及脑室扩大具有直接的调节作用，现有技术未提供任何启示。因此，有必要研究pmb对脑积水病理关键界面的干预效应及其分子机制，为脑积水的药物治疗及多黏菌素b的“老药新用”提供理论依据。

4、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供多黏菌素b及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗出血性脑积水的药物中的应用，以解决现有技术中缺少能特异性抑制出血性脑积水的靶向药物的技术问题。

2、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

3、本发明提供了多黏菌素b及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗出血性脑积水的药物中的应用。

4、进一步的，所述出血性脑积水包括脉络丛过度分泌介导的脑积水；

5、优选地，所述脉络丛过度分泌介导的脑积水包括脑室内出血所致的脑积水、创伤性脑损伤所致的脑积水、蛛网膜下腔出血所致的脑积水及感染性所致的脑积水中的至少一种。

6、进一步的，所述预防和/或治疗包括抑制脉络丛上皮细胞钙离子转运。

7、进一步的，所述预防和/或治疗包括抑制脑脊液分泌。

8、进一步的，所述预防和/或治疗包括抑制脑室扩大。

9、进一步的，所述预防和/或治疗包括改善和/或治疗脑室内壁损伤；

10、进一步的，所述预防和/或治疗包括改善和/或治疗脉络丛肿胀。

11、进一步的，所述药物包括多黏菌素b或其药学上可接受的盐；

12、优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体；

13、优选地，其药学上可接受的盐包括硫酸多黏菌素b。

14、进一步的，所述药物的给药方式包括脑室内注射。

15、进一步的，所述多黏菌素b来源于多粘类芽孢杆菌。

16、本发明提供的多黏菌素b及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗出血性脑积水的药物中的应用，通过脑室内注射多黏菌素b，可特异性抑制脉络丛上皮细胞的钙离子转运，从而降低脑脊液分泌量、缓解脑室扩大、改善脑室内壁损伤及脉络丛肿胀；在出血性脑积水大鼠模型中，该干预措施显著缩小脑室体积、维持室管膜细胞层完整性、减轻脉络丛结构紊乱与红细胞外渗，并经转录组测序、tunel染色、dhe荧光染色、jc-1线粒体膜电位检测、透射电镜及ttr蛋白表达分析证实，其作用伴随脉络丛细胞钙信号通路下调、内质网与线粒体超微结构损伤、氧化应激增强、凋亡水平升高及分泌功能减弱，上述效应共同构成多黏菌素b对出血性脑积水病理进程的多靶点干预基础，为其作为特异性抑制出血性脑积水的靶向药物提供了直接实验证据支持。

1.多黏菌素b及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗出血性脑积水的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述出血性脑积水包括脉络丛过度分泌介导的脑积水；

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗包括抑制脉络丛上皮细胞钙离子转运。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗包括抑制脑脊液分泌。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗包括抑制脑室扩大。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗包括改善和/或治疗脑室内壁损伤。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗包括改善和/或治疗脉络丛肿胀。

8.根据权利要求1~7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物包括多黏菌素b或其药学上可接受的盐；

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式包括脑室内注射。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述多黏菌素b来源于多粘类芽孢杆菌。