临床决策支持系统的制作方法

临床决策支持系统
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2022年3月30日提交的美国临时申请63/325,304号的权益和优先权。美国临时申请63/325,304号的内容在此引入作为参考。
技术领域
3.本说明书总体上涉及用于提供与测试样品中的纤维蛋白原浓度和/或治疗性或药物抗凝剂相关的临床决策支持的系统和方法。


背景技术：

4.纤维蛋白原是一种糖蛋白复合物，由肝脏产生，在所有脊椎动物的血液中循环。在组织和血管损伤期间，纤维蛋白原被凝血酶酶促地转化为纤维蛋白，然后转化为基于纤维蛋白的血凝块。纤维蛋白凝块的主要功能是堵塞血管以止血。
5.肝素是一种治疗性或药物抗凝剂，它通过阻止某些辅因素(即凝血酶和纤维蛋白)正常工作来防止血凝块的形成。
6.直接口服抗凝剂(doacs)是干预凝血级联反应并抑制特定凝血因素(如因素xa和因素iia(凝血酶))的治疗性或药物性抗凝药物。


技术实现要素：

7.一种示例系统，包括存储可执行指令的非暂时性机器可读存储器和一个或多个处理设备，该处理设备被配置成执行该指令以执行操作，该操作包括：分析基于对测试样品进行的化验的测试样品的凝块曲线，以获得与凝块曲线相关联的两个或更多个参数，其中该两个或更多个参数包括以下中的两个或更多个：凝块生长速率、凝块形成持续时间，凝块幅度(可以包括s形幅度范围和/或凝块曲线范围)、凝块基线、凝血时间、凝块生长宽度、凝块生长偏斜、或凝块曲线的包括凝块加速持续时间和/或形状中的一个或多个的一阶、二阶或三阶导数特征，凝块减速持续时间和/或形状、凝块峰宽、凝块峰宽比、凝块峰值位置、凝块峰值数量、凝块速度、凝块峰值幅度、凝块峰值曲线下面积(area under curve，auc)、凝块峰值形状、峰值开始(onset)形状、峰值偏移形状、峰值偏斜度、峰值峰度、峰值基线处的宽度、除峰值基线之外的峰值位置处的宽度、峰值突出度、基于凝块曲线的最大加速度和过零点的参数、基于凝块曲线的最大加速度和预定阈值的参数、或者基于凝块曲线的最大和最小加速度的参数。该操作还包括分析该两个或更多个参数，以确定以下中的至少一个：(i)测试样品中的纤维蛋白原浓度是否低于阈值，或(ii)测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂。该示例系统还包括用户界面。这些操作包括在用户界面上输出基于该确定的信息。基于该确定的信息可在用户界面上获得。该示例系统可以单独或组合地包括一个或多个以下特征。
8.该信息可能包括对纤维蛋白原或治疗性或药物抗凝剂进行额外测试的建议。该信息可包括测试样品中纤维蛋白原的浓度或测试样品中治疗性或药物抗凝剂的身份。该两个
或更多个参数可以基于凝块曲线的一阶导数或凝块曲线的二阶导数中的至少一个。治疗性或药物抗凝剂可包括肝素或直接口服抗凝剂(doac)中的至少一种，其中doac可包括阿哌沙班(apixaban)、达比加群(dabigatran)或利伐沙班(rivaroxaban)中的至少一种。分析该两个或更多个参数以确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂可以包括使用该两个或更多个参数来区分治疗性或药物抗凝剂与天然或遗传产生的抗凝剂，其中天然或遗传产生的抗凝剂包括狼疮抗凝剂或凝血因素viii(8)、ix(9)、xi(11)或xii(12)中的一种或多种。可以使用将两个或更多个参数与纤维蛋白原的已知结果相关联的模型来分析两个或更多个参数。可以使用模型来分析两个或更多个参数，以将治疗性或药物抗凝剂与天然或遗传产生的抗凝剂区分开。
9.该一个或多个处理设备可以被配置为基于对测试样品执行的化验来获得测试样品的凝块曲线。该一个或多个参数可以基于(i)使用凝块曲线确定的一个或多个负峰值，或者(ii)使用凝块曲线确定的峰宽。该一个或多个处理设备可以被配置为基于该一个或多个参数，至少确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂。该一个或多个处理设备可以被配置成获得凝块曲线的二阶导数，并基于凝块曲线的二阶导数确定该一个或多个参数。该一个或多个负峰值可以在凝块曲线的二阶导数中。
10.该一个或多个处理设备可以被配置成通过确定一个或多个负峰值的数量来确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂。当存在单个负峰值时，可能存在治疗性或药物抗凝剂。该一个或多个处理设备可被配置成获得凝块曲线的二阶导数，识别凝块曲线的二阶导数中的正峰值和负峰值，以识别正峰值和负峰值的宽度，并基于宽度确定比率。该一个或多个处理设备可以被配置成通过将该比率与阈值进行比较来确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂。当该比率低于阈值时，可能存在治疗性或药物抗凝剂。
11.另一个示例系统包括存储可执行指令的非暂时性机器可读存储器和一个或多个处理设备，该处理设备执行指令以执行操作，这些操作包括：基于对测试样品进行的化验获得测试样品的凝块曲线；基于凝块曲线获得一个或多个参数，其中该一个或多个参数是基于(i)使用凝块曲线确定的一个或多个负峰或(ii)使用凝块曲线确定的峰宽；基于该一个或多个参数，至少确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂；以及在用户界面上输出基于该确定的信息。该示例系统可以单独或组合地包括一个或多个以下特征。
12.获得一个或多个参数可以包括获得凝块曲线的二阶导数，并基于凝块曲线的二阶导数确定一个或多个参数。该一个或多个负峰值可以在凝块曲线的二阶导数中。确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂可以包括确定一个或多个负峰值的数量，其中当存在单个负峰值时，存在治疗性或药物抗凝剂。
13.获得一个或多个参数可以包括获得凝块曲线的二阶导数，识别凝块曲线的二阶导数中的正峰值和负峰值，识别正峰值和负峰值的宽度，以及基于宽度确定比率。确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂可以包括将该比率与阈值进行比较，其中当该比率低于阈值时，存在治疗性或药物抗凝剂。治疗性或药物抗凝剂可包括肝素或直接口服抗凝剂(doac)中的至少一种，其中doac包括阿哌沙班、达比加群或利伐沙班中的至少一种。
14.用户界面上输出的信息可以包括对治疗性或药物抗凝剂进行定量测试的建议。
15.由一个或多个处理设备执行的示例性方法包括：分析基于对测试样品进行的化验的测试样品的凝块曲线，以获得与凝块曲线相关联的两个或更多个参数，其中该两个或更
多个参数包括以下中的两个或更多个：凝块生长速率、凝块形成持续时间，凝块幅度(可以包括s形幅度范围和/或凝块曲线范围)、凝块基线、凝血时间、凝块生长宽度、凝块生长偏斜、或凝块曲线的包括凝块加速持续时间和/或形状中的一个或多个的一阶、二阶或三阶导数特征，凝块减速持续时间和/或形状、凝块峰宽、凝块峰宽比、凝块峰值位置、凝块峰值数量、凝块速度、凝块峰值幅度、凝块峰值曲线下面积(auc)、凝块峰值形状、峰值开始形状、峰值偏移形状、峰值偏斜度、峰值峰度、峰值基线处的宽度、除峰值基线之外的峰值位置处的宽度、峰值突出度、基于凝块曲线的最大加速度和过零点的参数、基于凝块曲线的最大加速度和预定阈值的参数、或者基于凝块曲线的最大和最小加速度的参数；分析该两个或更多个参数，以确定以下中的至少一个：(i)测试样品中的纤维蛋白原浓度是否低于阈值，或(ii)测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂；以及在用户界面上输出基于该确定的信息。该示例方法可以单独或组合地包括一个或多个以下特征。
16.描述了用于从测试样品获得信息的示例方法。该方法包括提供一个或多个处理设备，该处理设备适于：(i)分析基于对测试样品进行的化验的测试样品的凝块曲线，以获得与凝块曲线相关的两个或更多个参数，其中该两个或更多个参数包括以下中的两个或更多个：凝块生长速率、凝块形成持续时间、凝块幅度、凝块基线、凝血时间、凝块生长宽度、凝块生长偏斜、或凝块曲线的包括凝块加速持续时间和/或形状中的一个或多个的一阶、二阶或三阶导数特征、凝块减速持续时间和/或形状、凝块峰宽、凝块峰宽比、凝块峰值位置、凝块峰值数量、凝块速度、凝块峰值幅度、凝块峰值曲线下面积、凝块峰值形状、峰值开始形状、峰值偏移形状、峰值偏斜度、峰值峰度、峰值基线处的宽度、除峰值基线之外的峰值位置处的宽度、峰值突出度、基于凝块曲线的最大加速度和过零点的参数、基于凝块曲线的最大加速度和预定阈值的参数、或基于凝块曲线的最大和最小加速度的参数；和(ii)分析该两个或更多个参数，以确定以下中的至少一个：(i)测试样品中的纤维蛋白原浓度是否低于阈值，或(ii)测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂。该方法还包括向用户界面输出基于该确定的信息。
17.在任一方法中，该信息可包括以下一项或多项：对纤维蛋白原或治疗性或药物抗凝剂进行额外测试的建议，或测试样品中纤维蛋白原的浓度，或测试样品中治疗性或药物抗凝剂的身份。在任一方法中，两个或更多种参数可以基于凝块曲线的一阶导数或凝块曲线的二阶导数中的至少一个。在任一方法中，治疗性或药物抗凝剂可包括肝素或直接口服抗凝剂(doac)中的至少一种，其中doac可包括阿哌沙班、达比加群或利伐沙班中的至少一种。在任一方法中，分析两种或更多种参数以确定测试样品中是否存在治疗性或药物抗凝剂可以包括使用两种或更多种参数来区分治疗性或药物抗凝剂与天然或遗传产生的抗凝剂，其中天然或遗传产生的抗凝剂包括狼疮抗凝剂或凝血因素viii(8)、ix(9)、xi(11)或xii(12)中的一种或多种。
18.在本说明书中描述的任何两个或更多个特征，包括在本发明内容部分中，可以被组合以形成在此没有具体描述的实施方式。
19.本文描述的系统、过程、操作、组件及其变型或其部分可以使用计算机程序产品来实现，或者可以由该计算机程序产品来控制，该计算机程序产品包括存储在一个或多个非暂时性机器可读存储介质上并且可以在一个或多个处理设备上执行的指令。本文描述的系统、过程、操作、组件及其变型或其部分可被实现为装置、方法或电子系统，其可包括一个或
多个处理设备和存储可执行指令以实现各种操作的存储器。本文描述的系统、过程、操作、组件及其变型可以例如通过设计、构造、布置、放置、编程、操作、激活、去激活和/或控制来配置。
20.在附图和下面的描述中阐述了一个或多个实施方式的细节。根据说明书和附图以及权利要求书，其他特征、目的和优点将变得显而易见。
附图说明
21.图1是示出用于提供临床决策支持的示例过程中包括的操作的流程图。
22.图2是示出用于从凝块曲线获得参数的示例过程中包括的操作的流程图。
23.图3是示出用于从凝块曲线的二阶导数获得参数的示例过程中包括的操作的流程图。
24.图4是示出了示例性凝块曲线及其参数的曲线图。
25.图5是示出了示例凝块曲线及其二阶导数的曲线图。
26.图6是示出了包括在用于识别测试样品中的纤维蛋白原浓度和/或治疗性或药物抗凝剂的示例过程中的操作的流程图。
27.图7是示出了包括在用于识别测试样品中的治疗性或药物抗凝剂的示例过程中的操作的流程图。
28.图8是示出了包括在用于识别测试样品中的治疗性或药物抗凝剂的另一个示例过程中的操作的流程图。
29.图9包括示出了肝素、狼疮抗凝剂(lac)和凝血因素viii的示例凝块曲线及其二阶导数的图表。
30.图10包括示出了肝素、达比加群、凝血因素xi和狼疮抗凝剂的凝块曲线及其二阶导数的实例的图表。
31.图11是示例诊断测试仪器和计算系统的框图。
32.图12包括示出了示例凝块曲线及其二阶导数的图表，示出了对标准d参数的修改。
33.不同附图中相同的附图标记表示相同的元件。
具体实施方式
34.本文描述的是可以在诊断测试仪器上实施或者由诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备实施的示例过程，以向临床医生提供决策支持。例如，如下所述，可以执行这些过程来分析常规测试样品，例如患者的血液或血浆，并且基于该分析向临床医生提供关于是否对患者执行特定后续测试的建议。后续检测可以是检测患者血液或血浆中的纤维蛋白原浓度和/或检测患者血液或血浆中治疗性或药物抗凝剂的存在、类型和/或量，例如肝素或直接口服抗凝剂(doac)(例如但不限于阿哌沙班、达比加群或利伐沙班)的存在、类型和/或量。在一些实施方式中，这些过程可以提供与后续测试或该信息的估计相同的信息，而不需要额外的专业化验测试。
35.图1示出了可以在诊断测试仪器上执行的操作，以实现示例过程10，例如上述过程。诊断测试仪器可以是凝血分析仪或包括凝血分析仪功能。诊断测试仪器接收(10a)测试样品，例如全血或血浆的一部分。样品包括一种或多种人类样品或动物样品。例如，可以将
测试样品装入盒或试管中，然后将其插入诊断测试仪器中。在另一个例子中，测试样品可以被直接吸取到包含在诊断测试仪器中或者将与诊断测试仪器一起使用的样本容器中。
36.诊断测试仪器对测试样品执行(10b)一个或多个化验，以分析测试样品随时间的凝结。可以执行(10b)的化验的例子包括但不限于筛选测定，例如活化部分凝血活酶时间(aptt)试验和凝血酶原时间(pt)试验。这些化验由诊断测试仪器中的光学测量系统执行，该光学测量系统在测试样品凝结期间测量穿过测试样品的光束的透射率或吸收率的变化。诊断测试仪器基于来自一个或两个化验的数据产生(10c)凝块曲线，也称为吸收曲线，其代表测试样品随时间的凝血情况。
37.图4示出了aptt凝块曲线15的例子。凝块曲线15是aptt反应的图，其追踪凝块形成与时间的函数。曲线15可以用参数化s形(sigmoidal)函数或逻辑函数来拟合。s形函数的特征是经典的“s”或s形，符合曲线的底部和顶部平台、ec50和斜率因素(希尔(hill)的斜率)。ec50对应于s半最大有效浓度，其为一种物质的浓度的度量，该物质在特定暴露时间后在基线和最大值之间的中途来诱导反应。该曲线可以围绕其拐点对称。
38.基于测试样品的凝块曲线获得的参数指示了凝块的属性或测试样品发生的凝血过程。图2和图3分别示出了示例过程12和14，其可以在诊断测试仪器上或在诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备上执行，用于分析(10d)凝块曲线及其导数，以获得这些参数中的一个或多个参数的值。
39.可以执行图2的过程12来分析(10d)凝块曲线15。分析(10d)凝块曲线15以获得参数，例如但不限于凝块幅度16(f1)、凝块基线17(f2)、凝血时间18(f3)、凝块生长宽度19(f4)和凝块生长偏斜20(f5)。图2的过程12包括在凝块曲线15上执行(12a)曲线拟合。在图4的例子中，s形曲线21拟合到凝块曲线15。对称s形曲线、具有有限偏斜的非对称s形曲线和frechet累积分布曲线是可以曲线拟合凝块曲线的拟合函数的附加示例。
40.s形曲线的范围和一阶导数峰值的形状可以与纤维蛋白原水平相关。s形曲线21被分析以识别(12b)前述参数，并且对于每个参数，提取(12c)相应的参数值。例如，凝块基线17的值是曲线21上的低点；凝块幅度16的值是曲线21的低点和高点之间的差值；凝血时间18的值是与曲线21的二阶导数的峰值位置相关的曲线特征，凝块生长宽度19的值是与一阶导数峰值的宽度相关的曲线特征，凝块生长偏斜20的值是捕捉曲线的开始和饱和度的形状和不对称性的曲线特征。可以对不同类型的凝块曲线进行前述分析，以获得诸如这些参数。例如，可以类似地分析pt凝块曲线(未示出)以获得类似的参数，但有一些变化。例如，在pt曲线中，凝血时间是基于凝块曲线的一阶导数的峰值。可以获得其他参数，例如由曲线的开始和饱和形状表征的凝血加速和减速。此外，具有可变范围的曲线部分的特征以及整个曲线的特征可以用于表征上述特征并增强其推断，并且这些特征也可以基于凝块曲线来确定。
41.图5示出了基于其导数来分析的aptt凝块曲线22的示例(10d，图1)。在这个例子中，导数是二阶导数曲线24。可由诊断测试仪器或在诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备上执行的分析的示例是图3所示的过程14。过程14的操作可以以所示的顺序或不同于所示的顺序来执行。
42.过程14包括获得(14)凝块曲线22的二阶导数曲线24。从二阶导数曲线24获得参数的分析可以基于曲线拟合技术。例如，一个或多个高斯(gaussian)函数或洛伦兹
(lorentzian)峰值函数可以被曲线拟合到二阶导数曲线24，并且该一个或多个曲线拟合函数可以被分析以获得一个或多个参数。
43.分析拟合到二阶导数曲线的一个或多个曲线，以识别(14b)二阶导数曲线24中的一个或多个负峰值。负峰值的例子是二阶导数曲线24上的位置，例如低于例如预定阈值26的预定阈值并且达到最小值然后从最小值开始增加值的负峰值25。预定阈值26可以通过实验确定，并且可以被编程到诊断测试仪器中。曲线24包括单个负峰值25；然而，其他示例二阶导数曲线，例如图9的二阶导数曲线29，可以包括两个负峰值29a、29b(或更多)。
44.有两个负峰值的曲线称为双相曲线。该特征在具有与抗凝剂检测(如肝素)相关的复杂因素的曲线中很常见。例如，在具有高狼疮抗凝剂或低水平凝血因素等也会延长aptt结果的生理状况的样本中，复杂因素是常见的。aptt结果时间与狼疮抗凝物水平相关。两个负峰值中的第二峰值的宽度是另一个参数，其可以用作在此描述的过程中使用的多参数输入集的一部分。
45.在一些情况下，在单独的二阶导数曲线中不能检测到双相峰值幅度，或者二阶导数曲线中的峰值让人想起拐点。在这种情况下，可以获得凝块曲线的三阶导数。分析三阶导数曲线以识别三阶导数曲线中的峰值。分析三阶导数曲线的峰值以获得参数，例如峰形、幅度、宽度和曲线下面积(auc)。在一些情况下，使用经验确定的幅度乘数来分析二阶和三阶导数曲线的组合，以放大每个导数曲线的双相峰值。以类似于分析一阶、二阶和三阶导数曲线的峰值的方式分析放大的双相峰值的性质，以获得参数，例如峰形、幅度、宽度和auc。使用三阶导数曲线获得的参数可以用在这里描述的过程中。
46.过程14确定(14c)，例如计数二阶导数曲线(例如曲线24或29)中的负峰值的数量，并将该数量用作本文所述过程中的参数值。在一些实施方式中，负峰的一个或多个值/幅度可以从二阶导数曲线中提取，并在本文描述的过程中用作一个或多个参数值。二阶导数曲线上的负曲线峰值对应于凝块减速。
47.过程14还包括识别(14d)二阶导数曲线中的正峰值。通过确定二阶导数曲线24上的位置(例如正峰值34)来识别正峰值，该位置高于预定阈值(例如预定阈值35)，并且达到最大值，然后从该最大值下降。预定阈值35可以通过实验确定，并且可以被编程到诊断测试仪器中。
48.过程14还包括确定(14e)正峰(例如正峰34)的宽度，以及确定(14f)负峰(例如负峰25)的宽度或连续相邻负峰的宽度，如图9所示，其中负峰29a、29b是双相的。在每个峰中测量宽度的位置可以在每个峰的大约相同的预定位置。测量峰宽的这些位置可以通过实验确定，并且可以编程到诊断测试仪器中。例如，测量峰宽的位置可以在峰二阶导数基线37(图5)处或附近，在每个峰的中间附近位置，或者在沿着每个峰的纵向尺寸/高度的一些其它位置。组合峰宽以确定(14g)峰宽比。峰宽比由诊断测试仪器或仪器外部或远离仪器的一个或多个处理设备确定。该比率可以是负峰宽度与正峰宽度的比率(例如，负峰宽度除以(/)正峰宽度)，反之亦然，或其一些变化。在参考图8描述的例子中，峰宽比被定义为负峰宽/正峰宽。
49.除了先前描述的那些参数之外，还可以基于凝块曲线24的一阶和二阶导数来确定参数。这些参数的例子包括但不限于二阶导数凝块峰值位置、峰值幅度、宽度、曲线下面积(auc)和形状。凝块峰值位置可被定义为二阶导数基线37处的正峰值和/或负峰值的位置。
凝块峰值幅度可被定义为二阶导数曲线上的正峰值34的值/幅度。可以从二阶导数曲线获得的其他参数包括凝块加速度和凝块减速度，凝块加速度是基于二阶导数曲线中的正峰值及其开始和偏移形状，凝块减速度是基于二阶导数曲线中的一个或多个负峰值及其开始和偏移形状。此外，可变范围的一阶和/或二阶导数曲线段的特征以及整个曲线的特征可用于表征上述特征并增强推断。
50.可以基于图12的凝块曲线确定其他参数，图12包含示例凝块曲线139及其二阶导数140。如图12所示，从pt凝块曲线估计纤维蛋白原浓度的过程使用单个参数，称为d参数130，其被定义为凝块曲线的最大加速度132和最小加速度131的时间点之间的吸光度差值。当反应曲线不具有简单的s形曲线形状时，或者因为其具有额外的拐点，或者因为峰值具有不明确的最大值，d参数可能容易出错。d参数的替代物d’135和d”137可以被定义为适应非纯s形的凝块曲线，例如通过将d’参数的两个时间点定义为最大加速度132和加速度过零点134，或者通过将d
”’
参数的两个时间点定义为最大加速度132和特定凝块曲线归一化阈值136，例如其吸光度移动的50％(或40％、30％、20％等)。这些修饰d’和d”与抗凝、缺乏因素或含有抑制剂的样品中的纤维蛋白原浓度具有改善的相关性(相对于标准d参数)。
51.总之，可以获得(10d)的参数的例子包括但不限于：凝块生长速率、凝块形成持续时间、凝块幅度(其可以包括s形幅度范围和/或凝块曲线范围)、凝块基线、凝血时间、凝块生长宽度、凝块生长偏斜以及凝块曲线的一阶和二阶导数特征，包括凝块加速持续时间和/或形状、凝块减速持续时间和/或形状、凝块峰宽、凝块峰宽比、凝块峰值位置，凝块峰值数量、凝块速度、凝块峰值幅度、凝块峰值曲线下面积(auc)、凝块峰值形状、峰值开始形状、峰值偏移形状、峰值偏斜度、峰值峰度、峰值基线宽度、除峰值基线之外的峰值位置宽度、峰值突出度、d、d’或d”。
52.返回参考图1，过程10包括分析(10e)一个或多个获得(10d)的参数，以确定(i)测试样品中的纤维蛋白原浓度是否低于阈值、或(ii)测试样品中是否存在一种或多种治疗性或药物抗凝剂、以及在一些实施方式中其身份和/或浓度中的至少一个。可以对同一测试样品进行两种分析，也可以只对测试样品进行一种分析。在一些情况下，临床医生或程序输入可以确定是执行一种分析还是两种分析。在一些情况下，诊断测试仪器或其他处理设备可以被预编程以仅执行一种或两种分析。用于执行分析的任何阈值可以通过实验来确定，并且可以被编程到诊断测试仪器或其他处理设备中。
53.可以使用各种技术来实现图1的分析(10e)。例如，图6示出了可以被执行以执行分析的示例操作(40)。在一些实施方式中，操作可以由诊断测试仪器和/或位于诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备来执行。如图6所示，进行分析包括将获得(10d)的参数中的两个或更多个的值输入(40a)到一个或多个过程中，用于分析测试样品中的纤维蛋白原浓度和/或用于识别测试样品中的治疗性或药物抗凝剂(例如，doac，诸如阿哌沙班、达比加群和/或利伐沙班)。两个或更多个参数的值可以从运行在诊断测试仪器或一个或多个其他设备上的其他程序输入。例如，两个或更多个参数可以从过程12(图2)和/或14(图3)输入。
54.分析测试样品中的纤维蛋白原(40a)浓度的操作可以使用各种技术来实现。例如，可以在实验室中使用机器学习技术或者使用不用机器学习技术的过程来通过实验识别影响凝血和用于识别纤维蛋白原浓度的参数。在使用机器学习技术的示例实现中，机器学习
模型将已知的参数输入与已知的纤维蛋白原浓度相关联。可以使用监督学习技术在诊断测试仪器外部的计算系统上训练该模型。模型的类型可以是机器学习回归器或分类器，包括但不限于多元回归、决策树和随机森林、神经网络、支持向量机(svm)或集成方法，例如梯度推进。监督机器学习技术，如神经网络、梯度推进和svm，可用于通过检查示例并试图找到最小化损失的模型来建立模型；这个过程被称为经验风险最小化。如果模型预测准确，损失接近零；否则损失更大，导致训练时处罚更高。训练模型的目标是找到一组在所有示例中平均损失较低的权重和偏差，以达到过程稳健性和通用性。
55.用于分析纤维蛋白原浓度的模型可以分析但不限于分析与凝块曲线或其导数相关的两个或更多个以下参数的排列，包括与凝块形成相关的参数，例如凝块生长速率、凝块形成持续时间、凝块幅度(其可以包括s形幅度范围和/或凝块曲线范围)、凝块基线、凝血时间、凝块生长宽度、凝块生长偏斜，或者凝块曲线的一阶和二阶导数特征，例如凝块加速持续时间和/或形状、凝块减速持续时间和/或形状、凝块峰宽、凝块峰宽比、凝块峰值位置、凝块峰值数量、凝块速度、凝块峰值幅度、凝块峰值曲线下面积、凝块峰值形状、峰值开始形状、峰值偏移形状、峰值偏斜度、峰值峰度、峰值基线处的宽度、除峰值基线之外的峰值位置处的宽度、峰值突出度、d、d’或d”。该模型可以存储在诊断测试仪器上的计算机存储器中，或者存储在诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的存储器中。该模型可以用在诊断测试仪器上和/或由诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备使用。该模型可以是静态的，这意味着它在安装后不会发生变化。在可选的例子中，基于两个或更多个前述参数分析测试样品中纤维蛋白原浓度的操作可以使用计算机程序、算法和/或其他类型的可执行功能单独或与上述模型结合来实现。
56.在纤维蛋白原的情况下，基于与凝块曲线相关的两个或更多个参数来估计纤维蛋白原浓度的准确性可能优于使用单个参数的过程。已知测试样品的凝块曲线的曲线增量与测试样品中的纤维蛋白原浓度成比例，但是对于光学测量系统，额外的因素可能导致这种相关性降低。聚合的纤维蛋白原或纤维蛋白产生可以测量的光散射，因此由光学测量系统产生的光信号可以与产生的纤维蛋白束的量成比例。除了所产生的纤维蛋白链的总量之外，光信号也可以与每条链的大小成比例，其中更大的链产生更大的散射。已知基于每个样品中的凝血蛋白和抑制剂，不同的血浆样品可能产生不同的纤维蛋白链大小。含有固定量纤维蛋白原的样品可以产生不同的曲线增量，这取决于样品是凝结形成许多小链还是较少的大链。结果，诸如凝血时间和凝血速度的曲线参数可能与曲线增量相关，而不仅仅是样本纤维蛋白原浓度。
57.除了凝块形成动力学之外，光学测量系统在散射体的浓度和测量的吸光度之间具有非线性关系。在光可以多次散射的系统中，或者在光的平均自由程小于样品架路径长度的系统中，存在随纤维蛋白原浓度的亚线性衰减。这导致散射越大，吸收增量越小。这种较大的散射可由非常高的纤维蛋白原浓度或由脂血症引起的高散射背景引起。结果，凝块波形的另一个参数，基线吸光度(凝块基线17(f2))与曲线增量相关，并且可以被考虑到本文所述的用于分析纤维蛋白原浓度的操作中。
58.如本文所述，通过使用两个或更多个参数来分析纤维蛋白原浓度，该分析可以提高pt的纤维蛋白原推导估计值的精度，并为aptt提供新的纤维蛋白原推导估计值。
59.用于确定测试样品中一种或多种治疗性或药物抗凝血剂的存在和/或身份和/或
其浓度的操作(40a)可以使用各种技术来实现。例如，可以在实验室中通过实验或使用机器学习技术来识别影响凝血和用于识别治疗性或药物抗凝血剂和/或其浓度的参数。
60.在这点上，治疗性或药物抗凝剂可以抑制凝块形成的开始，但是一旦凝块形成开始，凝块形成可能以与正常血液或血浆中相似的速率发生。相反，对于凝血因素缺乏或磷脂不足的血液或血浆，凝块的形成同样受到抑制，但一旦开始，凝块的形成可能进行得更慢，因为它仍然缺乏关键的反应物。通过人工检查凝块曲线可以明显看出这一点，其中结果时间可能取决于凝块形成开始的时间，但是在治疗性或药物抗凝剂存在的情况下，对于相同的结果时间，凝块形成可能比存在复杂因素时更快完成，复杂因素如狼疮抗凝剂或凝血因素viii(8)、ix(9)、xi(11)或xii(12)更快完成。
61.凝血速率取决于测试样品中的聚合机制，其中缺少关键反应物的测试样品产生较少但较大的纤维蛋白原聚合物。含有治疗性或药物抗凝剂的测试样品产生许多但较小的纤维蛋白原聚合物。因为聚合物成核与聚合物生长具有不同的动力学，所以这些测试样品具有不同的凝块曲线。在存在复杂因素的情况下，凝块形成速率和加速度(一阶和二阶导数)不是简单的单峰函数，例如狼疮抗凝剂或凝血因素viii(8)、ix(9)、xi(11)或xii(12)。凝块形成速率和加速通常是由治疗性或药物抗凝剂引起的延长凝结的单峰函数，其中延长凝结是相对于不包含治疗性或药物抗凝剂的样品而言的。在存在复杂因素的情况下，凝块形成速率和加速度会影响凝块减速(例如可以在图9的二阶导数负峰值29a、29b中看到)，并且在重复样品中是可重复的，因此二阶导数曲线中的负峰值充当该特定样本的动力学的独特标志。
62.可以使用机器学习技术或不使用机器学习的其他过程来分析输入的测试值，以将治疗性或药物抗凝血剂与天然或遗传发生的抗凝血剂区分开来，该抗凝血剂例如但不限于狼疮抗凝血剂(lac)或凝血因素viii(8)、ix(9)、xi(11)或xii(12)。在机器学习的例子中，影响凝血和用于识别治疗性或药物抗凝血剂和/或其浓度的参数可以是机器学习模型的一部分，该机器学习模型被配置为基于输入测试值来区分治疗性或药物抗凝血剂与天然或遗传发生的抗凝血剂。在机器学习示例中，模型接收参数值，并基于输入测试值将治疗性或药物抗凝剂与天然或遗传产生的抗凝剂区分开。该模型被配置为分析输入的测试值，以确定凝块延长是否是由于治疗性或药物抗凝剂。基于两个或更多个参数来分析样本，该参数例如但不限于上面列出并在此重复的参数：凝块生长速率、凝块形成持续时间、凝块幅度(其可以包括s形幅度范围和/或凝块曲线范围)、凝块基线、凝血时间、凝块生长宽度、凝块生长偏斜、或凝块曲线的一阶和二阶导数特征，例如凝块加速持续时间和/或形状、凝块减速持续时间和/或形状、凝块峰宽，凝块峰宽比、凝块峰值位置、凝块峰值数量、凝块速度、凝块峰值幅度、凝块峰值曲线下面积、凝块峰值形状、峰值开始形状、峰值偏移形状、峰值偏斜度、峰值峰度、峰值基线处的宽度、除峰值基线之外的峰值位置处的宽度、峰值突出度、d、d’或d”。可以使用的这种模型的例子如上所述，包括但不限于神经网络、梯度推进和svm。该模型可以存储在诊断测试仪器上的计算机存储器中，或者存储在诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的存储器中。在一些实现中，模型可以是静态的，这意味着它在安装后不会改变。在一些实施方式中，模型可以被更新。
63.基于两个或更多个前述参数来识别测试样品中的治疗性或药物抗凝血剂和/或其浓度的过程可以使用存储在诊断测试仪器上或诊断测试仪器外部或从诊断测试仪器移除
的计算机程序、算法和/或其他类型的可执行功能来实现，单独或与本文所述的机器学习技术相结合。
64.在一些实施方式中，组合模型、决策树、xgboost(xtreme梯度增强)、svm、神经网络、计算机程序、算法和/或其他类型的可执行函数可以存储在诊断测试仪器上和/或诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备上，以分析上述参数中的任意两个或更多个来确定纤维蛋白原浓度，并确定测试样品中治疗性或药物抗凝剂(和/或其浓度)的存在。或者，单独的这种模型、多元回归、决策树、梯度增强、svm、神经网络、xgboost、计算机程序、算法和/或其他类型的可执行函数可以存储在测试仪器上或测试仪器外部或远离测试仪器——一个模型用于纤维蛋白原，一个模型用于治疗性或药物抗凝剂。在一些实施方案中，多元回归可能是获得最大解释力的有用方法，特别是对于纤维蛋白原。
65.返回参考图6，诊断测试仪器或远程处理系统使用在操作(40a)中接收/获得的参数值执行(40b)一个或多个过程，例如模型、多重回归、决策树、梯度增强、神经网络、svm、计算机程序、算法和/或其他类型的可执行函数，以便识别测试样品中的纤维蛋白原浓度和/或测试样品中治疗性或药物抗凝剂的存在，以及潜在地识别测试样品中治疗性或药物抗凝剂的身份和/或浓度。在纤维蛋白原的情况下，执行的结果可以是测试样品中纤维蛋白原的浓度。在治疗性或药物抗凝剂的情况下，执行的结果可以是以下的一个或多个：(i)测试样品中存在治疗性或药物抗凝剂的指示，或(ii)测试样品中存在的治疗性或药物抗凝剂的类型的识别。例如，对于aptt曲线，该过程可以提供这些分量中的每一个的可能性和等级的临床决策支持指示。也可以提供抗凝血剂数量的定量指示。可以为纤维蛋白原提供定量指标本身(改良的衍生纤维蛋白原，和aptt的新指标)。对于抗凝剂和复杂因素，这些流程可以指导用户进行一个或多个可能的定量专业分析。
66.图6的过程40的结果被返回(40c)到图1的过程10。过程10基于接收到的结果在诊断测试仪器或其他显示设备上的用户界面(ui)上输出(10f)信息。该信息可以包括测试样品中纤维蛋白原的浓度或测试样品中治疗性或药物抗凝剂的身份、存在和/或浓度中的一个或两个。该信息可包括对患者的纤维蛋白原和/或治疗性或药物抗凝剂进行额外定量测试的建议。例如，可以将纤维蛋白原的浓度与存储在存储器中的实验性预定阈值进行比较。如果纤维蛋白原浓度低于该阈值，则可以输出(10f)对额外纤维蛋白原测试的建议，以识别或确认纤维蛋白原浓度。在另一个例子中，测试样品中的治疗性或药物抗凝剂的任何识别可以促成建议的输出(10f)，以执行附加测试来识别或确认治疗性或药物抗凝剂的类型和/或数量。
67.如上所述，可以使用不同的技术来实现图1的分析(10e)。下面参考图7和图8描述的这种技术的其他示例可以是上面参考图6描述的技术的一部分，或者单独使用或者与上面参考图6描述的技术结合使用。
68.图7示出了包括在过程44中的示例操作，该过程可以在诊断测试仪器和/或诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备上执行，以使用一个或多个二阶导数曲线最小值来识别测试样品中的治疗性药物抗凝血剂，其中二阶导数是凝块曲线的二阶导数。多重二阶导数最小值的存在与aptt依赖性凝血因素活性和狼疮抗凝剂浓度相关，这些物质可能天然存在于人体中，但与治疗性或药物抗凝剂浓度无关。如图7所示，过程44确定(44a)在测试样品的凝块曲线的二阶导数曲线中是否有一个以上的负峰。如果有一个以
上的负峰，则在测试样品中没有检测(44b)到治疗性或药物抗凝剂。如果存在单个负峰(44c)，则在测试样品中检测(44d)到治疗性或药物抗凝剂。值得注意的是，如果存在单个负峰值，则过程44依靠单个参数来做出决定。
69.图9显示了具有延长的凝血时间的凝块曲线46的例子，其中延长的凝血时间是相对于不包括低分子量(lmw)肝素的样品，以及在存在lmw肝素的情况下的相应的二阶导数曲线47；图9还显示了具有延长的凝血时间的凝块曲线50的实例，其中延长的凝血时间是相对于不包含狼疮抗凝剂的样品，以及在存在狼疮抗凝剂的情况下其相应的二阶导数曲线29；并且图9还显示了具有延长的凝血时间的凝块曲线52的例子，其中延长的凝血时间是相对于具有正常因素viii(8)水平的样品，以及在存在异常因素viii(8)水平的情况下相应的二阶导数曲线54。二阶导数曲线47具有单个负峰47a，这相当于存在肝素，或者更一般地，存在治疗性或药物抗凝剂。二阶导数曲线29具有两个负峰29a和29b，这与复杂因素相当，在本例中是狼疮抗凝剂，而单个负峰表明不存在复杂因素。二阶导数曲线54具有两个负峰值54a和54b，这与复杂因素相当，在本例中是存在异常因素viii(8)水平，而单个负峰值表示不存在复杂因素。
70.在其他实施例中，图10显示了在lmw肝素存在下具有延长的凝血时间的凝块曲线55、56和57以及相应的二阶导数曲线55a、56a和57a的实施例，用于增加凝块从左至右的传播。图10显示了在达比加群(dabigatran)存在下具有延长的凝血时间的凝块曲线60、61和62以及相应的二阶导数曲线60a、61a和62a的实例，用于增加凝块从左向右的传播。图10示出了具有延长的凝血时间的凝块曲线65、66和67的例子，以及对于具有异常凝血因素xi(fxi)水平的样品的相应的二阶导数曲线65a、66a和67a，用于增加凝块从左至右的传播。图10示出了具有延长的凝血时间的凝块曲线70、71和72以及在存在狼疮抗凝剂的情况下相应的二阶导数曲线70a、71a和72a的示例，用于增加凝块从左向右的传播。
71.如图10所示，对于狼疮抗凝剂(lac)和凝血因素xi(fxi)，负峰是双相的，即有初级负峰80至85和相应的次级负峰87至92。如图10所示，对于治疗性或药物抗凝剂——本实施例中的lmw肝素和达比加群——负峰93至98是单峰的。
72.曲线55、56和57因此可用于使用本文所述的技术检测lmw肝素的存在。使用本文描述的技术，曲线60、61和62可用于检测达比加群的存在。使用本文描述的技术，曲线107、108和109可用于检测凝血因素xi(fxi)的存在。使用本文描述的技术，曲线70、71和72可用于检测狼疮抗凝剂(lac)的存在。
73.图7的过程44的结果返回到图1的过程10。过程10基于来自过程40的结果在诊断测试仪器或其他显示设备上的ui上输出(10f)信息。该信息可包括对治疗性或药物抗凝剂进行额外定量测试的建议。
74.图8示出了包括在另一过程100中的示例操作，该过程可以在诊断测试仪器和/或诊断测试仪器外部或远离诊断测试仪器的一个或多个处理设备上执行，以识别测试样品中的治疗性或药物抗凝血剂。如图8所示，过程100确定(100a)二阶导数凝块曲线的峰宽比是否低于预定阈值。预定阈值可以通过实验或使用机器学习技术来确定，并且可以被编程到诊断测试仪器或执行过程100的其他外部或远程设备中。预定义阈值可以通过实验来设置，以便将治疗性或药物抗凝剂与诸如本文所述的复杂因素区分开来。一个特征的预定阈值1.6的例子；然而，该阈值可以基于测试仪器、抗凝血剂、测试方案等而变化，例如，阈值可以
是1.7、1.8、1.9、2.0等。如果峰宽比低于预定阈值，则在测试样品中检测到治疗性或药物抗凝血剂(100b)。如果峰宽比高于预定阈值，则在测试样品中没有检测到治疗性或药物抗凝剂(100c)。
75.参考图10，例如，对于含有lmw肝素的测试样品的二阶导数曲线55a至57a，每个正峰102至104的宽度和相应负峰93至95的宽度(例如，在二阶导数曲线基线处确定——参见图5的37)在数值上相对接近。相比之下，对于含有异常凝血因素xi的测试样品的二阶导数曲线65a至67a，双相负峰80、87的组合宽度；81、88；和(例如，在二阶导数曲线基线处确定的)82、89比相应的正峰值107、108和109的宽度大得多。结果，凝血因素xi的峰宽比(例如负峰宽/正峰宽)大于lmw肝素的峰宽比。因此，凝血因素xi的峰宽比将超过上述预定阈值，而lmw肝素的峰宽比不会超过。达比加群产生与肝素相似的结果，狼疮抗凝剂产生与xi因素相似的结果。这样，治疗性或药物抗凝剂可以与复杂因素区分开来。
76.图8的过程100的结果返回到图1的过程10(例如，是否检测到治疗性或药物抗凝血剂)。过程10基于该结果在诊断测试仪器或其他显示设备上的ui上输出(10f)信息。该信息可包括对治疗性或药物抗凝剂进行额外测试的建议。
77.图11示出了诊断测试仪器110的示例，在该诊断测试仪器110上可以实施本文描述的过程。诊断测试仪器110包括存储可执行指令114的机器可读存储器111，以实现这里描述的临床决策支持过程。一个或多个处理设备112，例如本文所述的那些，可以执行指令来实现模型、多元回归、决策树、梯度推进、svm、神经网络、计算机程序、算法和/或其他类型的可执行功能，以执行图1、2、3、6、7和8的全部或部分过程以及本文所述的任何其他程序功能。显示屏或ui 115可以被配置成接收输入并生成这里描述的类型的输出。在一些实现中，ui可以是图形ui或文本ui。ui可以是acl top设备或其他类似设备上的软件，或者是接收设备数据的远程计算机中的软件，其专用于临床决策支持应用的分析。或者，过程及其输出可以集成到设备主软件中，作为设备结果的叠加选项，或者作为附加软件功能提供。
78.图11还示出了计算系统120的示例，其包括存储可执行指令122的机器可读存储器121，以生成用于模型、多元回归、决策树、梯度增强、svm、神经网络、计算机程序、算法和/或其他类型的可执行功能的可执行指令。指令122可以由一个或多个处理设备124执行。在一些实施方式中，诊断测试仪器可以向计算系统传送信息，例如临床决策支持结果，尽管这不是必需的。
79.这里描述的过程可以使用任何计算系统或任何其他合适的计算设备来实现。系统和过程可以至少部分地使用一个或多个计算机程序产品来实现，例如有形地包含在一个或多个信息载体(例如一个或多个非暂时性机器可读介质)中的一个或多个计算机程序，用于由一个或多个数据处理设备(例如可编程处理器、计算机、多个计算机和/或可编程逻辑组件)执行或控制其操作。
80.计算机程序可以以任何形式的编程语言编写，包括编译或解释语言，并且它可以以任何形式部署，包括作为独立程序或作为模块、部件、子例程或适合在计算环境中使用的其他单元。计算机程序可以被部署为在一台计算机上执行，或者在一个地点的多台计算机上执行，或者分布在多个地点并通过网络互连。
81.与实现所有或部分过程相关联的动作可以由一个或多个可编程处理器来执行，该处理器执行一个或多个计算机程序来执行这里描述的功能。可以使用专用逻辑电路，例如
fpga(现场可编程门阵列)和/或asic(专用集成电路)来实现所有或部分过程。
82.举例来说，适于执行计算机程序的处理器包括通用和专用微处理器，以及任何种类的数字计算机的任何一个或多个处理器。通常，处理器将从只读存储区或随机存取存储区或两者接收指令和数据。计算机(包括服务器)的元件包括一个或多个用于执行指令的处理器和一个或多个用于存储指令和数据的存储区域设备。一般而言，计算机还将包括一个或多个机器可读存储介质，或者可操作地耦合到一个或多个机器可读存储介质，以从一个或多个机器可读存储介质接收数据，或者向一个或多个机器可读存储介质传送数据，或者两者兼而有之，该机器可读存储介质诸如用于存储数据的大容量存储设备，例如磁盘、磁光盘或光盘。适于包含计算机程序指令和数据的机器可读存储介质包括所有形式的非易失性存储区域，例如包括半导体存储区域设备，例如eprom、eeprom和闪存区域设备；磁盘，例如内部硬盘或可移动磁盘；磁光盘；和dvd-rom盘。
83.这里描述的不同实现的元件可以被组合以形成上面没有具体阐述的其他实现。元件可以从这里描述的结构中省去，而不会不利地影响它们的操作。在适当的情况下，流程图中的操作可以以不同于所示的顺序来执行。各种单独的元件可以组合成一个或多个单独的元件来执行这里描述的功能。