glp-1/glp-2双重激动剂的药物组合物
技术领域：
：1.本发明涉及包含特定防腐剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物特别稳定，并且具有有利的保质期。
背景技术：
：：2.肽是制药工业的重要部分。尽管活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，api)的产生取得了巨大进步，但基于肽的药物产品的产生仍是重大挑战。与肽制剂开发相关的挑战经常被忽略或忽视。3.一般而言，肽被限定为少于50个氨基残基的多肽并且通常缺乏有组织的三级或球状结构。一些的确采用了二级结构，尽管这倾向于是有限的，例如单圈的α-螺旋。虽然其更小的尺寸使其比更大的蛋白质更容易递送穿过生物屏障，但其制剂可能是有困难的。4.涉及肽的一些制剂挑战特别地包括：化学不稳定性；采用多种构象异构体；其自缔合倾向；以及复杂的物理不稳定性，例如凝胶形成、淀粉样蛋白形成和/或沉淀。5.最常见的挑战是肽和蛋白质的化学降解，通过降解机制，例如异构化、外消旋化、水解、脱酰胺和氧化。给定肽的氨基酸序列限定了其受脱酰胺和/或氧化反应影响的程度。特定残基，例如met残基的氧化速率与溶剂暴露程度相关。由于肽不具有可螯合反应性基团的球状结构，因此肽中几乎所有残基的侧链均是完全溶剂暴露的，以允许最大限度地与活性氧物质接触。脱酰胺涉及氨基酸残基，例如asn和gln的酰胺侧链的水解。此外，与更复杂的蛋白质相比，高度的肽链灵活性导致高脱酰胺率。然而，重要的是注意脱酰胺之后氨基酸的性质，例如asn之后氨基酸的性质也影响脱酰胺率。缺乏空间位阻(stericbulk)和与asn侧链形成氢键的能力的肽甚至还可加速反应。通常，asn-gly、asn-ala、asn-ser和asn-asp氨基酸组合展示出科学家必须考虑和测试以确保稳定的药物组合物的反应速率。对包括脱酰胺在内的水解反应的最大控制是由稳定并且可靠的ph和缓冲体系实现的。然而，这样的稳定并且可靠的ph和缓冲体系将受添加至组合物中的另外的赋形剂的影响。6.将赋形剂添加至药物组合物以增强或维持活性成分的溶解性(增溶剂)和/或稳定性(缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、冷冻保护剂和冻干保护剂)。赋形剂在肠胃外制剂中在许多情况下是重要的，以确保安全性(抗微生物防腐剂)、使注射之后的疼痛和刺激最小化(张力剂)、以及控制或延长药物递送(聚合物)。这些均是赋形剂与药物产品之间积极或协同相互作用的一些实例。然而，添加至组合物的任何赋形剂均有潜力产生负面作用，例如丧失肽溶解性、活性和/或化学/物理稳定性，提高自聚集或原纤化，这继而可使药物产品的施用不安全。7.可将防腐剂添加至药物组合物以杀灭可能引入到组合物中的微生物污染物，例如当使用多个等分试样或从容纳多剂量药物的容器中取出时。药物组合物可以在不存在防腐剂的无菌条件下密封和储存，但是当使用容纳组合物的容器时，任何意外引入的微生物均可使内容物不适合用于进一步的医学用途。因此，有效保存药物内容物非常重要，尤其是当组合物大量储存以用于数次施用时。如果使用容纳大量未经防腐的药物组合物的容器，则缺乏防腐剂可能意味着大多数内容物被浪费。防腐剂有利地使药物组合物能够在低温下(例如在约5℃下冷藏)储存，例如储存数月或数年，或者在更高温度下(例如室温)储存更短的时间，例如数天或数周，甚至在使用部分组合物之后也是如此。8.然而，尽管使用防腐剂具有优点，但在药物组合物中包含防腐剂可能是有问题的，因为防腐剂可能与组合物的其他组分，特别是活性组分不利地相互作用。这样的相互作用可导致药物组合物的防腐作用降低，或药效降低或药效完全缺乏。例如，防腐剂可能导致活性物质的化学不稳定性。在肽具有活性的情况下，防腐剂可参与降解反应或促进降解反应，例如肽的异构化、外消旋化、水解、脱酰胺、或氧化，从而导致肽丧失药理活性。作为补充或替代，防腐剂可能对活性肽的物理稳定性有害，增强肽聚集成非活性共价寡聚体和/或导致肽从溶液中沉淀出来。这样的物理稳定性的丧失不仅降低了肽的药物效力，而且如果通过注射递送组合物，则颗粒物质的形成具有实际和安全意义。9.鉴于肽的巨大序列多样性，以及因此的不同化学结构，给定物质是否将用作特定治疗性肽组合物的有效防腐剂而不以上述方式负面地影响肽是内在不可预测的。10.本发明涉及包含wo2018104561(例如wo2018104561的化合物18)中公开的选定肽的药物组合物，其详细描述了所述化合物及其用途。11.发明概述12.本技术提供了包含在缓冲剂中的一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂和一种或更多种防腐剂的组合物。在一些方面中，所述组合物是适合于施用于人对象的等张肠胃外药物组合物。13.glp-1/glp-2双重激动剂是肽。已鉴定出可用于包含特定glp-1/glp-2双重激动剂肽和特定缓冲剂的组合物中的特定防腐剂，而基本上不影响肽的化学或物理稳定性。出人意料地发现，特定的防腐剂在所有肽浓度下对化学稳定性没有影响，并且在较高的肽浓度下在磷酸盐缓冲剂中仅对肽的寡聚化有轻微影响。此外，已经发现，当包含间甲酚或苯酚的肽组合物在高温(40℃)下储存短期(2周)时，与直觉相反地，相比于在较低浓度下，在较高的肽浓度下肽寡聚化更少。14.因此，本发明的组合物受益于与防腐剂相关的优点，即防止或降低了微生物污染。15.特别有利的是，本发明组合物中的防腐剂作用允许以多剂量施用设置提供组合物。本发明的组合物可以在用于在延长的时期内以间隔施用连续治疗剂量的组合物的装置中提供。在此期间，防腐剂作用可防止组合物中微生物的生长，同时保持肽的化学和物理稳定性。其实际益处是，仅需要装载装置一次，而无需为每次施用准备新剂量。16.在一个方面中，根据本发明的药物组合物用于或适合于在多剂量装置中施用。17.在一些方面中，本发明提供了组合物，其包含：18.(a)一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂：19.h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0020]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，并且x5和x7中至少一者是t，[0021]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0022]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]；[0023](b)一种或更多种防腐剂，[0024]其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚；以及[0025](c)磷酸盐缓冲剂。[0026]在一些方面中，本发明的说明书中详细地描述了特定且具体的组合物，例如等张肠胃外组合物。[0027]本文中公开的任何测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂在时间点y的化学稳定性可以以glp-1/glp-2双重激动剂的相对纯度xy表示，以及通过测量glp-1/glp-2双重激动剂的绝对纯度x’和将其相对于glp-1/glp-2双重激动剂在第零天(第0天)的绝对纯度x0归一化来确定，其中所述绝对纯度是通过hplc在给定的时间点y通过鉴定对应于glp-1/glp-2双重激动剂的峰的纯度来确定的。[0028]出人意料地发现，所公开的包含磷酸盐缓冲剂和选自间甲酚和苯酚的防腐剂的组合物中的glp-1/glp-2双重激动剂在所有肽浓度下均具有良好的化学稳定性。此外，已经发现，当glp-1/glp-2双重激动剂与间甲酚或苯酚在高温(40℃)下储存短期(2周)时，与直觉相反地，相比于在较低浓度下，在较高的肽浓度下肽寡聚化更少。[0029]本发明还提供了根据本发明的组合物，其用于：[0030](i)在有此需要的对象中提高肠质量、改善肠功能、提高肠血流量或修复肠损伤或功能障碍；或者[0031](ii)在有此需要的对象中预防或治疗吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sacsyndrome)、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎(pouchitis)、腹型斯泼卢腹泻(celiacsprue)、热带型斯泼卢腹泻(tropicalsprue)、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻(hypogammaglobulinemicsprue)、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用；或者[0032](iii)在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻；或者[0033](iv)在有此需要的对象中预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。[0034]本发明还提供了用于保存包含一种或更多种的本发明glp-1/glp-2双重激动剂和磷酸盐缓冲剂的组合物的方法，其中所述方法包括向所述组合物添加一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0035]本发明还提供了防腐剂用于保存包含一种或更多种的本发明glp-1/glp-2双重激动剂和磷酸盐缓冲剂的组合物的用途，其中所述防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0036]发明详述[0037]化合物[0038]本发明的组合物包含一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂：[0039]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，并且x5和x7中至少一者是t，其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]。[0040]在一些方面中，一种或更多种包含通式a的glp-1/glp-2双重激动剂具有通式b：[0041]h[aib]eg-x5-ft-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(b)，[0042]其中x5是t或s，x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]。[0043]在一些方面中，一种或更多种包含通式a或b的glp-1/glp-2双重激动剂包含以下序列：h[aib]egsftselatild[ψ]qaardfiawliqhkitd(seqidno：1)。在一些方面中，一种或更多种包含通式a或b的glp-1/glp-2双重激动剂由以下序列组成：h[aib]egsftselatild[ψ]qaardfiawliqhkitd(seqidno：1)。[0044]在一些方面中，一种或更多种包含通式a的glp-1/glp-2双重激动剂是：hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh(cpd1oh)或其任何可药用盐。在一些方面中，cpd1oh的可药用盐是钠盐、盐酸盐或乙酸盐，优选盐酸盐。[0045]在一些方面中，一种或更多种包含通式a的glp-1/glp-2双重激动剂是：hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-nh2(cpd1nh2)或其任何可药用盐。在一些方面中，cpd1nh2的可药用盐是钠盐、盐酸盐或乙酸盐，优选盐酸盐。[0046]在一个优选方面中，一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其任何可药用盐，优选其盐酸盐。[0047]本文中所使用的术语glp-1/glp-2双重激动剂是指对glp-1受体和glp-2受体具有活性的肽。包含式a或式b的glp-1/glp-2双重激动剂可以是seqidno：1的肽或者其中一个或更多个氨基酸相对于seqidno：1经修饰的肽。这样的激动剂和/或肽还可包含已与glp-1/glp-2双重激动剂共价连接的一个或更多个侧链。术语“侧链”也可以称为“取代基”。[0048]本文中使用的术语“盐”是指可通过酸和碱的中和反应形成的离子化合物。盐由相关数目的阳离子(带正电荷的离子)和阴离子(负离子)构成以使得产物是电中性的(无净电荷)。这些组分离子可以是无机的，例如氯离子(cl-)，或者有机的，例如乙酸根(ch3co2-)；并且可以是单原子的，例如氟离子(f-)，或者多原子的，例如硫酸根(so42-)。[0049]本文中使用的术语“cpd1的可药用盐”或“cpd1的盐”描述了包含seqidno：1的化合物的盐。本文中所使用的“hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh[酸]”指的是hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh的盐，其中[酸]是指在中和反应中形成所述化合物的盐的酸，例如hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh.[hcl]因此将是指盐酸盐。[0050]本文中使用的“可药用盐”是指安全且有效地用于哺乳动物并且具有所期望的生物活性的盐。可药用盐包括存在于cpd1中的酸性或碱性基团的盐。针对于可药用盐的综述，参见bergeetal.，66j.pharm.sci.1-19(1977)，其通过引用并入本文。[0051]表1-包含在本发明组合物中的选定的glp-1/glp-2双重激动剂[0052][0053]缩写cpd1是指任何形式的包含seqidno:1的化合物。然而，cpd1oh仅公开了包含seqidno:1的化合物，其中所述化合物为其-oh形式(游离酸)。cpd1nh2形式是指化合物的-nh2形式(酰胺化形式)。cpd1oh和cpd1nh2二者均可转化成可药用盐，以提供粉末形式的药物物质。[0054]表2-一种或更多种的本发明glp-1/glp-2双重激动剂中包含的氨基酸序列[0055][0056]“白蛋白结合部分”促进glp-1/glp-2双重激动剂在血流中的循环，并且还具有延长glp-1/glp-2双重激动剂作用时间的作用。白蛋白结合部分将glp-1/glp-2双重激动剂与血液中存在的白蛋白结合，并且由于glp-1/glp-2双重激动剂仅从白蛋白中缓慢释放的事实，因此延长了glp-1/glp-2双重激动剂的作用。术语“白蛋白结合部分”也可称为“侧链”或“取代基”。[0057]当在本文中使用时，术语“天然氨基酸”是选自以下的氨基酸(通常以括号中的三字母代码和一字母代码表示)：甘氨酸(gly和g)、脯氨酸(pro和p)、丙氨酸(ala和a)、缬氨酸(val和v)、亮氨酸(leu和l)、异亮氨酸(ile和i)、甲硫氨酸(met和m)、半胱氨酸(cys和c)、苯丙氨酸(phe和f)、酪氨酸(tyr和y)、色氨酸(trp和w)、组氨酸(his和h)、赖氨酸(lys和k)、精氨酸(arg和r)、谷氨酰胺(gln和q)、天冬酰胺(asn和n)、谷氨酸(glu和e)、天冬氨酸(asp和d)、丝氨酸(ser和s)和苏氨酸(thr和t)。如果没有另外指示，则以大写字母的单字母代码表示的氨基酸表示l-同种型，然而，如果氨基酸是用小写字母表示的，则该氨基酸以其d-形式来使用/应用，例如k(即l-赖氨酸)、k(即d-赖氨酸)。[0058]与本文中公开的化合物相关的缩写“hy‑”是指氢(hydrogen)。选择的缩写以“hy”表示，以避免氢与序列开始中的组氨酸(h)混淆。[0059]在本发说明书和权利要求书通篇，使用了另一些“α-氨基酸”的普遍接受的三字母代码，例如肌氨酸(sar)、正亮氨酸(nie)、α-氨基异丁酸(aib)、2,3-二氨基丙酸(dap)、2,4-二氨基丁酸(dab)和2,5-二氨基戊酸(鸟氨酸；orn)。当在本说明书中的通式或序列中使用时，尤其是当该式或序列的剩余部分使用单字母代码示出时，这样的其他α-氨基酸可在方括号“[]”中示出(例如“[aib]”)。[0060]化合物的浓度[0061]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含至少约1mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约2mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含至少约1mg/ml至约33mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约2mg/ml至约33mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约2mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约4mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约6mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约8mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约10mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。[0062]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约1mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约2mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约4mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约6mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约8mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约10mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约15mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约20mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约33mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。[0063]优选地，本发明的组合物包含约6mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，或者约2mg/ml至约10mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。最优选地，本发明的组合物包含约15mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。[0064]双重激动剂的合成[0065]优选通过固相或液相肽合成方法来合成本发明的双重激动剂。在这种情况下，可以参考wo98/11125以及尤其是fields,g.b.etal.,2002,"principlesandpracticeofsolid-phasepeptidesynthesis"。in:syntheticpeptides(第2版)和本文中的实施例。根据本发明，本发明的双重激动剂可以以多种方式合成或产生，包括例如包括以下的方法：[0066](a)通过固相或液相肽合成方法合成双重激动剂，并回收由此获得的所合成双重激动剂；或者[0067](b)由编码前体肽的核酸构建体表达前体肽序列，回收表达产物，以及修饰前体肽以产生本发明化合物。[0068]前体肽可以通过引入一个或更多个非蛋白原性氨基酸(例如aib、orn、dap或dab)、引入白蛋白结合部分或引入适当的末端基团-oh或-nh2等来修饰。[0069]表达通常由编码前体肽的核酸进行，其可在包含这样的核酸的细胞或无细胞表达系统中进行。[0070]防腐剂[0071]本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种防腐剂。在一些方面中，一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。在一些方面中，防腐剂是间甲酚或苯酚。本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含防腐剂，其中所述防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种防腐剂，其中所述防腐剂包含间甲酚或苯酚，或者为间甲酚或苯酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含两种防腐剂，其中所述防腐剂包含间甲酚和苯酚，或者为间甲酚和苯酚。[0072]间甲酚[0073]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚。在一些方面中，一种或更多种防腐剂是间甲酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含为间甲酚的防腐剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含间甲酚。[0074]间甲酚是这样的有机化合物，其还称为间甲酚(meta-cresol)、3-甲酚、3-甲基苯酚(3-methylphenol)、3-甲基苯酚(3-methylbenzenol)、3-羟基甲苯或1-羟基-3-甲苯。间甲酚具有化学式ch3c6h4(oh)和以下结构式：[0075][0076]在一些方面中，间甲酚以约1.15mg/ml至约5.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，间甲酚以约1.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，间甲酚以约5.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。优选地，间甲酚以约3.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。[0077]苯酚[0078]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含苯酚。在一些方面中，一种或更多种防腐剂是苯酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含为苯酚的防腐剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含苯酚。[0079]苯酚是还称为苯醇(benzenol)的有机化合物。苯酚具有化学式c6h5oh和以下结构式：[0080][0081]在一些方面中，苯酚以约2.5mg/ml至约8.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，苯酚以约2.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，苯酚以约8.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。优选地，苯酚以约5.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。[0082]磷酸盐缓冲剂和ph[0083]本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含磷酸盐缓冲剂。[0084]在一些方面中，磷酸盐缓冲剂以约5mm至约50mm，例如约5mm至约40mm，例如约5mm至约30mm的最终浓度存在于组合物例如等张肠胃外药物组合物中。优选地，磷酸盐缓冲剂以约5mm至约20mm的最终浓度存在于组合物中。在一些方面中，磷酸盐缓冲剂以约5mm的最终浓度存在于组合物中。在一些方面中，磷酸盐缓冲剂以约50mm的最终浓度存在于组合物中。最优选地，磷酸盐缓冲剂以约20mm的最终浓度存在于组合物中。[0085]在一些方面中，磷酸盐缓冲剂是磷酸钠缓冲剂。在一些方面中，磷酸盐缓冲剂是磷酸氢二钠(na2hpo4)或磷酸二氢钠(nah2po4)、或其组合。[0086]在一个方面中，磷酸氢二钠以约15mm至约19mm，优选18mm至19mm的最终浓度存在于组合物中。[0087]在一个方面中，磷酸二氢钠以约1mm至约3mm，优选1mm至2mm的最终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。[0088]在一个方面中，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲剂组分一起的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约10mm至约40mm，更优选为约15mm至约30mm。在一个最优选方面中，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲剂组分一起的最终浓度为约20mm。[0089]在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的ph为约ph6.0至约ph8.5，例如为约ph6.0至约ph8.4、约ph6.0至约ph8.3、约ph6.0至约ph8.2、约ph6.0至约ph8.1或者约ph6.0至约ph8.0。在一些方面中，ph为约ph6.5至约ph8.5的ph。在一个方面中，ph优选为约ph7.0至约ph8.0。在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.0。在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的所述ph为约ph7.0。在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的所述ph为约ph8.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph8.2。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph6.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.5或约ph8.2。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.6或约ph8.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.6或约ph7.7。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.6。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph8.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.0。在一个优选方面中，ph为约8.0。[0090]在一些方面中，在本发明的组合物中，根据需要用naoh或hcl调节ph。[0091]张力和张力剂[0092]在一些方面中，本发明的组合物是等张肠胃外药物组合物。[0093]在一些方面中，包含一种或更多种含有式a或式b的glp-1/glp-2双重激动剂的本发明组合物是等张的。在一些方面中，包含一种或更多种含有seqidno:1的glp-1/glp-2双重激动剂的本发明组合物是等张的。[0094]在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约300±120mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约290±70mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约230mosmol/kg至约370mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约280mosmol/kg至约320mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约290mosmol/kg至约320mosmol/kg。[0095]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种张力剂。[0096]术语“张力剂”是指添加至根据本发明的组合物以实现相对于体液的等张性的赋形剂。一系列离子型和非离子型张力剂用于药物组合物中。非离子型张力剂可选自右旋糖、丙二醇、甘油基、甘露糖醇，例如d-甘露糖醇和山梨糖醇。离子型张力剂可包括碱金属或碱土金属卤化物，例如cacl2、kbr、kcl、licl、nai、nabr、nacl、na2so4。在一个方面中，张力剂可选自甘露糖醇、氯化钠和丙二醇。[0097]“离子化合物”是通过吸引力结合在一起的两种或更多种离子。离子化合物的实例是食盐(tablesalt)。食盐由正钠离子和负氯离子组成。其具有高熔点和沸点并且是硬的或脆的。其也可溶解在水中。“非离子化合物”的定义是该化合物中的化学键是非离子的。其通常具有共享电子密度的化学键。[0098]在一些方面中，一种或更多种张力剂包含甘露糖醇或是甘露糖醇。优选地，一种或更多种张力剂是d-甘露糖醇。在一些方面中，甘露糖醇例如d-甘露糖醇以约130mm至约330mm，优选约150mm至约300mm，更优选约190mm至约240mm的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，甘露糖醇例如d-甘露糖醇以约230mm存在于本发明的组合物中。[0099]在一些方面中，一种或更多种张力剂包含nacl或是nacl。在一些方面中，nacl以约50mm至约450mm，优选约65mm至约165mm的浓度存在于本发明的组合物中。优选地，nacl以约125mm的浓度存在。[0100]本文中使用的术语“等张”是指在注射部位(即i.v.或s.c.)处相对于体液的张力。因此，术语“等张”用于描述药物组合物在注射部位具有与体液(例如红细胞和/或血浆)相同的张力。渗量浓度为约300mosmol/kg，例如约280至320mosmol/kg或约290至320mosmol/kg的组合物被认为是等张的。[0101]等张性对于肠胃外药物组合物是重要的，因为“低张”溶液引起细胞膨胀，而“高张”溶液引起细胞收缩。尽管其与渗量浓度有关，但张力也考虑了溶质穿过细胞膜的能力。[0102]本发明的组合物[0103]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含溶剂。在一些方面中，溶剂是水。[0104]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含张力剂和溶剂。[0105]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、间甲酚以及磷酸盐缓冲剂。[0106]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、苯酚以及磷酸盐缓冲剂。[0107]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、间甲酚、磷酸盐缓冲剂以及甘露糖醇，例如d-甘露糖醇。[0108]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、苯酚、磷酸盐缓冲剂以及甘露糖醇，例如d-甘露糖醇。[0109]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0110]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0111]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0112]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0113]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0114]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0115]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml，更优选约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。组合物优选地还包含甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0116]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml，更优选约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。组合物优选地还包含甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0117]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml，更优选约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。组合物优选地还包含甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0118]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0119]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0120]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0121]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0122]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0123]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0124]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0125]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0126]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约3.15mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约230mm。[0127]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约230mm。[0128]适应证[0129]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗肠损伤和功能障碍、调节体重以及预防或治疗代谢功能障碍的人对象。[0130]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗以下的人对象：吸收不良、溃疡(例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征(zollinger-ellisonsyndrome)、药物诱发的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病(克罗恩病(crohnsdisease)和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，ibs)、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱发的肠病或乳糜泻引起)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病(包括肠外营养相关性肠萎缩、pnald(肠外营养相关性肝病(parenteralnutrition-associatedliverdisease))、nafld(非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease))和nash(非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis)))、或炎性病症(例如胰腺炎)或移植物抗宿主病(graftversushostdisease，gvhd)的胃肠副作用。[0131]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗以下的人对象：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常(例如升高的ldl水平或降低的hdl/ldl比)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。[0132]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于人对象以在有此需要的对象中促进选自以下的生物作用：提高肠质量、改善肠功能(尤其是肠屏障功能)、提高肠血流量、修复肠损伤或功能障碍。[0133]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于有以下需要的人对象：预防或治疗由gvhd引起或与gvhd相关的肠功能障碍或损伤，以及预防或治疗由gvhd引起或与gvhd相关的副作用例如腹泻。[0134]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于有以下需要的人对象：预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。[0135]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要改善葡萄糖耐受性和/或葡萄糖控制的人对象。在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要调节(例如改善)循环胆固醇水平、能够降低循环甘油三酯或ldl水平以及提高hdl/ldl比的人对象。[0136]施用[0137]在一些方面中，本发明的药物组合物是水性组合物。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于借助于注射器，任选笔样注射器通过皮下(s.c.)、肌内(i.m.)或静脉内(i.v.)注射进行的肠胃外施用。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于s.c.注射到人对象中。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于(i.v.)注射到人对象中。[0138]在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物适合于单剂量施用。在一些方面中，注射的等张肠胃外药物组合物适合于以单次使用装置来注射。在一些方面中，单次使用装置选自注射器笔或单次使用注射器。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物适合于多剂量施用。[0139]在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约1mg至约25mg的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约1mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约2mg至约25mg的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积，优选以允许待递送至对象约6mg至约25mg的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积，通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约1mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约2mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约3mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约4mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约5mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约6mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约9mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约10mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约7、8、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。[0140]生物活性[0141]在一些方面中，包含于本发明药物组合物中的肽是根据式a和seqidno：1的肽，其先前已在专利申请wo2018104561中描述，该专利申请描述了所述化合物、其制备和纯化以及生物活性(表5，wo2018104561)。wo2018104561中的实施例2包括关于glp-1和glp-2受体的体外效力的数据。[0142]化学稳定性：纯度[0143]本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，提供了良好的化学稳定性。换言之，在本发明的组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂在储存期间保持化学稳定。化学稳定性可与不包含如本文中所述根据本发明的防腐剂的等同组合物相当。[0144]在一些方面中，本发明的组合物具有良好的相对纯度。相对纯度可与不包含如本文中所述根据本发明防腐剂的等同组合物相当，或者与其相比得以改善。[0145]当本文中提及本发明组合物的“化学稳定性”时，这意指组合物中包含的glp-1/glp-2双重激动剂的化学稳定性。在一些方面中，glp-1/glp-2双重激动剂的化学稳定性使用本文中所述的测定i来确定。[0146]本文中公开的任何测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂在时间点y的化学稳定性可以以glp-1/glp-2双重激动剂的相对纯度xy表示，并且通过测量glp-1/glp-2双重激动剂的绝对纯度x’并将其相对于glp-1/glp-2双重激动剂在第零天(第0天)的绝对纯度x0归一化来确定，其中所述绝对纯度是通过hplc在给定的时间点y通过鉴定对应于glp-1/glp-2双重激动剂的峰的纯度来确定的。[0147]因此，在第零天(第0天)，绝对纯度x’与绝对纯度x0相同，并因此测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂的化学稳定性以相对纯度xy＝100％表示，其中y＝第0天。[0148]相对纯度可通过以下方式计算：[0149]xy＝(x’/x0)＊100[0150]其中x是给定时间点y的相对纯度，x0是第0天的绝对纯度，并且x’是给定时间点y的绝对纯度，[0151]其中测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂的绝对纯度x0或x’通过hplc鉴定对应于glp-1/glp-2双重激动剂的峰的纯度来确定。[0152]出人意料地发现，与低肽浓度相比，在存在防腐剂间甲酚和苯酚的情况下，高肽浓度对肽的降解(化学稳定性)没有影响或影响很小。[0153]给定时间点的相对纯度可通过将纯度斜率乘以储存周数，并从100％中减去该值的模数来计算。[0154]在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如40℃下储存至少2周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对纯度为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如25℃下储存至少26周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对纯度为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如5℃下储存至少52周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对纯度为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。[0155]化学稳定性：寡聚化[0156]溶液中的肽可以聚集形成治疗上无活性的共价连接的寡聚体。可使用尺寸排阻色谱(sizeexclusionchromatography，sec)来测量肽寡聚化，例如本文中测定ii中所述。[0157]本领域中可用用于测量肽稳定性的多种分析技术，并且例如在peptideandproteindrugdelivery,247-301,vincentleeed.,marceldekker,inc.,newyork,n.y.,pubs.(1991)andjones,a.adv.drugdeliveryrev.10:29-90(1993)中进行了综述。[0158]出人意料地发现，与低肽浓度相比，在存在防腐剂间甲酚和苯酚的情况下，高肽浓度降低了共价寡聚体的量，并且在高于6mg/ml的肽浓度时存在平台效应。[0159]给定时间点的相对的总非寡聚化肽可通过将寡聚体斜率乘以储存周数，并从100％中减去该值的模数来计算。[0160]在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如40℃下储存至少2周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对总非寡聚化肽(单体)为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如25℃下储存至少26周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对总非寡聚化肽为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如5℃下储存至少52周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对总非寡聚化肽为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。[0161]缩写列表[0162]缩写说明i.v.静脉内s.c.皮下hplc高效液相色谱nd未确定的n.p.无颗粒part/cont颗粒/容器rp-hplc反相高效液相色谱cpd化合物seqidno序列标识号[0163]术语和定义[0164]当使用与数值相关的术语例如“约”和“大约”时，技术人员应立即认识到可与给定值相关的任何作用或结果可在特定值的一定公差内获得。因此本文中使用的术语“约”意指在所述数值的合理的附近，例如正或负10％。当本专利申请中关于化学稳定性使用术语“约”时，合理的附近将低于2％，例如0.5％或0.75％、1％或1.5％。[0165]本文中使用的术语“溶剂”意指溶解溶质(化学上不同的液体、固体或气体)而产生溶液的物质。溶剂通常是液体，但也可以是固体、气体或超临界流体。溶剂通常按极性分类，并被认为是极性的或非极性的，如通过介电常数所表示的。通常，具有大于约5的介电常数的溶剂被认为是“极性的”，并且具有小于5的介电常数的溶剂被认为是“非极性的”。[0166]本发明的一些非限制性方面[0167]说明书的以下部分包含本发明的一些特定的、非限制性的方面。下文描述的方面可与上文和下文以及本文中描述的本发明的任何方面组合：[0168]1.组合物，其包含：[0169](a)一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂：[0170]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0171]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s；并且x5和x7中至少一者是t，[0172]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0173]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]，[0174](b)一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚；以及[0175](c)磷酸盐缓冲剂。[0176]2.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物是等张肠胃外药物组合物。[0177]3.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚或是间甲酚，优选地其中所述间甲酚以约1.15mg/ml至约5.15mg/ml的浓度存在，更优选地其中所述间甲酚以约3.15mg/ml的浓度存在。[0178]4.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂包含苯酚或是苯酚，优选地其中所述苯酚以约2.5mg/ml至约8.5mg/ml的浓度存在，更优选地其中所述苯酚以约5.5mg/ml的浓度存在。[0179]5.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂以约5mm至约50mm的浓度存在，优选地其中所述磷酸盐缓冲剂以约20mm的浓度存在。[0180]6.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸钠缓冲剂，优选地其中所述磷酸钠缓冲剂选自磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或其组合。[0181]7.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物的ph为约ph6.0至约ph8.5，优选约ph6.5至约ph8.5，优选ph为约ph7.0至约ph8.0，更优选ph为约ph8.0。[0182]8.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂具有通式b：[0183]h[aib]eg-x5-ft-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(b)，[0184]其中x5是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，并且[0185]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0186]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]。[0187]9.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂包含以下序列：[0188]h[aib]egsftselatild[ψ]qaardfiawliqhkitd(seqidno:1)。[0189]10.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是：[0190]hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh(cpd1oh)；或者[0191]hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-nh2(cpd1nh2)，[0192]或者cpd1oh或cpd1nh2的可药用盐，优选cpd1oh或cpd1nh2的盐酸盐。[0193]11.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述glp-1/glp-2双重激动剂以至少约1mg/ml的浓度存在，优选约1mg/ml至约33mg/ml的浓度，例如约2mg/ml至约33mg/ml的浓度，例如约1mg/ml至约25mg/ml的浓度，例如约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在。[0194]12.根据方面11所述的组合物，其中所述glp-1/glp-2双重激动剂以约2mg/ml、约15mg/ml、或约25mg/ml的浓度存在。[0195]13.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或更多种张力剂。[0196]14.根据方面13所述的组合物，其中所述一种或更多种张力剂包含甘露糖醇，优选d-甘露糖醇，或者是甘露糖醇，优选d-甘露糖醇。[0197]15.根据方面14所述的组合物，其中所述甘露糖醇以约130mm至约330mm的浓度存在，优选以约150mm至约300mm，优选约190mm至约240mm，优选约230mm的浓度存在。[0198]16.根据方面13所述的组合物，其中所述一种或更多种张力剂包含nacl或者是nacl，优选地其中所述nacl以约50mm至约450mm的浓度存在，以优选约65mm至约165mm，优选约125mm的浓度存在。[0199]17.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物的渗量浓度为约230mosmol/kg至约370mosmol/kg。[0200]18.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物还包含溶剂，优选水。[0201]19.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂是间甲酚，其浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，其中所述组合物还包含甘露糖醇，优选d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm，并且其中所述组合物的ph为约ph7.0至约ph8.0，优选为约ph8.0。[0202]20.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂是苯酚，其浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，其中所述组合物还包含甘露糖醇，优选d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm，并且其中所述组合物的ph为约ph6.0至约ph8.5，优选为约ph7.0至约ph8.0，优选为约ph8.0。[0203]21.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或cpd1nh2，优选cpd1oh，或者cpd1oh或cpd1nh2的盐酸盐，优选cpd1oh的盐酸盐，其中所述一种或更多种防腐剂是间甲酚，其浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且其中所述组合物还包含浓度为约230mm的甘露糖醇，优选d-甘露糖醇、水、以及用于将ph调节至ph为约ph8.0的氢氧化钠和/或盐酸。[0204]22.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或cpd1nh2，优选cpd1oh，或者cpd1oh或cpd1nh2的盐酸盐，优选cpd1oh的盐酸盐，其中所述一种或更多种防腐剂是苯酚，其浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且其中所述组合物还包含浓度为约230mm的甘露糖醇，优选d-甘露糖醇、水、以及用于将ph调节至ph为约ph8.0的氢氧化钠和/或盐酸。[0205]23.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物适合于皮下(s.c.)或静脉内(i.v.)注射到人对象中。[0206]24.根据前述方面中任一个所述的组合物，用于：[0207](i)在有此需要的对象中提高肠质量、改善肠功能、提高肠血流量或修复肠损伤或功能障碍；或者[0208](ii)在有此需要的对象中预防或治疗吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用；或者[0209](iii)在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻；或者[0210](iv)在有此需要的对象中预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。[0211]25.用于保存包含一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂的组合物的方法：[0212]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0213]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s；并且x5和x7中至少一者是t，并且[0214]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0215]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]；[0216]其中所述组合物包含磷酸盐缓冲剂；并且[0217]其中所述方法包括向所述组合物添加一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0218]26.防腐剂用于保存包含一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂的组合物的用途：[0219]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0220]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s；并且x5和x7中至少一者是t，并且[0221]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0222]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]；[0223]其中所述组合物包含磷酸盐缓冲剂；并且[0224]其中所述防腐剂包含包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0225]使用的一般方法[0226]方法i-用于制备glp-1/glp-2双重激动剂的方法[0227]如专利申请wo2018/104561中的一般肽合成和实施例1中所述合成glp-1/glp-2双重激动剂。[0228]使用固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis，spps)方法和标准fmoc偶联方法合成cpd1(对应于wo2018/104561中的化合物18)。在合成完成之后，将肽序列脱保护并从固体支持物上切割，并将粗制肽使用制备型反相hplc进行纯化。将肽转化成可接受的盐形式(hcl、乙酸盐或na)并冻干，以提供最终的cpd1药物物质。[0229]方法ii–药物组合物的制备和分析方法[0230]用于实验室规模的样品溶液[0231]根据方法i制备glp-1/glp-2双重激动剂药物物质(cpd1)并将其溶解在milliq水(milliqwater，mqw)中，以得到40mg/ml活性药物成分(api)的储备溶液。测量ph。随后添加并混合如表5至8中举例说明的成分，并且然后根据需要使用1mnaoh/hcl调节ph以达到合适的ph。如本技术中的表和实施例中所示，cpd1的最终浓度为24、6、8、10、15或25mg/ml。实验室规模的组合物以0.5ml至约2ml的体积制备。[0232]对于稳定性测试，将样品在暗室(即关闭照明)中于25℃下储存26周或52周，或者在40℃下储存2周(如实施例中所示)。分别根据测定i和ii，通过rp-hplc和sec-hplc来分析样品。[0233]测定i–使用rp-hplc测量glp-1/glp-2双重激动剂纯度和测定归一化的glp-1/glp-2双重激动剂的纯度％[0234]glp-1/glp-2双重激动剂(肽)的化学稳定性在本文中表示为在给定时间点通过hplc测定的肽峰(即主肽峰)的相对纯度，并将其相对于第零天(t＝0)的肽峰(即主肽峰)的绝对纯度进行归一化，所述第零天(t＝0)的肽峰(即主肽峰)设定为100％归一化的纯度。rp-hplc方法能够检测cpd1降解产物(脱酰胺、异构化、水解和外消旋)。rp-hplc方法不能检测共价寡聚体，其中两个或更多个cpd1分子通过共价化学键连接在一起——有关共价寡聚体检测的更多信息，请参见测定ii。[0235]如根据方法ii制备的肠胃外药物组合物中包含的根据方法i制备的glp-1/glp-2双重激动剂(肽)的化学稳定性是根据以下方法来分析的：[0236]使用dionexultimate3000hplc系统(thermofisher)，以0.5ml/分钟的流量给出线性梯度以进行分析。流动相组分由90％乙腈/10％mqw中的0.3％三氟乙酸(trifluoroaceticacid，tfa)和mqw中的0.3％tfa组成。215nm的波长用于检测。注入量为2μg肽。用于hplc分析的柱是phenomenexkinetexc18，150×3.0mm，2.6μm粒径。运行时间为25分钟。[0237]表4–rp-hplc方法详情[0238][0239]结果示于表5至8中，作为从归一化的纯度结果计算的降解斜率。斜率是cpd1降解多快的量度。较低的数值(即远离0)代表较高的降解。[0240]测定ii–通过尺寸排阻色谱(sec)评价共价寡聚体的方法[0241]使用等度洗脱以0.5ml/分钟的流量，在dionexultimate3000hplc系统(thermofisher)上进行尺寸排阻色谱(sec)实验。流动相由mqw中的45％乙腈、0.1％tfa组成。215nm的波长用于检测。注入量为2μg肽。用于sec分析的柱是tskgelsupersw2000(tosohcorporation)，4μm，30×4.6mm，并且柱温为25℃。运行时间为12分钟。[0242]sec方法能够检测共价寡聚体，其中两个或更多个cpd1分子通过共价化学键连接在一起。[0243]寡聚化数据示于表5至8中。数据以从共价寡聚体结果计算的斜率表示。斜率是cpd1形成共价寡聚体多快的量度。较高的数值代表较高的共价寡聚体形成。实施例[0244]这些实施例研究了在不同温度下储存不同时间长度的包含不同防腐剂和缓冲剂的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化。[0245]根据方法i产生cpd1。根据方法ii制备并储存包含不同防腐剂的药物组合物(即制剂)。该肽是cpd1oh，其包含式a氨基酸序列。cpd1oh可以与cpd1nh2互换。[0246]cpd1的化学稳定性表示为随时间推移的肽的相对纯度的斜率。斜率通过以下来确定：使用hplc如测定i中所述在每个时间点测量肽峰(即cpd1主峰)的绝对纯度，然后将该值相对于t＝0时肽峰的绝对纯度(设定为100％纯度)进行归一化以给出每个时间点的相对纯度百分比。从这些相对纯度值计算出完整时间过程的斜率。[0247]cpd1的寡聚化被表示为共价寡聚体的比例随时间的斜率，如使用测定ii在每个时间点测定的。[0248]实施例1–包含间甲酚或苯酚的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化[0249]在该实施例中，将不包含防腐剂间甲酚或苯酚且包含2mg/ml或10mg/ml肽的组合物(制剂a至f)在25℃下储存52周或在5℃下储存52周。制剂a至f的组成示于表5中，以及每个储存温度和时期的化学稳定性(纯度)斜率和寡聚化斜率。[0250]通过从肽的最终百分比纯度中减去寡聚化肽的百分比来计算储存之后每种制剂中化学稳定的非寡聚化cpd1的总比例。这些结果示于表6中。[0251]实施例2–在40℃下储存2周的包含间甲酚或苯酚的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化[0252]在该实施例中，将包含不同浓度的间甲酚或苯酚防腐剂和不同浓度的磷酸盐缓冲剂的组合物在40℃下储存2周。每种制剂的化学稳定性(纯度)斜率和寡聚化斜率示于表7中。[0253]实施例3–包含间甲酚或苯酚以及不同肽浓度的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化[0254]在该实施例中，将包含间甲酚或苯酚防腐剂以及不同浓度的cdp1肽的组合物在40℃下储存2周。每种制剂的化学稳定性(纯度)斜率和寡聚化斜率示于表8中。[0255]数据显示，与低肽浓度相比，在存在防腐剂间甲酚和苯酚的情况下，高肽浓度降低了共价寡聚体的量(参见表7，2mg/ml肽相比于25mg/ml肽)，并且在高于6mg/ml的浓度下存在平台效应(参见表8，示出了浓度范围为2mg/ml至25mg/ml的肽的寡聚化)。一般而言，rp-hplc纯度数据显示高肽浓度对肽的降解影响很小或没有影响。[0256]上述说明书中提及的所有出版物均通过引用并入本文。本发明所述的方法和系统的多种修改和变化对于本领域技术人员而言是明显的，并且不脱离本发明的范围和精神。尽管已经结合一些具体的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，要求保护的本发明不应不适当地限制于这样的具体实施方案。事实上，对生物化学、分子生物学或相关领域的技术人员而言显而易见的用于实施本发明的所述方式的多种修改均旨在所附权利要求书的范围内。[0257]表5–制剂a至f的cpd1纯度和寡聚化斜率[0258][0259]*基于13周的斜率[0260]表6–制剂a至f中化学稳定的非寡聚化cpd1的百分比[0261][0262]表7–制剂1至17的cpd1纯度和寡聚化斜率[0263][0264][0265]表8–制剂18至31(不同肽浓度)的cpd1纯度和寡聚化斜率[0266][0267]*2至10mg/ml制剂的斜率基于52周数据来计算，15至25mg/ml样品斜率是基于26周数据。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：1.本发明涉及包含特定防腐剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物特别稳定，并且具有有利的保质期。
背景技术：
：：2.肽是制药工业的重要部分。尽管活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，api)的产生取得了巨大进步，但基于肽的药物产品的产生仍是重大挑战。与肽制剂开发相关的挑战经常被忽略或忽视。3.一般而言，肽被限定为少于50个氨基残基的多肽并且通常缺乏有组织的三级或球状结构。一些的确采用了二级结构，尽管这倾向于是有限的，例如单圈的α-螺旋。虽然其更小的尺寸使其比更大的蛋白质更容易递送穿过生物屏障，但其制剂可能是有困难的。4.涉及肽的一些制剂挑战特别地包括：化学不稳定性；采用多种构象异构体；其自缔合倾向；以及复杂的物理不稳定性，例如凝胶形成、淀粉样蛋白形成和/或沉淀。5.最常见的挑战是肽和蛋白质的化学降解，通过降解机制，例如异构化、外消旋化、水解、脱酰胺和氧化。给定肽的氨基酸序列限定了其受脱酰胺和/或氧化反应影响的程度。特定残基，例如met残基的氧化速率与溶剂暴露程度相关。由于肽不具有可螯合反应性基团的球状结构，因此肽中几乎所有残基的侧链均是完全溶剂暴露的，以允许最大限度地与活性氧物质接触。脱酰胺涉及氨基酸残基，例如asn和gln的酰胺侧链的水解。此外，与更复杂的蛋白质相比，高度的肽链灵活性导致高脱酰胺率。然而，重要的是注意脱酰胺之后氨基酸的性质，例如asn之后氨基酸的性质也影响脱酰胺率。缺乏空间位阻(stericbulk)和与asn侧链形成氢键的能力的肽甚至还可加速反应。通常，asn-gly、asn-ala、asn-ser和asn-asp氨基酸组合展示出科学家必须考虑和测试以确保稳定的药物组合物的反应速率。对包括脱酰胺在内的水解反应的最大控制是由稳定并且可靠的ph和缓冲体系实现的。然而，这样的稳定并且可靠的ph和缓冲体系将受添加至组合物中的另外的赋形剂的影响。6.将赋形剂添加至药物组合物以增强或维持活性成分的溶解性(增溶剂)和/或稳定性(缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、冷冻保护剂和冻干保护剂)。赋形剂在肠胃外制剂中在许多情况下是重要的，以确保安全性(抗微生物防腐剂)、使注射之后的疼痛和刺激最小化(张力剂)、以及控制或延长药物递送(聚合物)。这些均是赋形剂与药物产品之间积极或协同相互作用的一些实例。然而，添加至组合物的任何赋形剂均有潜力产生负面作用，例如丧失肽溶解性、活性和/或化学/物理稳定性，提高自聚集或原纤化，这继而可使药物产品的施用不安全。7.可将防腐剂添加至药物组合物以杀灭可能引入到组合物中的微生物污染物，例如当使用多个等分试样或从容纳多剂量药物的容器中取出时。药物组合物可以在不存在防腐剂的无菌条件下密封和储存，但是当使用容纳组合物的容器时，任何意外引入的微生物均可使内容物不适合用于进一步的医学用途。因此，有效保存药物内容物非常重要，尤其是当组合物大量储存以用于数次施用时。如果使用容纳大量未经防腐的药物组合物的容器，则缺乏防腐剂可能意味着大多数内容物被浪费。防腐剂有利地使药物组合物能够在低温下(例如在约5℃下冷藏)储存，例如储存数月或数年，或者在更高温度下(例如室温)储存更短的时间，例如数天或数周，甚至在使用部分组合物之后也是如此。8.然而，尽管使用防腐剂具有优点，但在药物组合物中包含防腐剂可能是有问题的，因为防腐剂可能与组合物的其他组分，特别是活性组分不利地相互作用。这样的相互作用可导致药物组合物的防腐作用降低，或药效降低或药效完全缺乏。例如，防腐剂可能导致活性物质的化学不稳定性。在肽具有活性的情况下，防腐剂可参与降解反应或促进降解反应，例如肽的异构化、外消旋化、水解、脱酰胺、或氧化，从而导致肽丧失药理活性。作为补充或替代，防腐剂可能对活性肽的物理稳定性有害，增强肽聚集成非活性共价寡聚体和/或导致肽从溶液中沉淀出来。这样的物理稳定性的丧失不仅降低了肽的药物效力，而且如果通过注射递送组合物，则颗粒物质的形成具有实际和安全意义。9.鉴于肽的巨大序列多样性，以及因此的不同化学结构，给定物质是否将用作特定治疗性肽组合物的有效防腐剂而不以上述方式负面地影响肽是内在不可预测的。10.本发明涉及包含wo2018104561(例如wo2018104561的化合物18)中公开的选定肽的药物组合物，其详细描述了所述化合物及其用途。11.发明概述12.本技术提供了包含在缓冲剂中的一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂和一种或更多种防腐剂的组合物。在一些方面中，所述组合物是适合于施用于人对象的等张肠胃外药物组合物。13.glp-1/glp-2双重激动剂是肽。已鉴定出可用于包含特定glp-1/glp-2双重激动剂肽和特定缓冲剂的组合物中的特定防腐剂，而基本上不影响肽的化学或物理稳定性。出人意料地发现，特定的防腐剂在所有肽浓度下对化学稳定性没有影响，并且在较高的肽浓度下在磷酸盐缓冲剂中仅对肽的寡聚化有轻微影响。此外，已经发现，当包含间甲酚或苯酚的肽组合物在高温(40℃)下储存短期(2周)时，与直觉相反地，相比于在较低浓度下，在较高的肽浓度下肽寡聚化更少。14.因此，本发明的组合物受益于与防腐剂相关的优点，即防止或降低了微生物污染。15.特别有利的是，本发明组合物中的防腐剂作用允许以多剂量施用设置提供组合物。本发明的组合物可以在用于在延长的时期内以间隔施用连续治疗剂量的组合物的装置中提供。在此期间，防腐剂作用可防止组合物中微生物的生长，同时保持肽的化学和物理稳定性。其实际益处是，仅需要装载装置一次，而无需为每次施用准备新剂量。16.在一个方面中，根据本发明的药物组合物用于或适合于在多剂量装置中施用。17.在一些方面中，本发明提供了组合物，其包含：18.(a)一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂：19.h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0020]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，并且x5和x7中至少一者是t，[0021]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0022]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]；[0023](b)一种或更多种防腐剂，[0024]其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚；以及[0025](c)磷酸盐缓冲剂。[0026]在一些方面中，本发明的说明书中详细地描述了特定且具体的组合物，例如等张肠胃外组合物。[0027]本文中公开的任何测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂在时间点y的化学稳定性可以以glp-1/glp-2双重激动剂的相对纯度xy表示，以及通过测量glp-1/glp-2双重激动剂的绝对纯度x’和将其相对于glp-1/glp-2双重激动剂在第零天(第0天)的绝对纯度x0归一化来确定，其中所述绝对纯度是通过hplc在给定的时间点y通过鉴定对应于glp-1/glp-2双重激动剂的峰的纯度来确定的。[0028]出人意料地发现，所公开的包含磷酸盐缓冲剂和选自间甲酚和苯酚的防腐剂的组合物中的glp-1/glp-2双重激动剂在所有肽浓度下均具有良好的化学稳定性。此外，已经发现，当glp-1/glp-2双重激动剂与间甲酚或苯酚在高温(40℃)下储存短期(2周)时，与直觉相反地，相比于在较低浓度下，在较高的肽浓度下肽寡聚化更少。[0029]本发明还提供了根据本发明的组合物，其用于：[0030](i)在有此需要的对象中提高肠质量、改善肠功能、提高肠血流量或修复肠损伤或功能障碍；或者[0031](ii)在有此需要的对象中预防或治疗吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sacsyndrome)、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎(pouchitis)、腹型斯泼卢腹泻(celiacsprue)、热带型斯泼卢腹泻(tropicalsprue)、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻(hypogammaglobulinemicsprue)、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用；或者[0032](iii)在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻；或者[0033](iv)在有此需要的对象中预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。[0034]本发明还提供了用于保存包含一种或更多种的本发明glp-1/glp-2双重激动剂和磷酸盐缓冲剂的组合物的方法，其中所述方法包括向所述组合物添加一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0035]本发明还提供了防腐剂用于保存包含一种或更多种的本发明glp-1/glp-2双重激动剂和磷酸盐缓冲剂的组合物的用途，其中所述防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0036]发明详述[0037]化合物[0038]本发明的组合物包含一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂：[0039]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，并且x5和x7中至少一者是t，其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]。[0040]在一些方面中，一种或更多种包含通式a的glp-1/glp-2双重激动剂具有通式b：[0041]h[aib]eg-x5-ft-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(b)，[0042]其中x5是t或s，x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]。[0043]在一些方面中，一种或更多种包含通式a或b的glp-1/glp-2双重激动剂包含以下序列：h[aib]egsftselatild[ψ]qaardfiawliqhkitd(seqidno：1)。在一些方面中，一种或更多种包含通式a或b的glp-1/glp-2双重激动剂由以下序列组成：h[aib]egsftselatild[ψ]qaardfiawliqhkitd(seqidno：1)。[0044]在一些方面中，一种或更多种包含通式a的glp-1/glp-2双重激动剂是：hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh(cpd1oh)或其任何可药用盐。在一些方面中，cpd1oh的可药用盐是钠盐、盐酸盐或乙酸盐，优选盐酸盐。[0045]在一些方面中，一种或更多种包含通式a的glp-1/glp-2双重激动剂是：hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-nh2(cpd1nh2)或其任何可药用盐。在一些方面中，cpd1nh2的可药用盐是钠盐、盐酸盐或乙酸盐，优选盐酸盐。[0046]在一个优选方面中，一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其任何可药用盐，优选其盐酸盐。[0047]本文中所使用的术语glp-1/glp-2双重激动剂是指对glp-1受体和glp-2受体具有活性的肽。包含式a或式b的glp-1/glp-2双重激动剂可以是seqidno：1的肽或者其中一个或更多个氨基酸相对于seqidno：1经修饰的肽。这样的激动剂和/或肽还可包含已与glp-1/glp-2双重激动剂共价连接的一个或更多个侧链。术语“侧链”也可以称为“取代基”。[0048]本文中使用的术语“盐”是指可通过酸和碱的中和反应形成的离子化合物。盐由相关数目的阳离子(带正电荷的离子)和阴离子(负离子)构成以使得产物是电中性的(无净电荷)。这些组分离子可以是无机的，例如氯离子(cl-)，或者有机的，例如乙酸根(ch3co2-)；并且可以是单原子的，例如氟离子(f-)，或者多原子的，例如硫酸根(so42-)。[0049]本文中使用的术语“cpd1的可药用盐”或“cpd1的盐”描述了包含seqidno：1的化合物的盐。本文中所使用的“hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh[酸]”指的是hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh的盐，其中[酸]是指在中和反应中形成所述化合物的盐的酸，例如hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh.[hcl]因此将是指盐酸盐。[0050]本文中使用的“可药用盐”是指安全且有效地用于哺乳动物并且具有所期望的生物活性的盐。可药用盐包括存在于cpd1中的酸性或碱性基团的盐。针对于可药用盐的综述，参见bergeetal.，66j.pharm.sci.1-19(1977)，其通过引用并入本文。[0051]表1-包含在本发明组合物中的选定的glp-1/glp-2双重激动剂[0052][0053]缩写cpd1是指任何形式的包含seqidno:1的化合物。然而，cpd1oh仅公开了包含seqidno:1的化合物，其中所述化合物为其-oh形式(游离酸)。cpd1nh2形式是指化合物的-nh2形式(酰胺化形式)。cpd1oh和cpd1nh2二者均可转化成可药用盐，以提供粉末形式的药物物质。[0054]表2-一种或更多种的本发明glp-1/glp-2双重激动剂中包含的氨基酸序列[0055][0056]“白蛋白结合部分”促进glp-1/glp-2双重激动剂在血流中的循环，并且还具有延长glp-1/glp-2双重激动剂作用时间的作用。白蛋白结合部分将glp-1/glp-2双重激动剂与血液中存在的白蛋白结合，并且由于glp-1/glp-2双重激动剂仅从白蛋白中缓慢释放的事实，因此延长了glp-1/glp-2双重激动剂的作用。术语“白蛋白结合部分”也可称为“侧链”或“取代基”。[0057]当在本文中使用时，术语“天然氨基酸”是选自以下的氨基酸(通常以括号中的三字母代码和一字母代码表示)：甘氨酸(gly和g)、脯氨酸(pro和p)、丙氨酸(ala和a)、缬氨酸(val和v)、亮氨酸(leu和l)、异亮氨酸(ile和i)、甲硫氨酸(met和m)、半胱氨酸(cys和c)、苯丙氨酸(phe和f)、酪氨酸(tyr和y)、色氨酸(trp和w)、组氨酸(his和h)、赖氨酸(lys和k)、精氨酸(arg和r)、谷氨酰胺(gln和q)、天冬酰胺(asn和n)、谷氨酸(glu和e)、天冬氨酸(asp和d)、丝氨酸(ser和s)和苏氨酸(thr和t)。如果没有另外指示，则以大写字母的单字母代码表示的氨基酸表示l-同种型，然而，如果氨基酸是用小写字母表示的，则该氨基酸以其d-形式来使用/应用，例如k(即l-赖氨酸)、k(即d-赖氨酸)。[0058]与本文中公开的化合物相关的缩写“hy‑”是指氢(hydrogen)。选择的缩写以“hy”表示，以避免氢与序列开始中的组氨酸(h)混淆。[0059]在本发说明书和权利要求书通篇，使用了另一些“α-氨基酸”的普遍接受的三字母代码，例如肌氨酸(sar)、正亮氨酸(nie)、α-氨基异丁酸(aib)、2,3-二氨基丙酸(dap)、2,4-二氨基丁酸(dab)和2,5-二氨基戊酸(鸟氨酸；orn)。当在本说明书中的通式或序列中使用时，尤其是当该式或序列的剩余部分使用单字母代码示出时，这样的其他α-氨基酸可在方括号“[]”中示出(例如“[aib]”)。[0060]化合物的浓度[0061]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含至少约1mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约2mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含至少约1mg/ml至约33mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约2mg/ml至约33mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约2mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约4mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约6mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约8mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，例如至少约10mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。[0062]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约1mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约2mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约4mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约6mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约8mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约10mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约15mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约20mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含约33mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。[0063]优选地，本发明的组合物包含约6mg/ml至约25mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂，或者约2mg/ml至约10mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。最优选地，本发明的组合物包含约15mg/ml的glp-1/glp-2双重激动剂。[0064]双重激动剂的合成[0065]优选通过固相或液相肽合成方法来合成本发明的双重激动剂。在这种情况下，可以参考wo98/11125以及尤其是fields,g.b.etal.,2002,"principlesandpracticeofsolid-phasepeptidesynthesis"。in:syntheticpeptides(第2版)和本文中的实施例。根据本发明，本发明的双重激动剂可以以多种方式合成或产生，包括例如包括以下的方法：[0066](a)通过固相或液相肽合成方法合成双重激动剂，并回收由此获得的所合成双重激动剂；或者[0067](b)由编码前体肽的核酸构建体表达前体肽序列，回收表达产物，以及修饰前体肽以产生本发明化合物。[0068]前体肽可以通过引入一个或更多个非蛋白原性氨基酸(例如aib、orn、dap或dab)、引入白蛋白结合部分或引入适当的末端基团-oh或-nh2等来修饰。[0069]表达通常由编码前体肽的核酸进行，其可在包含这样的核酸的细胞或无细胞表达系统中进行。[0070]防腐剂[0071]本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种防腐剂。在一些方面中，一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。在一些方面中，防腐剂是间甲酚或苯酚。本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含防腐剂，其中所述防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种防腐剂，其中所述防腐剂包含间甲酚或苯酚，或者为间甲酚或苯酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含两种防腐剂，其中所述防腐剂包含间甲酚和苯酚，或者为间甲酚和苯酚。[0072]间甲酚[0073]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚。在一些方面中，一种或更多种防腐剂是间甲酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含为间甲酚的防腐剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含间甲酚。[0074]间甲酚是这样的有机化合物，其还称为间甲酚(meta-cresol)、3-甲酚、3-甲基苯酚(3-methylphenol)、3-甲基苯酚(3-methylbenzenol)、3-羟基甲苯或1-羟基-3-甲苯。间甲酚具有化学式ch3c6h4(oh)和以下结构式：[0075][0076]在一些方面中，间甲酚以约1.15mg/ml至约5.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，间甲酚以约1.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，间甲酚以约5.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。优选地，间甲酚以约3.15mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。[0077]苯酚[0078]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含苯酚。在一些方面中，一种或更多种防腐剂是苯酚。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含为苯酚的防腐剂。在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物包含苯酚。[0079]苯酚是还称为苯醇(benzenol)的有机化合物。苯酚具有化学式c6h5oh和以下结构式：[0080][0081]在一些方面中，苯酚以约2.5mg/ml至约8.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，苯酚以约2.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，苯酚以约8.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。优选地，苯酚以约5.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。[0082]磷酸盐缓冲剂和ph[0083]本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含磷酸盐缓冲剂。[0084]在一些方面中，磷酸盐缓冲剂以约5mm至约50mm，例如约5mm至约40mm，例如约5mm至约30mm的最终浓度存在于组合物例如等张肠胃外药物组合物中。优选地，磷酸盐缓冲剂以约5mm至约20mm的最终浓度存在于组合物中。在一些方面中，磷酸盐缓冲剂以约5mm的最终浓度存在于组合物中。在一些方面中，磷酸盐缓冲剂以约50mm的最终浓度存在于组合物中。最优选地，磷酸盐缓冲剂以约20mm的最终浓度存在于组合物中。[0085]在一些方面中，磷酸盐缓冲剂是磷酸钠缓冲剂。在一些方面中，磷酸盐缓冲剂是磷酸氢二钠(na2hpo4)或磷酸二氢钠(nah2po4)、或其组合。[0086]在一个方面中，磷酸氢二钠以约15mm至约19mm，优选18mm至19mm的最终浓度存在于组合物中。[0087]在一个方面中，磷酸二氢钠以约1mm至约3mm，优选1mm至2mm的最终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。[0088]在一个方面中，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲剂组分一起的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约10mm至约40mm，更优选为约15mm至约30mm。在一个最优选方面中，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲剂组分一起的最终浓度为约20mm。[0089]在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的ph为约ph6.0至约ph8.5，例如为约ph6.0至约ph8.4、约ph6.0至约ph8.3、约ph6.0至约ph8.2、约ph6.0至约ph8.1或者约ph6.0至约ph8.0。在一些方面中，ph为约ph6.5至约ph8.5的ph。在一个方面中，ph优选为约ph7.0至约ph8.0。在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.0。在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的所述ph为约ph7.0。在一些方面中，本发明的组合物例如等张肠胃外药物组合物的所述ph为约ph8.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph8.2。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph6.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.5或约ph8.2。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.6或约ph8.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.6或约ph7.7。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.6。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph8.0。在一些方面中，本发明组合物的所述ph为约ph7.0至约ph8.2，优选为约ph7.0。在一个优选方面中，ph为约8.0。[0090]在一些方面中，在本发明的组合物中，根据需要用naoh或hcl调节ph。[0091]张力和张力剂[0092]在一些方面中，本发明的组合物是等张肠胃外药物组合物。[0093]在一些方面中，包含一种或更多种含有式a或式b的glp-1/glp-2双重激动剂的本发明组合物是等张的。在一些方面中，包含一种或更多种含有seqidno:1的glp-1/glp-2双重激动剂的本发明组合物是等张的。[0094]在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约300±120mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约290±70mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约230mosmol/kg至约370mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约280mosmol/kg至约320mosmol/kg。在一些实施方案中，本发明组合物的渗量浓度为约290mosmol/kg至约320mosmol/kg。[0095]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含一种或更多种张力剂。[0096]术语“张力剂”是指添加至根据本发明的组合物以实现相对于体液的等张性的赋形剂。一系列离子型和非离子型张力剂用于药物组合物中。非离子型张力剂可选自右旋糖、丙二醇、甘油基、甘露糖醇，例如d-甘露糖醇和山梨糖醇。离子型张力剂可包括碱金属或碱土金属卤化物，例如cacl2、kbr、kcl、licl、nai、nabr、nacl、na2so4。在一个方面中，张力剂可选自甘露糖醇、氯化钠和丙二醇。[0097]“离子化合物”是通过吸引力结合在一起的两种或更多种离子。离子化合物的实例是食盐(tablesalt)。食盐由正钠离子和负氯离子组成。其具有高熔点和沸点并且是硬的或脆的。其也可溶解在水中。“非离子化合物”的定义是该化合物中的化学键是非离子的。其通常具有共享电子密度的化学键。[0098]在一些方面中，一种或更多种张力剂包含甘露糖醇或是甘露糖醇。优选地，一种或更多种张力剂是d-甘露糖醇。在一些方面中，甘露糖醇例如d-甘露糖醇以约130mm至约330mm，优选约150mm至约300mm，更优选约190mm至约240mm的浓度存在于本发明的组合物中。在一些方面中，甘露糖醇例如d-甘露糖醇以约230mm存在于本发明的组合物中。[0099]在一些方面中，一种或更多种张力剂包含nacl或是nacl。在一些方面中，nacl以约50mm至约450mm，优选约65mm至约165mm的浓度存在于本发明的组合物中。优选地，nacl以约125mm的浓度存在。[0100]本文中使用的术语“等张”是指在注射部位(即i.v.或s.c.)处相对于体液的张力。因此，术语“等张”用于描述药物组合物在注射部位具有与体液(例如红细胞和/或血浆)相同的张力。渗量浓度为约300mosmol/kg，例如约280至320mosmol/kg或约290至320mosmol/kg的组合物被认为是等张的。[0101]等张性对于肠胃外药物组合物是重要的，因为“低张”溶液引起细胞膨胀，而“高张”溶液引起细胞收缩。尽管其与渗量浓度有关，但张力也考虑了溶质穿过细胞膜的能力。[0102]本发明的组合物[0103]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含溶剂。在一些方面中，溶剂是水。[0104]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含张力剂和溶剂。[0105]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、间甲酚以及磷酸盐缓冲剂。[0106]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、苯酚以及磷酸盐缓冲剂。[0107]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、间甲酚、磷酸盐缓冲剂以及甘露糖醇，例如d-甘露糖醇。[0108]在一些方面中，本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，包含含有式a氨基酸序列的glp-1/glp-2双重激动剂、苯酚、磷酸盐缓冲剂以及甘露糖醇，例如d-甘露糖醇。[0109]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0110]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0111]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0112]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0113]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0114]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0115]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml，更优选约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。组合物优选地还包含甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0116]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml，更优选约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。组合物优选地还包含甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0117]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂包含式a的氨基酸序列，并且以约1mg/ml至约33mg/ml的浓度存在，优选以约1mg/ml至约25mg/ml，优选约6mg/ml至约25mg/ml，更优选约25mg/ml的浓度存在，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。组合物优选地还包含甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0118]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0119]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0120]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，并且磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm。[0121]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0122]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0123]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，或者防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0124]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0125]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，优选最终浓度为约1mg/ml至约33mg/ml，优选为约1mg/ml至约25mg/ml，优选为约2mg/ml至约25mg/ml，更优选为约6mg/ml至约25mg/ml，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm。[0126]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是间甲酚，其最终浓度为约3.15mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约230mm。[0127]在一些方面中，在本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或其可药用盐，防腐剂是苯酚，其最终浓度为约5.5mg/ml，磷酸盐缓冲剂的最终浓度为约20mm，并且张力剂是甘露糖醇，例如d-甘露糖醇，其最终浓度为约230mm。[0128]适应证[0129]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗肠损伤和功能障碍、调节体重以及预防或治疗代谢功能障碍的人对象。[0130]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗以下的人对象：吸收不良、溃疡(例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征(zollinger-ellisonsyndrome)、药物诱发的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病(克罗恩病(crohnsdisease)和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，ibs)、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱发的肠病或乳糜泻引起)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病(包括肠外营养相关性肠萎缩、pnald(肠外营养相关性肝病(parenteralnutrition-associatedliverdisease))、nafld(非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease))和nash(非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis)))、或炎性病症(例如胰腺炎)或移植物抗宿主病(graftversushostdisease，gvhd)的胃肠副作用。[0131]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗以下的人对象：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常(例如升高的ldl水平或降低的hdl/ldl比)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。[0132]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于人对象以在有此需要的对象中促进选自以下的生物作用：提高肠质量、改善肠功能(尤其是肠屏障功能)、提高肠血流量、修复肠损伤或功能障碍。[0133]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于有以下需要的人对象：预防或治疗由gvhd引起或与gvhd相关的肠功能障碍或损伤，以及预防或治疗由gvhd引起或与gvhd相关的副作用例如腹泻。[0134]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于有以下需要的人对象：预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。[0135]在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要改善葡萄糖耐受性和/或葡萄糖控制的人对象。在一些方面中，本发明的药物组合物施用于需要调节(例如改善)循环胆固醇水平、能够降低循环甘油三酯或ldl水平以及提高hdl/ldl比的人对象。[0136]施用[0137]在一些方面中，本发明的药物组合物是水性组合物。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于借助于注射器，任选笔样注射器通过皮下(s.c.)、肌内(i.m.)或静脉内(i.v.)注射进行的肠胃外施用。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于s.c.注射到人对象中。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于(i.v.)注射到人对象中。[0138]在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物适合于单剂量施用。在一些方面中，注射的等张肠胃外药物组合物适合于以单次使用装置来注射。在一些方面中，单次使用装置选自注射器笔或单次使用注射器。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物适合于多剂量施用。[0139]在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约1mg至约25mg的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约1mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约2mg至约25mg的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积，优选以允许待递送至对象约6mg至约25mg的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积，通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约1mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约2mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约3mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约4mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约5mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约6mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约9mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约10mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物以允许待递送至对象约7、8、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg或更多的glp-1/glp-2双重激动剂的总量的体积通过s.c.注射施用到人对象中。[0140]生物活性[0141]在一些方面中，包含于本发明药物组合物中的肽是根据式a和seqidno：1的肽，其先前已在专利申请wo2018104561中描述，该专利申请描述了所述化合物、其制备和纯化以及生物活性(表5，wo2018104561)。wo2018104561中的实施例2包括关于glp-1和glp-2受体的体外效力的数据。[0142]化学稳定性：纯度[0143]本发明的组合物，例如本发明的等张肠胃外药物组合物，提供了良好的化学稳定性。换言之，在本发明的组合物中，glp-1/glp-2双重激动剂在储存期间保持化学稳定。化学稳定性可与不包含如本文中所述根据本发明的防腐剂的等同组合物相当。[0144]在一些方面中，本发明的组合物具有良好的相对纯度。相对纯度可与不包含如本文中所述根据本发明防腐剂的等同组合物相当，或者与其相比得以改善。[0145]当本文中提及本发明组合物的“化学稳定性”时，这意指组合物中包含的glp-1/glp-2双重激动剂的化学稳定性。在一些方面中，glp-1/glp-2双重激动剂的化学稳定性使用本文中所述的测定i来确定。[0146]本文中公开的任何测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂在时间点y的化学稳定性可以以glp-1/glp-2双重激动剂的相对纯度xy表示，并且通过测量glp-1/glp-2双重激动剂的绝对纯度x’并将其相对于glp-1/glp-2双重激动剂在第零天(第0天)的绝对纯度x0归一化来确定，其中所述绝对纯度是通过hplc在给定的时间点y通过鉴定对应于glp-1/glp-2双重激动剂的峰的纯度来确定的。[0147]因此，在第零天(第0天)，绝对纯度x’与绝对纯度x0相同，并因此测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂的化学稳定性以相对纯度xy＝100％表示，其中y＝第0天。[0148]相对纯度可通过以下方式计算：[0149]xy＝(x’/x0)＊100[0150]其中x是给定时间点y的相对纯度，x0是第0天的绝对纯度，并且x’是给定时间点y的绝对纯度，[0151]其中测试组合物中glp-1/glp-2双重激动剂的绝对纯度x0或x’通过hplc鉴定对应于glp-1/glp-2双重激动剂的峰的纯度来确定。[0152]出人意料地发现，与低肽浓度相比，在存在防腐剂间甲酚和苯酚的情况下，高肽浓度对肽的降解(化学稳定性)没有影响或影响很小。[0153]给定时间点的相对纯度可通过将纯度斜率乘以储存周数，并从100％中减去该值的模数来计算。[0154]在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如40℃下储存至少2周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对纯度为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如25℃下储存至少26周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对纯度为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如5℃下储存至少52周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对纯度为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。[0155]化学稳定性：寡聚化[0156]溶液中的肽可以聚集形成治疗上无活性的共价连接的寡聚体。可使用尺寸排阻色谱(sizeexclusionchromatography，sec)来测量肽寡聚化，例如本文中测定ii中所述。[0157]本领域中可用用于测量肽稳定性的多种分析技术，并且例如在peptideandproteindrugdelivery,247-301,vincentleeed.,marceldekker,inc.,newyork,n.y.,pubs.(1991)andjones,a.adv.drugdeliveryrev.10:29-90(1993)中进行了综述。[0158]出人意料地发现，与低肽浓度相比，在存在防腐剂间甲酚和苯酚的情况下，高肽浓度降低了共价寡聚体的量，并且在高于6mg/ml的肽浓度时存在平台效应。[0159]给定时间点的相对的总非寡聚化肽可通过将寡聚体斜率乘以储存周数，并从100％中减去该值的模数来计算。[0160]在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如40℃下储存至少2周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对总非寡聚化肽(单体)为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如25℃下储存至少26周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对总非寡聚化肽为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致例如在例如5℃下储存至少52周之后所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂(例如cpd1或其任何可药用盐)的相对总非寡聚化肽为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。[0161]缩写列表[0162]缩写说明i.v.静脉内s.c.皮下hplc高效液相色谱nd未确定的n.p.无颗粒part/cont颗粒/容器rp-hplc反相高效液相色谱cpd化合物seqidno序列标识号[0163]术语和定义[0164]当使用与数值相关的术语例如“约”和“大约”时，技术人员应立即认识到可与给定值相关的任何作用或结果可在特定值的一定公差内获得。因此本文中使用的术语“约”意指在所述数值的合理的附近，例如正或负10％。当本专利申请中关于化学稳定性使用术语“约”时，合理的附近将低于2％，例如0.5％或0.75％、1％或1.5％。[0165]本文中使用的术语“溶剂”意指溶解溶质(化学上不同的液体、固体或气体)而产生溶液的物质。溶剂通常是液体，但也可以是固体、气体或超临界流体。溶剂通常按极性分类，并被认为是极性的或非极性的，如通过介电常数所表示的。通常，具有大于约5的介电常数的溶剂被认为是“极性的”，并且具有小于5的介电常数的溶剂被认为是“非极性的”。[0166]本发明的一些非限制性方面[0167]说明书的以下部分包含本发明的一些特定的、非限制性的方面。下文描述的方面可与上文和下文以及本文中描述的本发明的任何方面组合：[0168]1.组合物，其包含：[0169](a)一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂：[0170]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0171]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s；并且x5和x7中至少一者是t，[0172]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0173]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]，[0174](b)一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚；以及[0175](c)磷酸盐缓冲剂。[0176]2.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物是等张肠胃外药物组合物。[0177]3.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚或是间甲酚，优选地其中所述间甲酚以约1.15mg/ml至约5.15mg/ml的浓度存在，更优选地其中所述间甲酚以约3.15mg/ml的浓度存在。[0178]4.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂包含苯酚或是苯酚，优选地其中所述苯酚以约2.5mg/ml至约8.5mg/ml的浓度存在，更优选地其中所述苯酚以约5.5mg/ml的浓度存在。[0179]5.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂以约5mm至约50mm的浓度存在，优选地其中所述磷酸盐缓冲剂以约20mm的浓度存在。[0180]6.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸钠缓冲剂，优选地其中所述磷酸钠缓冲剂选自磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或其组合。[0181]7.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物的ph为约ph6.0至约ph8.5，优选约ph6.5至约ph8.5，优选ph为约ph7.0至约ph8.0，更优选ph为约ph8.0。[0182]8.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂具有通式b：[0183]h[aib]eg-x5-ft-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(b)，[0184]其中x5是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s，并且[0185]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0186]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]。[0187]9.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂包含以下序列：[0188]h[aib]egsftselatild[ψ]qaardfiawliqhkitd(seqidno:1)。[0189]10.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是：[0190]hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh(cpd1oh)；或者[0191]hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-nh2(cpd1nh2)，[0192]或者cpd1oh或cpd1nh2的可药用盐，优选cpd1oh或cpd1nh2的盐酸盐。[0193]11.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述glp-1/glp-2双重激动剂以至少约1mg/ml的浓度存在，优选约1mg/ml至约33mg/ml的浓度，例如约2mg/ml至约33mg/ml的浓度，例如约1mg/ml至约25mg/ml的浓度，例如约6mg/ml至约25mg/ml的浓度存在。[0194]12.根据方面11所述的组合物，其中所述glp-1/glp-2双重激动剂以约2mg/ml、约15mg/ml、或约25mg/ml的浓度存在。[0195]13.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或更多种张力剂。[0196]14.根据方面13所述的组合物，其中所述一种或更多种张力剂包含甘露糖醇，优选d-甘露糖醇，或者是甘露糖醇，优选d-甘露糖醇。[0197]15.根据方面14所述的组合物，其中所述甘露糖醇以约130mm至约330mm的浓度存在，优选以约150mm至约300mm，优选约190mm至约240mm，优选约230mm的浓度存在。[0198]16.根据方面13所述的组合物，其中所述一种或更多种张力剂包含nacl或者是nacl，优选地其中所述nacl以约50mm至约450mm的浓度存在，以优选约65mm至约165mm，优选约125mm的浓度存在。[0199]17.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物的渗量浓度为约230mosmol/kg至约370mosmol/kg。[0200]18.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物还包含溶剂，优选水。[0201]19.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂是间甲酚，其浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，其中所述组合物还包含甘露糖醇，优选d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm，并且其中所述组合物的ph为约ph7.0至约ph8.0，优选为约ph8.0。[0202]20.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂是苯酚，其浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，其中所述组合物还包含甘露糖醇，优选d-甘露糖醇，其浓度为约130mm至约330mm，优选为约150mm至约300mm，优选为约190mm至约240mm，优选为约230mm，并且其中所述组合物的ph为约ph6.0至约ph8.5，优选为约ph7.0至约ph8.0，优选为约ph8.0。[0203]21.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或cpd1nh2，优选cpd1oh，或者cpd1oh或cpd1nh2的盐酸盐，优选cpd1oh的盐酸盐，其中所述一种或更多种防腐剂是间甲酚，其浓度为约1.15mg/ml至约5.15mg/ml，优选为约3.15mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且其中所述组合物还包含浓度为约230mm的甘露糖醇，优选d-甘露糖醇、水、以及用于将ph调节至ph为约ph8.0的氢氧化钠和/或盐酸。[0204]22.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述一种或更多种的glp-1/glp-2双重激动剂是cpd1oh或cpd1nh2，优选cpd1oh，或者cpd1oh或cpd1nh2的盐酸盐，优选cpd1oh的盐酸盐，其中所述一种或更多种防腐剂是苯酚，其浓度为约2.5mg/ml至约8.5mg/ml，优选为约5.5mg/ml，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为约5mm至约50mm，优选为约20mm，并且其中所述组合物还包含浓度为约230mm的甘露糖醇，优选d-甘露糖醇、水、以及用于将ph调节至ph为约ph8.0的氢氧化钠和/或盐酸。[0205]23.根据前述方面中任一个所述的组合物，其中所述组合物适合于皮下(s.c.)或静脉内(i.v.)注射到人对象中。[0206]24.根据前述方面中任一个所述的组合物，用于：[0207](i)在有此需要的对象中提高肠质量、改善肠功能、提高肠血流量或修复肠损伤或功能障碍；或者[0208](ii)在有此需要的对象中预防或治疗吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用；或者[0209](iii)在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻；或者[0210](iv)在有此需要的对象中预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。[0211]25.用于保存包含一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂的组合物的方法：[0212]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0213]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s；并且x5和x7中至少一者是t，并且[0214]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0215]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]；[0216]其中所述组合物包含磷酸盐缓冲剂；并且[0217]其中所述方法包括向所述组合物添加一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0218]26.防腐剂用于保存包含一种或更多种包含以下通式a的glp-1/glp-2双重激动剂的组合物的用途：[0219]h[aib]eg-x5-f-x7-selatild-[ψ]-qaardfiawli-x28-hkitd(a)，[0220]其中x5是t或s；x7是t或s；x28是q、e、a、h、y、l、k、r或s；并且x5和x7中至少一者是t，并且[0221]其中[ψ]表示l或d赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述glp-1/glp-2双重激动剂缀合，并且[0222]其中所述白蛋白结合部分是[k([17-羧基-十七烷酰基]-isoglu)]；[0223]其中所述组合物包含磷酸盐缓冲剂；并且[0224]其中所述防腐剂包含包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚。[0225]使用的一般方法[0226]方法i-用于制备glp-1/glp-2双重激动剂的方法[0227]如专利申请wo2018/104561中的一般肽合成和实施例1中所述合成glp-1/glp-2双重激动剂。[0228]使用固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis，spps)方法和标准fmoc偶联方法合成cpd1(对应于wo2018/104561中的化合物18)。在合成完成之后，将肽序列脱保护并从固体支持物上切割，并将粗制肽使用制备型反相hplc进行纯化。将肽转化成可接受的盐形式(hcl、乙酸盐或na)并冻干，以提供最终的cpd1药物物质。[0229]方法ii–药物组合物的制备和分析方法[0230]用于实验室规模的样品溶液[0231]根据方法i制备glp-1/glp-2双重激动剂药物物质(cpd1)并将其溶解在milliq水(milliqwater，mqw)中，以得到40mg/ml活性药物成分(api)的储备溶液。测量ph。随后添加并混合如表5至8中举例说明的成分，并且然后根据需要使用1mnaoh/hcl调节ph以达到合适的ph。如本技术中的表和实施例中所示，cpd1的最终浓度为24、6、8、10、15或25mg/ml。实验室规模的组合物以0.5ml至约2ml的体积制备。[0232]对于稳定性测试，将样品在暗室(即关闭照明)中于25℃下储存26周或52周，或者在40℃下储存2周(如实施例中所示)。分别根据测定i和ii，通过rp-hplc和sec-hplc来分析样品。[0233]测定i–使用rp-hplc测量glp-1/glp-2双重激动剂纯度和测定归一化的glp-1/glp-2双重激动剂的纯度％[0234]glp-1/glp-2双重激动剂(肽)的化学稳定性在本文中表示为在给定时间点通过hplc测定的肽峰(即主肽峰)的相对纯度，并将其相对于第零天(t＝0)的肽峰(即主肽峰)的绝对纯度进行归一化，所述第零天(t＝0)的肽峰(即主肽峰)设定为100％归一化的纯度。rp-hplc方法能够检测cpd1降解产物(脱酰胺、异构化、水解和外消旋)。rp-hplc方法不能检测共价寡聚体，其中两个或更多个cpd1分子通过共价化学键连接在一起——有关共价寡聚体检测的更多信息，请参见测定ii。[0235]如根据方法ii制备的肠胃外药物组合物中包含的根据方法i制备的glp-1/glp-2双重激动剂(肽)的化学稳定性是根据以下方法来分析的：[0236]使用dionexultimate3000hplc系统(thermofisher)，以0.5ml/分钟的流量给出线性梯度以进行分析。流动相组分由90％乙腈/10％mqw中的0.3％三氟乙酸(trifluoroaceticacid，tfa)和mqw中的0.3％tfa组成。215nm的波长用于检测。注入量为2μg肽。用于hplc分析的柱是phenomenexkinetexc18，150×3.0mm，2.6μm粒径。运行时间为25分钟。[0237]表4–rp-hplc方法详情[0238][0239]结果示于表5至8中，作为从归一化的纯度结果计算的降解斜率。斜率是cpd1降解多快的量度。较低的数值(即远离0)代表较高的降解。[0240]测定ii–通过尺寸排阻色谱(sec)评价共价寡聚体的方法[0241]使用等度洗脱以0.5ml/分钟的流量，在dionexultimate3000hplc系统(thermofisher)上进行尺寸排阻色谱(sec)实验。流动相由mqw中的45％乙腈、0.1％tfa组成。215nm的波长用于检测。注入量为2μg肽。用于sec分析的柱是tskgelsupersw2000(tosohcorporation)，4μm，30×4.6mm，并且柱温为25℃。运行时间为12分钟。[0242]sec方法能够检测共价寡聚体，其中两个或更多个cpd1分子通过共价化学键连接在一起。[0243]寡聚化数据示于表5至8中。数据以从共价寡聚体结果计算的斜率表示。斜率是cpd1形成共价寡聚体多快的量度。较高的数值代表较高的共价寡聚体形成。实施例[0244]这些实施例研究了在不同温度下储存不同时间长度的包含不同防腐剂和缓冲剂的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化。[0245]根据方法i产生cpd1。根据方法ii制备并储存包含不同防腐剂的药物组合物(即制剂)。该肽是cpd1oh，其包含式a氨基酸序列。cpd1oh可以与cpd1nh2互换。[0246]cpd1的化学稳定性表示为随时间推移的肽的相对纯度的斜率。斜率通过以下来确定：使用hplc如测定i中所述在每个时间点测量肽峰(即cpd1主峰)的绝对纯度，然后将该值相对于t＝0时肽峰的绝对纯度(设定为100％纯度)进行归一化以给出每个时间点的相对纯度百分比。从这些相对纯度值计算出完整时间过程的斜率。[0247]cpd1的寡聚化被表示为共价寡聚体的比例随时间的斜率，如使用测定ii在每个时间点测定的。[0248]实施例1–包含间甲酚或苯酚的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化[0249]在该实施例中，将不包含防腐剂间甲酚或苯酚且包含2mg/ml或10mg/ml肽的组合物(制剂a至f)在25℃下储存52周或在5℃下储存52周。制剂a至f的组成示于表5中，以及每个储存温度和时期的化学稳定性(纯度)斜率和寡聚化斜率。[0250]通过从肽的最终百分比纯度中减去寡聚化肽的百分比来计算储存之后每种制剂中化学稳定的非寡聚化cpd1的总比例。这些结果示于表6中。[0251]实施例2–在40℃下储存2周的包含间甲酚或苯酚的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化[0252]在该实施例中，将包含不同浓度的间甲酚或苯酚防腐剂和不同浓度的磷酸盐缓冲剂的组合物在40℃下储存2周。每种制剂的化学稳定性(纯度)斜率和寡聚化斜率示于表7中。[0253]实施例3–包含间甲酚或苯酚以及不同肽浓度的组合物中cpd1的化学稳定性和寡聚化[0254]在该实施例中，将包含间甲酚或苯酚防腐剂以及不同浓度的cdp1肽的组合物在40℃下储存2周。每种制剂的化学稳定性(纯度)斜率和寡聚化斜率示于表8中。[0255]数据显示，与低肽浓度相比，在存在防腐剂间甲酚和苯酚的情况下，高肽浓度降低了共价寡聚体的量(参见表7，2mg/ml肽相比于25mg/ml肽)，并且在高于6mg/ml的浓度下存在平台效应(参见表8，示出了浓度范围为2mg/ml至25mg/ml的肽的寡聚化)。一般而言，rp-hplc纯度数据显示高肽浓度对肽的降解影响很小或没有影响。[0256]上述说明书中提及的所有出版物均通过引用并入本文。本发明所述的方法和系统的多种修改和变化对于本领域技术人员而言是明显的，并且不脱离本发明的范围和精神。尽管已经结合一些具体的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，要求保护的本发明不应不适当地限制于这样的具体实施方案。事实上，对生物化学、分子生物学或相关领域的技术人员而言显而易见的用于实施本发明的所述方式的多种修改均旨在所附权利要求书的范围内。[0257]表5–制剂a至f的cpd1纯度和寡聚化斜率[0258][0259]*基于13周的斜率[0260]表6–制剂a至f中化学稳定的非寡聚化cpd1的百分比[0261][0262]表7–制剂1至17的cpd1纯度和寡聚化斜率[0263][0264][0265]表8–制剂18至31(不同肽浓度)的cpd1纯度和寡聚化斜率[0266][0267]*2至10mg/ml制剂的斜率基于52周数据来计算，15至25mg/ml样品斜率是基于26周数据。当前第1页12当前第1页12
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