一种N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸合成方法与流程

一种n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸合成方法
技术领域
1.本发明涉及nta中间体合成技术领域，尤其涉及一种n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸合成方法。


背景技术：

2.为了提高药物载体的水溶性，通常采用在金属纳米颗粒上螯合具有高水溶性的nta（氨基三乙酸的简称）或者在胶束嵌段共聚物上枝接nta。n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸是生产nta的主要原料，关于n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸的合成，现有技术的缺陷如下：
①
chem.eur.j.[j]2011，17,13059-13067中采用了叠氮钠在dmf中75
°
c下反应得到n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸，这种方法反应条件苛刻，安全性差，不适合大量生产；
②
org.biomol.chem.[j]，2010,8,3902_3907中使用了n6_cbz_l-赖氨酸和溴乙酸反应，再氢化得到n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸，其产物收率为50%；溴乙酸在强碱条件下容易分解，先将溴乙酸加入强碱溶液中，会增大溴乙酸的使用量，降低产物的收率，增加成本；
③
公开号cn108586291a公开了一种n，n-双（羧甲基）-l-赖氨酸的生产工艺，该工艺采用昂贵的钯试剂在高压釜中反应，且由于中间体的溶解性问题，单批次每1000l的生产体积，仅产出10kg产物，已无法满足日益增长的市场需求；该工艺在放大生产过程中收率会进一步降低，产生大量废弃物，不利于工业化生产。


技术实现要素：

[0003]
为解决现有技术不足，本发明提供一种n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸合成方法，安全、高效、便宜且适合大批量工业化生产。
[0004]
为了实现本发明的目的，拟采用以下方案：一种n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸合成方法，反应过程如下：
；合成方法包括以下步骤：s1、l-赖氨酸通过铜离子螯合，引入boc保护n6，得到双[n6-[（1,1-二甲基乙氧基）羰基]-l-赖氨酸-kn2，ko1]铜，其中boc是叔丁氧基羰基的缩写，是一种氨基保护基团，boc2o是二碳酸二叔丁酯的缩写，在反应式中用于提供boc基团；双[n6-[（1,1-二甲基乙氧基）羰基]-l-赖氨酸-kn2，ko1]铜脱除铜离子，得到n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸；s2、n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸在碱性水溶液中n2氨基和两分子溴乙酸反应制备n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸；s3、n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸再通过酸性体系分解叔丁氧基羰基，用碱将n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸游离出来，结晶得到产物。
[0005]
进一步的，步骤s1包括：容器中加入l-赖氨酸、水，搅拌下加入硫酸铜，室温搅拌若干小时，加入丙酮、boc2o、碱，室温搅拌反应过夜，有大量蓝色固体析出，过滤后将蓝色固体加入水中，再加入脱除铜离子的试剂，有大量固体析出，过滤后得到n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸。
[0006]
进一步的，步骤s1中，引入boc时使用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种。
[0007]
进一步的，步骤s1中，脱除铜离子的试剂采用edta（乙二胺四乙酸）、硫化钠、硫化钾中的一种或多种。
[0008]
进一步的，步骤s2中，溴乙酸替换成氯乙酸、溴乙酸钠、氯乙酸钠、溴乙酸钾、氯乙酸钾中的一种或多种。
[0009]
进一步的，步骤s2中，碱性水溶液为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、lda（二异丙基胺基锂）、lihmds（六甲基二硅基胺基锂）中的一种或多种。
[0010]
进一步的，步骤s2包括：n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸加至氢氧化钠溶液，搅拌溶清备用；容器中加入溴乙酸，加入氢氧化钠溶液，降温至0℃-5℃，滴加备用的n6-(叔丁氧基
羰基)-l-赖氨酸溶液，滴毕，在0℃-5℃下搅拌若干小时；升温至45℃-55℃下搅拌若干小时；体系降温至0℃-5℃，加入乙酸乙酯，滴加盐酸调ph值至1.5-2.5，滴加过程保持温度不超过15℃；滴毕分层萃取，元明粉干燥，浓缩至干，加入石油醚打浆，过滤得到白色固体，烘干。
[0011]
进一步的，步骤s3中，酸性体系采用三氟乙酸、盐酸、乙酸乙酯氯化氢、乙醇氯化氢、甲醇氯化氢、四氢呋喃氯化氢、对甲基苯磺酸、乙酸、溴乙酸、氯乙酸、纯水其中的一种或多种。
[0012]
进一步的，步骤s3中，所使用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种。
[0013]
进一步的，步骤s3包括：容器中加入二氯甲烷，搅拌下加入n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸、三氟醋酸，搅拌反应过夜，有固体析出，过滤，收集的固体经真空烘干后加入甲醇中，搅拌下加入三乙胺，控制温度至50℃-65℃，体系溶清搅拌若干小时，再降温至0℃-25℃，搅拌若干小时析出大量固体，过滤，甲醇冲洗，烘干。
[0014]
本发明的有益效果在于：以l-赖氨酸为起始物料，采用boc保护n6氨基，避免使用昂贵的钯试剂，整体成本低，还避免反应过程使用危险的高压釜，反应过程更加安全；合成方法三步完成，操作简便，产品收率高，更适合工业化生产。
具体实施方式
[0015]
n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸，分子式为：。
[0016]
本实施例提供了一种合成方法，用于合成上述n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸，合成方法包括以下步骤：s1、利用l-赖氨酸制备n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸；s11、l-赖氨酸通过铜离子螯合，再引入boc保护n6，得到双[n6-[（1,1-二甲基乙氧基）羰基]-l-赖氨酸-kn2，ko1]铜，反应式如下：。
[0017]
s12、双[n6-[（1,1-二甲基乙氧基）羰基]-l-赖氨酸-kn2，ko1]铜脱除铜离子，得到n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸，反应式如下：
。
[0018]
制备n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸具体方法是：容器中加入l-赖氨酸、水，搅拌下加入硫酸铜，室温搅拌若干小时，加入丙酮、boc2o、碱，室温搅拌反应过夜，有大量蓝色固体析出，过滤后将蓝色固体加入水中，再加入脱除铜离子的试剂，有大量固体析出，过滤后得到n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸。
[0019]
其中，引入boc时使用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；脱除铜离子的试剂采用edta、硫化钠、硫化钾中的一种或多种。
[0020]
s2、n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸在碱性水溶液中n2氨基和两分子溴乙酸反应制备n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸，反应式如下：。
[0021]
制备n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸具体方法是：n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸加至氢氧化钠溶液，搅拌溶清备用；容器中加入溴乙酸，加入氢氧化钠溶液，降温至0℃-5℃，滴加前一步骤中准备好的n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸溶液，滴毕，在0℃-5℃下搅拌若干小时；升温至45℃-55℃下搅拌若干小时；体系降温至0℃-5℃，加入乙酸乙酯，滴加盐酸调ph值至1.5-2.5，滴加过程保持温度不超过15℃；滴毕分层萃取，元明粉干燥，浓缩至干，加入石油醚打浆，过滤得到白色固体，烘干。
[0022]
其中，溴乙酸的作用是给n2上羧甲基，溴乙酸可替换成氯乙酸、溴乙酸钠、氯乙酸钠、溴乙酸钾、氯乙酸钾中的一种或多种。碱性水溶液为氢氧化钠，还可替换成碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、lda、lihmds中的一种或多种。
[0023]
s3、n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸再通过酸性体系分解叔丁氧基羰基，用碱将n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸游离出来，结晶得到产物，反应式如下：。
[0024]
n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸具体制备方法是：容器中加入二氯甲烷，搅拌下加入n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸、三氟醋酸，搅拌反应过夜，有固体析出，过滤，收集的固体经真空烘干后加入甲醇中，搅拌下加入三乙胺，控制温度至50
℃-65℃，体系溶清搅拌若干小时，再降温至0℃-25℃，搅拌若干小时析出大量固体，过滤，甲醇冲洗，烘干。
[0025]
其中，酸性体系为三氟醋酸，还可替换成乙酸乙酯氯化氢、盐酸、乙醇氯化氢、甲醇氯化氢、四氢呋喃氯化氢、对甲基苯磺酸、乙酸、溴乙酸、氯乙酸、纯水其中的一种或多种。所使用的碱为三乙胺，可替换成碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、二异丙基乙胺中的一种或多种。脱盐过程使用的溶剂为甲醇，还可替换成去离子水、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。
[0026]
实施例1s1、制备n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸：在500ml三口瓶中加l-赖氨酸（14.6g，1.0当量)，水150ml，搅拌下加入无水硫酸铜（12.5g，0.5当量），室温搅拌反应4h，加入丙酮15ml，boc2o（24g，1.1当量），碳酸氢钠（16.8g，2当量），室温搅拌反应过夜，有大量蓝色固体析出，过滤，将固体加入100ml水中，再加入硫化钠(3.9g，0.5当量)，有大量黑色固体析出，过滤，收集滤液，调ph至中性，降温析出白色固体，得到产物n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸。
[0027]
s2、制备n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸：n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸(24.6g，1.0当量）加至2m氢氧化钠溶液(110 ml，2.20当量），搅拌溶清备用；500ml三口瓶中，加入溴乙酸（27.8g，2.0当量），加入2m氢氧化钠溶液(150ml，3.0当量），降温至0℃，滴加准备好的n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸溶液，滴毕，在0℃下搅拌2小时，升温至50℃下搅拌6小时；体系降温至0℃，加入乙酸乙酯150ml，滴加6n盐酸调ph值至2，滴加过程保持内温不超过15℃，滴毕分层萃取，元明粉干燥，浓缩至干，得到白色固体，烘干得到产物31.9g，收率88%。
[0028]
s3、制备n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸：250ml三口瓶中加入2m乙酸乙酯氯化氢溶液120ml，搅拌下加入n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸(36.2g，1.0当量)，搅拌反应过夜，有固体析出，过滤，收集的固体经真空烘干后加入150ml去离子水中，搅拌下加入氢氧化钠(4g，1.0当量），控制内温至60℃，体系溶清搅拌1h，再降温至0℃搅拌2h析出大量固体，过滤，去离子水冲洗，烘干得到产物23.6g，收率90%。
[0029]
实施例2s1、制备n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸：在500ml三口瓶中加入l-赖氨酸（14.6g，1.0当量)，水150ml，搅拌下加入无水硫酸铜（12.5g，0.5当量），室温搅拌反应4h，加入丙酮15ml，boc2o（24g，1.1当量），碳酸氢钠（16.8g，2当量），室温搅拌反应过夜，有大量蓝色固体析出，过滤，将固体加入100ml水中，再加入硫化钠(3.9g，0.5当量)，有大量黑色固体析出，过滤，收集滤液，调ph至中性，降温析出黑色固体，得到产物n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸。
[0030]
步骤2、制备n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸：n6-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸(24.6g，1.0当量）加至2m氢氧化钠溶液(110ml，2.20当量），搅拌溶清备用；500ml三口瓶中，加入溴乙酸（41.7g，3.0当量），加入2m氢氧化钠溶液(200 ml，4.0当量），降温至0℃，滴加准备好的l-lys(boc)溶液，滴毕，在0℃下搅拌2小时，升温至50℃下搅拌6小时；体系降温至0℃，加入乙酸乙酯150ml，滴加6n盐酸调ph值至2，滴加过程保持内温不超过15℃，滴毕分层萃取，元明粉干燥，浓缩至干加入石油醚打浆，过滤，得到白色固体，烘干得到产物32.6g，收率90%。
[0031]
s3、制备n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸：500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，搅拌下
加入n2,n2双(羧甲基)-n6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-l-赖氨酸(36.2g，1.0当量)，三氟乙酸50ml，搅拌反应过夜，有固体析出，过滤，收集的固体经真空烘干后加入200ml甲醇中，控制内温至50℃，搅拌下加入三乙胺(10.1g，1.0当量），加毕缓慢降温至25℃搅拌1h析出大量固体，过滤，甲醇冲洗，烘干得到产物24.1g，收率92%。
[0032]
综上，本实施例的合成方法以l-赖氨酸为起始物料，采用boc保护n6氨基，避免使用昂贵的钯试剂，整体成本低，还避免反应过程使用危险的高压釜，反应过程更加安全；该合成方法三步完成，操作简便，n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸产品收率高，更适合工业化生产。
[0033]
以上实施例仅用于说明本发明的技术思想及特点，并不表示是唯一的或是限制本发明。本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的范围情况下，对本发明进行的各种改变或同等替换，均属于本发明保护的范围。