一种多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选方法及系统

本发明属于化合物筛选，具体涉及一种多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选方法及系统。

背景技术：

1、中蒙药作为我国传统医药的重要组成部分，在多种复杂疾病的治疗中具有独特优势，其多组分、多靶点的作用特点日益受到重视。

2、然而现有技术中虽然存在一些基于分子对接、药效团模型或传统机器学习手段的多靶点药物筛选方法，但大多未能充分考虑中蒙药成分复杂、已知活性数据有限的特点，在处理中蒙药这类天然产物时，面临预测精度不足、模型泛化能力差等问题。dna甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶和组蛋白甲基转移酶等表观遗传调控酶作为药物靶点已被广泛研究，但专门针对中蒙药化合物的表观遗传多靶点协同筛选方法不足，基于此，本方案提供了一种多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选方法及系统，以解决上述问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选方法及系统，能够通过确定以dna甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶和组蛋白甲基转移酶为代表的表观遗传相关多靶点组合，构建专门针对中蒙药化合物的全局训练集，并基于提取的表观遗传调控特征采用迁移学习网络构建筛选模型，实现对中蒙药化合物多靶点协同表观遗传调控活性的预测与筛选；与现有技术相比，将表观遗传三靶点协同机制与中蒙药化合物筛选相结合，靶点选择具有明确的生物学协同依据，通过引入迁移学习网络并从表观遗传药物响应数据库向中蒙药化合物验证数据集进行参数迁移，在使用少量中蒙药活性数据的情况下建立筛选模型，避免传统机器学习模型在小样本条件下因参数过多而产生的过拟合问题，通过全局训练集中阳性样本与阴性样本的样本量比例控制，缓解中蒙药活性数据中阳性样本远少于阴性样本所带来的类别不均衡问题，使模型识别协同调控活性化合物而非单一靶点活性，实现跨域知识的有效利用。

2、本发明采取的技术方案具体如下：

3、一种多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选方法，包括：

4、获取中蒙药化合物的成分数据，基于所述成分数据所对应的疾病治疗谱，确定n个与表观遗传调控相关的靶点，其中n大于等于三，n个所述靶点包括至少一种dna甲基转移酶靶点、至少一种组蛋白去乙酰化酶靶点以及至少一种组蛋白甲基转移酶靶点；

5、获取待筛选的所述中蒙药化合物的分子特征；

6、提取各所述靶点的表观遗传调控特征，所述表观遗传调控特征包括dna甲基化修饰特征、组蛋白乙酰化修饰特征和组蛋白甲基化修饰特征中的至少两种；

7、构建全局训练集，所述全局训练集包含多个训练样本，每个所述训练样本由一样本化合物的分子特征、全部n个所述靶点的所述表观遗传调控特征，以及表征该样本化合物是否对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的标签构成；其中，所述训练样本的属性分为阳性样本和阴性样本，所述阳性样本来源于能够作用于至少两个所述靶点，且该至少两个靶点分别属于所述dna甲基转移酶靶点、所述组蛋白去乙酰化酶靶点和所述组蛋白甲基转移酶靶点中的不同类别的已知活性物质，和/或基于网络药理学预测的具有多靶点协同潜力的活性物质；所述阴性样本来源于对n个所述靶点均无作用的物质、仅作用于单一所述靶点的物质，以及虽作用于多个所述靶点但所作用靶点均属于所述dna甲基转移酶靶点、所述组蛋白去乙酰化酶靶点和所述组蛋白甲基转移酶靶点中的同一类靶点的物质；

8、基于所述全局训练集，采用迁移学习网络训练多靶点协同表观遗传调控筛选模型，其中，所述迁移学习网络的输入为任一待筛选的所述中蒙药化合物的所述分子特征和n个所述靶点的所述表观遗传调控特征的组合，输出为该待筛选的所述中蒙药化合物对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的预测结果；

9、基于所述协同调控活性预测结果，筛选出对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的所述中蒙药化合物。

10、在一种优选方案中，所述基于所述成分数据所对应的疾病治疗谱，确定n个与表观遗传调控相关的靶点，具体步骤如下：

11、根据所述中蒙药化合物所治疗的疾病的类型，确定所述疾病的分子通路和基因表达谱特征；

12、以所述疾病的名称、所述分子通路和所述基因表达谱特征中的至少一者作为第一检索关键词，并结合表观遗传、dna甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化中的一种或多种作为第二检索关键词，在所述表观遗传调控相关的数据库和文献中进行检索，得到候选表观遗传酶类靶点列表；

13、从所述候选表观遗传酶类靶点列表中筛选出在所述疾病中具有调控作用的dna甲基转移酶靶点、组蛋白去乙酰化酶靶点和组蛋白甲基转移酶靶点，作为所述n个与表观遗传调控相关的靶点。

14、在一种优选方案中，所述迁移学习网络包括输入层、至少两层隐藏全连接层和输出层，所述输入层之前设置有分子特征投影层和靶点特征投影层；

15、将所述中蒙药化合物的所述分子特征输入分子特征投影层，得到分子嵌入向量；将各所述靶点的所述表观遗传调控特征分别输入靶点特征投影层，得到各所述靶点对应的靶点嵌入向量；将所述分子嵌入向量与各所述靶点对应的靶点嵌入向量按照预设顺序拼接为输入特征向量，并输入所述输入层，由所述输入层传递至所述至少两层隐藏全连接层；

16、所述至少两层隐藏全连接层对所述特征向量进行逐层线性变换，并经relu激活函数处理，输出综合特征值；

17、将所述综合特征值输入所述输出层，经sigmoid函数映射为0至1之间的概率值，所述概率值为所述中蒙药化合物对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的预测概率，将所述概率值作为所述协同调控活性预测结果。

18、在一种优选方案中，所述采用迁移学习网络训练多靶点协同表观遗传调控筛选模型，具体步骤如下：

19、将所述全局训练集划分为k个互不重复的子集，并依次选取其中一个子集作为验证集、其余k-1个子集作为训练集，得到k组所述训练集和所述验证集；

20、利用各组所述训练集分别对所述迁移学习网络进行迭代训练，采用二元交叉熵损失函数计算所述迁移学习网络输出的预测概率值与所述标签之间的误差，并基于所述误差更新迁移学习网络的参数；

21、利用各组所述验证集分别监控对应训练过程中的模型泛化能力，直至对应验证集的损失值收敛或达到预设训练轮次，停止对应组的训练，并保存对应验证集损失值最低时的模型参数，得到k个折模型；

22、将所述k个折模型作为最终的多靶点协同表观遗传调控筛选模型；对于待筛选的中蒙药化合物，分别利用所述k个折模型输出协同调控活性预测概率，并对所述k个协同调控活性预测概率进行算术平均，得到最终协同调控活性预测结果。

23、在一种优选方案中，所述筛选出对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的所述中蒙药化合物，包括：

24、设定协同调控活性阈值；

25、将所述协同调控活性预测结果大于或等于所述协同调控活性阈值的所述中蒙药化合物判定为具有所述协同表观遗传调控活性的所述中蒙药化合物。

26、在一种优选方案中，所述迁移学习网络的源域为表观遗传药物响应数据库，所述表观遗传药物响应数据库包含已知化合物对dna甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶和组蛋白甲基转移酶的抑制活性数据；

27、所述迁移学习网络的目标域为所述中蒙药化合物验证数据集，所述验证数据集包括已知结构的所述中蒙药化合物及其对应的表观遗传酶抑制活性实验数据；

28、所述迁移学习网络通过从所述源域向所述目标域进行参数迁移，构建所述多靶点协同表观遗传调控筛选模型。

29、在一种优选方案中，所述参数迁移，包括：

30、利用所述源域对所述迁移学习网络进行预训练，得到源域预训练模型参数；

31、所述预训练的输入为所述源域中所述已知化合物的所述分子特征与n个所述靶点的所述表观遗传调控特征的组合，输出为所述已知化合物对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的预测结果；

32、利用所述目标域对所述源域预训练模型参数进行微调，冻结靠近所述输入层的至少一层隐藏全连接层的参数，更新靠近所述输出层的至少一层隐藏全连接层以及所述输出层的参数，得到适配所述中蒙药化合物筛选的目标域微调模型参数。

33、在一种优选方案中，所述全局训练集中阳性样本和阴性样本的构建方式如下：

34、从已知活性数据库中获取能够作用于至少两个所述靶点，且该至少两个靶点分别属于所述dna甲基转移酶靶点、所述组蛋白去乙酰化酶靶点和所述组蛋白甲基转移酶靶点中的不同类别的已知活性物质，和/或通过网络药理学工具预测的具有多靶点协同潜力的预测活性物质；

35、其中，所述已知活性物质直接用于构建所述阳性样本，所述预测活性物质经预测置信度阈值筛选通过后用于构建所述阳性样本；

36、提取所述已知活性物质和/或筛选通过后的所述预测活性物质的所述分子特征和各所述靶点的所述表观遗传调控特征，并与表征是否对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同调控活性的所述标签关联，构建所述阳性样本；

37、从已知活性数据库中获取对n个所述靶点均无作用的物质、仅作用于单一所述靶点的物质，以及虽作用于多个所述靶点但所作用靶点均属于所述dna甲基转移酶靶点、所述组蛋白去乙酰化酶靶点和所述组蛋白甲基转移酶靶点中的同一类靶点的物质，提取其所述分子特征和各所述靶点的所述表观遗传调控特征，并与表征不具有跨不同类别靶点的多靶点协同调控活性的标签关联，构建所述阴性样本。

38、本发明还提供了一种多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选系统，使用上述的多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选方法，包括：

39、靶点确定模块，用于获取中蒙药化合物的成分数据，基于所述成分数据所对应的疾病治疗谱，确定n个与表观遗传调控相关的靶点，其中n大于等于三，n个所述靶点包括至少一种dna甲基转移酶靶点、至少一种组蛋白去乙酰化酶靶点以及至少一种组蛋白甲基转移酶靶点；

40、分子特征获取模块，用于获取待筛选的所述中蒙药化合物的分子特征；

41、特征提取模块，用于提取各所述靶点的表观遗传调控特征，所述表观遗传调控特征包括dna甲基化修饰特征、组蛋白乙酰化修饰特征和组蛋白甲基化修饰特征中的至少两种；

42、训练集构建模块，用于构建全局训练集，所述全局训练集包含多个训练样本，每个所述训练样本由一样本化合物的分子特征、全部n个所述靶点的所述表观遗传调控特征，以及表征该样本化合物是否对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的标签构成；其中，所述训练样本的属性分为阳性样本和阴性样本，所述阳性样本来源于能够作用于至少两个所述靶点，且该至少两个靶点分别属于所述dna甲基转移酶靶点、所述组蛋白去乙酰化酶靶点和所述组蛋白甲基转移酶靶点中的不同类别的已知活性物质，和/或基于网络药理学预测的具有多靶点协同潜力的活性物质；所述阴性样本来源于对n个所述靶点均无作用的物质、仅作用于单一所述靶点的物质，以及虽作用于多个所述靶点但所作用靶点均属于所述dna甲基转移酶靶点、所述组蛋白去乙酰化酶靶点和所述组蛋白甲基转移酶靶点中的同一类靶点的物质；

43、模型训练模块，用于基于所述全局训练集，采用迁移学习网络训练多靶点协同表观遗传调控筛选模型，其中，所述迁移学习网络的输入为任一待筛选的所述中蒙药化合物的所述分子特征和n个所述靶点的所述表观遗传调控特征的组合，输出为该待筛选的所述中蒙药化合物对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的预测结果；

44、筛选模块，用于基于所述协同调控活性预测结果，筛选出对所述n个靶点中的至少两个且属于不同类别的靶点具有多靶点协同表观遗传调控活性的所述中蒙药化合物。

45、以及，一种电子设备，其特征在于：所述电子设备包括：

46、至少一个处理器；

47、以及与所述至少一个处理器通信连接的存储器；

48、其中，所述存储器存储有可被所述至少一个处理器执行的计算机程序，所述计算机程序被所述至少一个处理器执行，以使所述至少一个处理器能够执行上述的多靶点协同表观遗传调控中蒙药化合物筛选方法。

49、本发明取得的技术效果为：

50、本发明通过确定以dna甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶和组蛋白甲基转移酶为代表的表观遗传相关多靶点组合，构建专门针对中蒙药化合物的全局训练集，并基于提取的表观遗传调控特征采用迁移学习网络构建筛选模型，实现对中蒙药化合物多靶点协同表观遗传调控活性的预测与筛选；与现有技术相比，将表观遗传三靶点协同机制与中蒙药化合物筛选相结合，靶点选择具有明确的生物学协同依据，通过引入迁移学习网络并从表观遗传药物响应数据库向中蒙药化合物验证数据集进行参数迁移，在使用少量中蒙药活性数据的情况下建立筛选模型，避免传统机器学习模型在小样本条件下因参数过多而产生的过拟合问题，通过全局训练集中阳性样本与阴性样本的样本量比例控制，缓解中蒙药活性数据中阳性样本远少于阴性样本所带来的类别不均衡问题，使模型识别协同调控活性化合物而非单一靶点活性，实现跨域知识的有效利用。