抗胆碱能药物1.在各种实施方案中，本技术涉及新颖的化合物、药物组合物、其制备方法和使用方法，例如提供抗胆碱能效应。
背景技术：
：：2.毒蕈碱乙酰胆碱受体，或称machrs，是在细胞膜中形成g蛋白质偶联受体复合物的乙酰胆碱受体。现已确定，毒蕈碱受体的五种亚型，命名为m1-m5。m1、m3、m5受体是与gq蛋白偶联，而m2和m4受体与gi/o蛋白偶联。machrs在不同组织和细胞中广泛表达并调节中枢和外周神经系统的诸多重要功能。在膀胱中，m2和m3受体主要在各种物种的逼尿肌中表达。m1和m3受体均在唾液腺、汗腺、顶浆腺、舌下腺和泪腺中表达，而m3受体主要在腮腺中表达。在胃肠道中，m2和m3在平滑肌中均表达，且m3受体被认为在胆碱刺激胃肠蠕动中发挥重要作用。在大脑中，m3受体较低表达，而m1、m2、m4和m5受体在不同区域大量地表达。m1和m4受体在人眼中表达。m2和m3受体在人心脏中表达并调节心率和心脏功能。毒蕈碱抗胆碱能药物已被用于治疗各种不同的疾病或紊乱，例如腹泻、过敏、哮喘、伴心动过缓的心房颤动、晕动病、焦虑症、多汗症、低心率、膀胱过度活动症、呼吸问题例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及神经系统问题，例如帕金森病和阿尔茨海默病。3.已报道各种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如天然的阿托品和东莨菪碱以及多种合成药剂，例如后马托品和优卡托品等。然而，仍然需要用于各种适应症的新的毒蕈碱拮抗剂。技术实现要素：4.在各种实施方案中，本技术部分地基于可以提供抗胆碱能效应的新型化合物/盐，特别是，作为毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。5.本技术的一些实施方案涉及到通式i所示的盐：其中变量r1、r2、r3、r4、l1、x-和j在本技术中进行了定义。在一些实施方案中，本技术提供了通式i的子通式例如本技术所述的通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6所示的盐。本技术中的通式i所示的盐通常是毒蕈碱受体拮抗剂。通式i所示的盐可以由通式ii对应化合物来制备：其中变量r1、r2、r3、l1和j在本技术中进行了定义。在一些实施方案中，本技术还提供了通式ii(例如，通式ii-1或ii-2)化合物的药学上可接受的盐。6.本技术某些实施方案涉及一种药物组合物，其包含本技术所述的一种或多种化合物/盐(例如，通式i(例如通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐，或其药学上可接受的盐)和任选的药学上可接受的赋形剂。本技术所述的药物组合物可以配制用于不同的给药途径，例如用于口服给药、非消化道给药、局部给药、吸入、滴眼液等。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以配制用于局部给药，例如以局部溶液、乳膏、软膏、摩丝、凝胶、爽肤水或粉末的形式。7.本技术的一些实施方案涉及一种治疗或预防对需要的受试者中可能对machrs，例如m3受体的拮抗作用产生反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐，或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物。8.本技术的一些实施方案涉及一种抑制受试者或生物样品中machrs，例如m3受体活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括将machrs，例如m3受体与有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一种盐、或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物接触。9.在一些特定实施方案中，本技术提供了一种治疗有需要的受试者中多汗症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物。通常地，施用是通过局部途径进行。在一些实施方案中，本技术的一个或多个化合物/盐可以作为唯一的活性成分来施用。在一些实施方案中，本技术的一个或多个化合物可以与附加疗法，例如，有效治疗多汗症的附加疗法结合使用。10.应当理解，前述的
发明内容和接下来的具体实施方式仅为示例性和解释性的，并不对本发明进行限制。具体实施方式11.本技术整体上涉及用作毒蕈碱抗胆碱能药物的化合物。本技术的化合物通常可用于治疗或预防各种由本技术所述的这种毒蕈碱胆碱能受体介导，例如那些被m3受体介导的疾病或紊乱。化合物通式i12.在一些实施方案中，本技术提供了一种通式i所示的盐：其中：x-为反离子；r1为氢或任选取代的c3-8碳环基；l1为空、c1-4亚烷基、或c1-4亚杂烷基；r2为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8碳环基、4-8元杂环基、苯基、或5-10元杂芳基，它们中的每一个被任选地取代；r3和r4各自独立地为氢或c1-6烷基；以及j为0、1或2。13.在一些实施方案中，通式i所示的盐(包括本技术所述的适用的任一子通式)可以包含一个或多个不对称中心和/或轴向手性，因此可以存在于各种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体。在一些实施方案中，通式i所示的盐可以以单个对映异构体和/或非对映异构体(如适用)或立体异构体的混合物(包括外消旋混合物和富含一种或立体异构体)的形式存在。在一些实施方案中，如适用时，通式i(包括如本技术所述的适用的任何子通式)所示的盐可以以基本上不含(例如，按重量、按hplc面积、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或具有不可检测的量)另一种对映异构体的分离的单个对映异构体而存在。在一些实施方案中，如适用时，通式i(包括如本技术所述的适用的任何子通式)所示的盐可以以基本上不含(例如，按重量、按hplc面积、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或具有不可检测的量)另一种非对映异构体的分离的单个非对映异构体而存在。在一些实施方案中，如适用时，通式i(包括如本技术所述适用的任何子通式)所示的盐也可以以任意比例的立体异构体的混合物，例如外消旋混合物而存在。14.在一些实施方案中，通式i所示的盐可以具有通式i-1；其中变量包括本技术所述的任何组合的那些变量的任一个。15.在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以具有通式i-1-e1或通式i-1-e2：16.在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以具有通式i-1-e3或通式i-1-e4：17.在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e2、通式i-1-e3和通式i-1-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-1-e2、通式i-1-e3和通式i-1-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e2、通式i-1-e3和通式i-1-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e1、通式i-1-e3和通式i-1-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-1-e1、通式i-1-e3和通式i-1-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e1、通式i-1-e3和通式i-1-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，即可能存在的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e3均检测不到。在一些实施方案中，给定的通式i-1所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3和i-1-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。18.在一些实施方案中，通式i化合物可以具有通式i-2：其中变量包括本技术所述的任何组合的那些变量的任一个。19.在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以具有通式i-2-e1或通式i-2-e2：20.在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以具有通式i-2-e3或通式i-2-e4：21.在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e2、通式i-2-e3和通式i-2-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e2、通式i-2-e3和通式i-2-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e2、通式i-2-e3和通式i-2-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e1、通式i-2-e3和通式i-2-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e1、通式i-2-e3和通式i-2-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e1、通式i-2-e3和通式i-2-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e3均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3和i-2-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。22.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4)中的j为0、1或2。优选地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4)中的j为1。例如，在一些实施方案中，通式i可以被表征为具有通式i-3或通式i-4：23.在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以具有通式i-3-e1或通式i-13-e2：24.在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以具有通式i-3-e3或通式i-3-e4：25.在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e2、通式i-3-e3和通式i-3-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e2、通式i-3-e3和通式i-3-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e2、通式i-3-e3和通式i-3-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e1、通式i-3-e3和通式i-3-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e1、通式i-3-e3和通式i-3-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e1、通式i-3-e3和通式i-3-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e3均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3和i-3-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。26.在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以具有通式i-4-e1或通式i-4-e2：27.在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以具有通式i-4-e3或通式i-4-e4：28.在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e2、通式i-4-e3和通式i-4-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e2、通式i-4-e3和通式i-4-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e2、通式i-4-e3和通式i-4-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e1、通式i-4-e3和通式i-4-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e1、通式i-4-e3和通式i-4-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e1、通式i-4-e3和通式i-4-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e3均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3和i-4-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。29.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4，)中的l1可以是空，在这种情况下，通式i中的c(o)-o基团直接与通式i的含氮环相连。30.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4)中的l1可以是c1-4亚烷基，例如ch2。31.在一些优选实施方案中，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3或i-3-e4中的l1是ch2。例如，在一些实施方案中，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3，或i-3-e4所示的盐可以表征为具有通式i-5：32.在一些优选实施方案中，通式i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3或i-4-e4中的l1为空，r1为氢。例如，在一些实施方案中，通式i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3或i-4-e4所示的盐可以表征为具有通式i-6：33.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4，i-5)中的r1是氢。34.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5)中的r1也可以是任选取代的c3-8碳环基，例如环戊基。35.各种基团适合作为通式i的r2。通常地，通式i中的r2不是氢。然而，在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2也可以是氢。当通式i中的r2是氢时，r1通常不是氢。36.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的c1-6烷基。例如，在一些实施方案中，r2可以是c1-6烷基、其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、ra、ora和苯基的取代基取代，其中该苯基任选地被一个或多个(例如，1，2或3个)独立地选自卤素(例如，f或cl)、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代，其中，ra每次出现时独立地为c1-4烷基或c3-6环烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，r2可以是c3-6烷基、例如，支链c3-6烷基，例如异丙基。37.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的c3-8碳环基。38.在一些优选实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中r2可以是任选取代的c3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。例如，在一些实施方案中，r2可以是c3-6环烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、ra和ora的取代基取代，其中ra每次出现时独立地为c1-4烷基或c3-6环烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基、更优选为环戊基。39.在一些优选实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的c4-7环烯基，例如，环中具有一个碳-碳双键。例如，在一些实施方案中，r2可以是c4-7环烯基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3)独立地选自f、oh、ra和ora的取代基取代，其中ra每次出现时独立地为c1-4烷基或c3-6环烷基、其任选地被一个或多个(例如，1、2或3)独立地选自f、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是环戊烯基，优选40.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的苯基。例如，在一些实施方案中，r2可以是苯基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、cl、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4，i-5，i-6)中的r2可以是苯基。41.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的5-或6-元杂芳基，其具有独立地选自n、o和s的环杂原子，例如，本技术描述的那些。在一些实施方案中，通式i中的r2可以是具有独立地选自n、o和s的1-3个环杂原子的任选取代的5-元杂芳基，例如恶唑基、噻唑基等。在一些实施方案中，所述5-元杂芳基可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3)独立地选自f、cl、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是恶唑基，例如，42.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是具有1-2个独立地选自n、o和s杂原子的任选取代的6-元杂芳基，例如，如本技术公开的那些，例如吡啶基或嘧啶基等。在一些实施方案中，所述6-元杂芳基可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、cl、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。43.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)的r3是c1-6烷基、更优选为甲基。44.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)的r4是c1-6烷基、更优选为甲基。45.对通式i中的反离子x-没有特别的限制，因为通式i所示的盐的抗胆碱能活性不依赖于x-本身。通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的x-是药学上可接受的反离子，例如，卤化物(例如，f-、cl-、br-或i-)。其他合适的反离子包括那些衍生自各种无机酸或有机酸的反离子，例如硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。应该理解的是，在一些实施方案中，x-也可以衍生自多价阴离子，其与通式i所示的阳离子结构平衡，使得x的总电荷为负1。46.在一些实施方案中，本技术还提供了选自下面的表1中的那些盐：表1.本技术示例性盐的列表其中，x-为药学上可接受的反离子。47.在一些实施方案中，本技术还提供了选自下面的表2中的那些盐：表2.本技术的进一步示例性盐的列表其中，x-为药学上可接受的反离子。48.在一些实施方案中，在适用的范围内，本技术所述的化合物属也排除在本技术之前任何特别已知的化合物或盐。在一些实施方案中，在适用的范围内，在本技术之前完全落入本技术中所述的化合物属的化合物或盐物种的任何亚属，也可以从本技术的属中排除。例如，在适用的范围内，格隆溴铵或其前体被排除在本技术描述的与通式i或ii相关的化合物/盐属之外。通式ii49.本技术中的通式i所示的盐通常可以通过具有通式ii的相应的胺与r4基团供体,例如r4-lg1反应而来，其中lg1是一个离去基团，例如卤化物(例如，i)，其中变量l1、r1、r2、r3、r4和j可以具有本技术中描述的与通式i(包括其子通式)相关的任何组合的各自的任何定义。50.在一些实施方案中，本技术还提供了通式ii所示的化合物或其盐，其中：r1为氢或任选取代的c3-8碳环基；l1为空、c1-4亚烷基、或c1-4亚杂烷基；r2为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8碳环基、4-8元杂环基、苯基、或5-10元杂芳基，它们中的每一个被任选地取代；r3为氢或c1-6烷基；以及j为0、1或2。51.在一些实施方案中，通式ii所示的化合物可以具有通式ii-1：52.在一些实施方案中，通式ii所示的化合物可以具有根据通式ii-2的通式：53.通式ii(例如，通式ii-1或ii-2)中的l1、r1、r2、r3和j的定义包括与本技术描述的通式i(包括其子通式)的那些相应定义中的任何一个。例如，在一些实施方案中，通式ii中的l1可以为空。在一些实施方案中，通式ii中的l1可以是c1-4亚烷基，例如ch2.在一些实施方案中，通式ii中的r1可以是氢。在一些实施方案中，通式ii中的r1可以是环戊基。在一些实施方案中，通式ii中的r2可以是氢。在一些实施方案中，通式ii中的r2可以是c3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其可以是任选取代的，例如，如本技术所述。在一些实施方案中，通式ii中的r2可以是c4-7环烯基，例如环戊烯基，其可以是任选取代的，例如，如本技术所述.在一些实施方案中，通式ii中的j是1。在一些实施方案中，通式ii中的r3是甲基。通式ii中l1、r1、r2、r3和j的其他合适基团或定义包括本技术讨论的与通式i(包括其子通式)有关的任何组合形式的那些基团或定义。54.在一些实施方案中，通式ii-2所示化合物也可以用于制备药学上可接受的盐，例如酸加成盐或例如具有通式i的那些季铵盐。55.鉴于本技术，通式ii的化合物可以轻易地由本领域技术人员制备，其相应地可以用于制备本技术所讨论的通式i所示的盐。示例性的方法也显示在实施例部分。56.例如，通式ii的化合物可以是按照如下所示的图式a来制备。因此，化合物a可以在酯形成条件下与化合物b偶联以提供化合物c，然后可以通过去保护以及可选地将g转化为r2而转化为通式ii所示的化合物。对于本领域技术人员而言显而易见的是，r2基团也可以在合成的前期引入。因此，在一些实施方案中，r2也可以与g基团相同。在g基团与r2不同的情况下，通常是离去基团，例如卤素或含离去基团的磺酸盐(例如，o-ts、o-ms、o-tf)等，其能与r2供体反应，例如在钯催化的交叉偶联条件下。化合物a和c中的pg1通常是例如本技术所述的氧保护基团。对用于pg1的合适的保护基团没有特别限制。图式a所示的化合物中的l1、r1、r2、r3和j的定义包括本技术中描述的与通式ii(包括其子通式)相关的任何组合的任何相应定义。57.对本领域技术人员而言显而易见的是，可能需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不希望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域众所周知的。例如，在《protectivegroupsinorganicsynthesis》,4thed.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007，以及其中引用的参考文献中描述了许多的保护基团。用于本技术描述的反应的试剂是通常已知的化合物或可以通过已知方法或其显而易见的修改来制备。例如，许多试剂可以从商业供应商处获得，例如aldrichchemicalco.(美国威斯康星州密尔沃基市)、sigma(美国密苏里州圣路易斯市)。其他试剂可以通过以以标准参考文本中描述的方法或其显而易见的改进来制备，例如，fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis，volume1-15(johnwileyandsons，1991)、rodd'schemistryofcarboncompounds,volumes1-5andsupplemental(elseviersciencepublishers,1989)、organicreactions,volumes1-40(johnwileyandsons,1991)、march'sadvancedorganicchemistry,(wiley,7thedition)和larock'scomprehensiveorganictransformations(wiley-vch,1999)，以及自本技术提交日起的任何可用更新。药物组合物58.某些实施方案涉及包含一种或多种本技术的化合物/盐的药物组合物。59.该药物组合物可以选择性地包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包括本技术的化合物/盐(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一个、或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的。非限制的适当赋形剂包括，例如，封装材料或添加剂如抗氧化剂，粘合剂，缓冲液，载体，包衣剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂、增量剂、充剂，调味剂，保湿剂，润滑剂、香味剂，防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及它们的混合物。另请参见雷明顿的《thescienceandpracticeofpharmacy》,21stedition,a.r.gennaro(lippincott,williams&wilkins,baltimore,md.,2005；在此通过引用并入本技术中)，其披露了在配制药物组合物中使用的各种赋形剂及其已知的制备技术。60.药物组合物可以包括本技术所述的任何一个或多个化合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含例如用于治疗多汗症的治疗有效量的通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)，实施例1-12的任一种、或本技术表1或表2中所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐。在本技术描述的任何实施例中，药物组合物可以包含选自实施例1-12任一种化合物/盐、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐。61.本技术中的药物组合物可以配制用于通过任何已知的递送途径递送，其包括但不限于口服、鼻内、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹腔内、皮下、肌肉注射、静脉内、经直肠、胸腔内、鞘内或经非消化道方式。例如，在一些实施方案中，本技术中的药物组合物可以配制用于局部递送。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制为用于口服给药。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制为用于非消化道给药。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制为用于吸入，例如气雾剂喷雾、干粉等。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制成眼药水。62.在一些实施方案中，药物组合物可以配制为用于口服给药。口服制剂可以以多个离散单元例如，胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每个单元含有预定量的活性化合物、作为粉末或颗粒、作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水乳液而存在。用于制备口服给药组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括，例如，琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生(groundnutoil)油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油(peanutoil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花籽油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄芪胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及它们的混合物。63.在一些实施方案中，药物组合物被配制为用于非消化道给药(例如，静脉注射或输注、皮下或肌内注射)。该非消化道制剂可以是例如水溶液、悬浮液或乳液。用于制备非消化道制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、落花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏溶液、红花籽油、芝麻油、大豆油、u.s.p.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。64.在一些实施方案中，药物组合物可以配制为用于局部给药。包含一种或多种本技术的盐的局部制剂可以通过将一种或多种盐与各种载体材料或药学上可接受的赋形剂混合而制备。适合于制备局部制剂的赋形剂是本领域已知的。适合的赋形剂的一些例子包括醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素a和e油、矿物油、ppg2、肉豆蔻醇丙酸酯乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。局部制剂还可以包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙羟酯；甜味剂；着色剂；香水和调味剂。当赋形剂用作稀释剂时，固体、半固体或液体，其可以充当盐的赋形剂、载体或基质。在一些实施方案中，本技术的局部制剂可以是粉末、悬浮液，乳液，溶液，糖浆，酒精性溶液，软膏，局部清洁剂，清洁霜，皮肤凝胶，爽肤水，摩丝、滚珠(roll-on)、气溶胶或非气溶胶喷雾剂、或凝胶配方和软质明胶胶囊。在一些实施方案中，药物组合物可以配制为局部的溶液，乳霜，软膏，摩丝，凝胶、爽肤水或粉末。在一些实施方案中，药物组合物可以包括赋形剂，例如水、丙二醇、柠檬酸、柠檬酸钠、氨丁三醇、醇(如乙醇)、防腐剂等。例如，包含一种或多种本技术的盐的示例性局部制剂可以是局部溶液的形式，例如那些具有水性载体、醇性载体、水性醇性载体等，例如包括一种或多种以下赋形剂：水、丙二醇、柠檬酸、柠檬酸钠、氨丁三醇、醇(例如，乙醇)、防腐剂、聚合物和其他赋形剂。在一些实施方案中，局部溶液可以配制成擦拭布，其可以被包含在防泄漏，例如，带有线性低密度聚乙烯(lldpe)内衬的袋子中。包含一种或多种本技术的盐的示例性局部制剂可以采用类似于美国专利号6,433,003、8,618,160、9,744,105、10,052,267、8,859,610、9,259,414、10,004,717、10,543,192和10,548,875中描述的方法制备。65.本技术的化合物/盐可以单独地，相互组合，或与一种或多种附加的治疗剂组合使用。当与一种或多种额外的治疗剂联合使用时，本技术的化合物或药物组合物可以与此类额外的治疗剂同时或以任何顺序相继施用于受试者。在一些实施方案中，所述药物组合物可以在一个单一的组合物中包含本技术的一个或多个化合物和一个或多个额外的治疗剂。在一些实施方案中，包含本技术的一个或多个化合物的药物组合物可以被包含在试剂盒中，该试剂盒还包含单独的药物组合物，该单独的药物组合物包含一种或多种额外的治疗剂。66.所述药物组合物可以包括各种量的本技术所述的化合物，这取决于各种因素，例如化合物的预定用途、效力和选择性。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本技术的化合物/盐，例如，用于治疗多汗症。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量(例如，用于治疗多汗症)的本技术的化合物/盐以及药学上可接受的赋形剂。如本技术所使用，本技术的化合物/盐的治疗有效量是有效治疗如本技术所述的紊乱、病症或疾病(例如，多汗症)的量，其可以取决于治疗的接受者、正在被治疗的紊乱、病症或疾病及其严重程度、含有该化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否同时给予另一种药物。治疗/使用方法67.本技术的化合物/盐具有各种效用。例如，本技术的化合物可以用作治疗性活性物质，用于治疗和/或预防与machr受体例如m3体相关的紊乱、病症或疾病。因此，本技术的一些实施方案还涉及在有需要的受试者中使用本技术的一种或多种化合物或本技术的药物组合物来治疗或预防可能对machrs例如，m3受体的拮抗作用有反应的紊乱、病症或疾病的方法，例如用于在有需要的受试者中治疗多汗症。68.在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗或预防可能对有需要的受试者中的m3的拮抗作用有反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。可能对m3的拮抗作用有反应的紊乱、病症或疾病可以包括本技术描述的那些中的任一种和本领域已知的那些中的的任一种，例如多汗症、慢性阻塞性肺疾病(copd)、瞳孔散大、腹痛等。69.在一些实施方案中，本技术提供了一种抑制受试者或生物样本中的machrs例如m3受体的活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括将machr(例如m3受体)与有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一种盐、或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物接触。70.多汗症是一种以出汗过多为特征的紊乱，即，排出超过调节体温所需的汗液，这种情况在高达1％的人口中发生，其中女性是受此病症影响的主要群组。与多汗症相关的过度出汗可能发生在手(手掌多汗症)、腋窝(腋窝多汗症)或脚(足底多汗症)。仅在美国，就有880万人受到影响，其中50.8％的人预计患有腋窝多汗症，25-34％的人患有手掌或足底多汗症。原发性多汗症，即特发性多汗症的根本原因未被完全理解，但人们普遍认为这与过度活跃交感神经系统关系密切，因为众所周知的是，出汗一般受到交感神经系统的控制。继发性多汗症可以区别于原发性多汗症，由于其由甲状腺或垂体紊乱、糖尿病、肿瘤、痛风、更年期或某些药引起。71.据描述，各种抗胆碱能药物有效用于治疗多汗症，例如优卡托品衍生物、奥昔布4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。77.在一些实施方案中，本技术还提供了一种治疗有需要的受试者中的慢性阻塞性肺病(copd)的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或2中示出的任一种盐，或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。在一些实施方案中，本技术所述的治疗copd的方法可以包括向受试者施用一种或多种有效治疗copd的附加治疗剂，其包括本领域已知的那些治疗剂中的任一种，例如支气管扩张剂、β-肾上腺素能激动剂、抗炎剂包括但不限于吸入类固醇、口服类固醇、磷酸二酯酶-4抑制剂、jak抑制剂、tyk2抑制剂、nlrp3抑制剂、pi3k抑制剂、syk抑制剂、btk抑制剂、irak1和/或irak4抑制剂、茶碱、抗生素等。78.在一些实施方案中，本技术还提供了一种诱导有需要的受试者瞳孔散大的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。通常地，诱导瞳孔散大的方法包括施用配制为眼药水的本技术的化合物。79.在一些实施方案中，本技术还提供了一种治疗有需要的受试者中的腹痛的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。通常地，治疗腹痛的方法包括口服给予本技术的化合物。80.本技术方法中的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方案中，给药可以是口服、经鼻腔、局部、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹腔内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸腔内、鞘内和经非消化道。在一些实施方案中，所述给药是局部给药。在一些实施方案中，给药是口服给药。在一些实施方案中，所述给药是非消化道给药。81.如本技术所讨论的，本技术的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。在根据本技术描述的方法的一些实施方案中，本技术的化合物可以作为唯一的活性成分来给药。在一些实施方案中，本技术的一个或多个化合物可以与附加疗法，例如，有效治疗多汗症的附加疗法结合使用。在根据本技术描述的方法的一些实施方案中，本技术的一种或多种化合物也可以与另外的治疗剂例如，有效治疗多汗症的药剂同时或按任何顺序依次地共同给予有需要的受试者。82.包括本技术所述方法的剂量的给药方案可以变化和调整，这可以取决于治疗的受试者、被治疗的紊乱、病症或疾病及其严重程度、含有所述化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、清除率以及是否与另一种药物联合给药。定义83.应当理解，所有基团及其组合都保持适当的化合价。84.还应理解，本技术中的可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一个具体实施方案相同或不同。85.对用于通式i和ii化合物或其子通式，如适用的合适基团进行独立的选择。本技术所描述的实施方案可以进行组合。这种组合是可预期的，并且在本技术的范围内。例如，设想通式i的r1、r2、r3、r4、l1、x-和j的任何一个或多个的定义可以与其他r1、r2、r3、r4、l1、x-和j，如适用的任何一个或多个的定义结合，并且由组合得到的化合物在本技术的范围内。其他通式的其他变量的组合应该做类似地理解。86.符号无论用作键还是显示为垂直于(或以其他方式交叉)键，均表示所显示的部分与分子的其余部分相连接的点。应当注意，直接连接的一个或多个基团可以显示超出符号之外，以表示连接性，如本领域技术人员所理解的。87.具体官能团和化学术语的定义在下文进行更详细的描述。化学元素根据元素周期表、cas版本、《handbookofchemistryandphysics》75thed.内封面，具体官能团如本技术进行的一般定义。此外，在thomassorrell的著作《organicchemistry》，universitysciencebooks出版社，sausalito，1999；smith和march的著作《march'sadvancedorganicchemistry》，5thedition，johnwiley&sons，inc.出版公司，newyork，2001；larock的著作《comprehensiveorganictransformations》，vchpublishers，inc.出版公司，newyork，1989；以及carruthers的著作《somemodernmethodsoforganicsynthesis》，3rdedition，cambridgeuniversitypress出版社，cambridge，1987年中描述了有机化学的一般原理，以及具体的功能基团和反应性。本技术不旨在以任何方式受本技术所述的示例性取代基列表的限制。88.本技术所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本技术所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一个或多个立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出来，包括手性高效液相色谱法(hplc)和手性盐的形成和结晶；或优势异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如，jacquesetal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilenetal.,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw–hill,ny,1962)；以及wilen,tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)。本技术还包括本技术所述的化合物，作为基本上不含其他异构体的单个异构体，或者作为包括外消旋混合物在内的各种异构体的混合物。当具体地绘制立体化学时，除非与上下文相反，否则应当理解，关于该特定手性中心或轴向手性，该化合物可以主要作为绘制的立体异构体而存在，例如，按重量、按hplc面积、或按两者计少于20％，少于10％、少于5％、少于1％，或具有不可检测量的其他立体异构体。鉴于本技术，本领域技术人员可以确定立体异构体的存在和/或量，包括通过使用手性hplc。89.当列出一个值范围时，旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“c1-6”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6。90.如本技术所用，术语“本技术的化合物”或“本技术的盐”，如适用是指根据通式i(例如，i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5，或i-6)、通式ii(例如，通式ii-1或ii-2)、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一种盐所示的化合物/盐，其同位素标记的化合物(例如，其中一个或多个氢原子被丰度高于其天然丰度的氘原子取代的氘代类似物)、可能的区域异构体、可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、其互变异构体、其构象异构体、和/或可能的药学上可接受的盐(例如，酸加成盐如盐酸盐，或碱加成盐例如钠盐)。本技术的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本技术的组合物，其中化合物分别与水或溶剂结合。91.本技术的化合物可以以同位素标记或同位素富集的形式存在，其中包含一个或多个原子，其原子质量或质量数不同于自然界中最丰富的原子质量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性同位素。氢、碳、磷、硫、氟、氯、碘等原子的同位素包括但不限于2h、3h、13c、14c、15n、18o、32p、35s，18f、36cl和125i。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。92.如本技术所使用，短语施用化合物或盐的“施用”、“给予”化合物或盐，或它的其他变体是指向需要治疗的个体提供化合物或盐，或化合物或盐的前药。93.如本技术所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指直链或支链脂肪族饱和烃。在一些实施方案中，烷基可以包括一到十二个碳原子(即，c1-12烷基)或指定的碳原子数。在一个实施方案中，烷基是直链c1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链c3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链c1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链c3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链c1-4烷基。例如，c1-4烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基。在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“亚烷基”是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性直链亚烷基包括-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-等。94.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个或多个，例如，一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方案中，烯基为c2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基是c2-4烯基。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。95.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个或多个，例如，一到三个碳碳三键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基是c2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基是c2-4炔基。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。96.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指通式ora1的基团，其中ra1是烷基。97.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“环烷氧基”是指通式ora1的基团，其中ra1是环烷基。98.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方案中，卤代烷基是被一个、两个或三个氟原子取代的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是c1-10卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是c1-6卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是c1-4卤代烷基。99.在本技术中，除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链烷基，链中具有例如2至14个碳，例如2至10个碳，一个或多个碳被选自s、o、p和n的杂原子取代，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化以及氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子s、o、p和n可以位于杂烷基的任何内部位置，或位于烷基与分子的其余部分连接的位置。当杂烷基被称为被取代时，取代基可以取代连接在杂烷基上的碳原子和/或杂原子。在一些实施方案中，杂烷基是c1-4杂烷基，其是指本技术定义的具有1-4个碳原子的杂烷基。c1-4杂烷基的示例包括但不限于c4杂烷基例如-ch2-ch2-n(ch3)-ch3，c3杂烷基例如-ch2-ch2-o-ch3、ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3，c2杂烷基例如-ch2-ch2-oh、-ch2-ch2-nh2、-ch2-nh(ch3)、-o-ch2-ch3，以及c1杂烷基如-ch2-oh，-ch2-nh2、-o-ch3。同样，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价自由基，例如，但不限于-ch2-ch2-o-ch2-ch2-和–o-ch2-ch2-nh-ch2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的通式的书写方向并不暗指连接基团的取向。当引述“杂烷基”，然后引述具体的杂烷基例如-nr'r”等时，应理解术语“杂烷基”和-nr'r”不是多余的或相互排斥的。相反，引述具体的杂烷基是为了更加清楚。因此，术语“杂烷基”在本技术中不应解释为排除具体的杂烷基，例如-nr'r”等。100.单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“碳环基”或“碳环”是指在非芳香环系统具有至少3个碳原子，例如3至10个环碳原子(“c3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团。碳环基可以是单环的(“单环碳环基”)或包含稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。非限制性示例性碳环基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷基、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。在本技术中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚碳环基”是指衍生自本技术定义的碳环基的二价基团。101.在一些实施方案中，“碳环基”是完全饱和的，也称为环烷基。在一些实施方案中，环烷基可以具有3到10个环碳原子(“c3-10环烷基”)。在优选的实施方案中，环烷基是单环。在本技术中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚环烷基”是指衍生自环烷基的二价基团，例如，等。102.单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“杂环基”或“杂环”是指3元或更多元，例如3至14元、非芳香环体系的基团，所述非芳香环体系具有环碳原子和至少一个环杂原子，例如1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)也可以是稠合、桥接或螺环系统例如双环体系(“双环杂环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子，连接点可以在任一环上。如本技术所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂环基”是指衍生自本技术定义的杂环基的二价基团。杂环基或亚杂环基可以任选地通过碳原子或氮原子连接到分子的其余部分。103.示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。示例性的包含一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧杂戊烷基、氧硫杂戊烷基、二硫杂戊烷基和恶唑烷-2-酮基。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻吩基和二噁烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与c6芳基环(本技术也称为5,6-双环杂环)稠合的5元杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉基等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(本技术也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。104.单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳基”是指具有在芳香环体系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n 2芳香环体系(例如，在环状排列中共享6、10或14个π电子)(“c6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。如本技术所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚芳基”是指衍生自本技术定义的芳基的二价基团。105.单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳烷基”是指被一个或多个芳基取代，优选被一个芳基取代的烷基。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基等。当芳烷基被称为任选取代的时，芳烷基的烷基部分或芳基部分可以是任选地被取代。106.单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“杂芳基”是指5-14元单环、双环、或三环4n 2芳环体系(例如，具有在环状排列中共享的6或10个π电子)的基团(“5-14元杂芳基”)，具有在芳香环体系统中提供的环碳原子和至少一个，优选1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环体系可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。一个环上不含杂原子的环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)上或在不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。在本技术中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂芳基”是指衍生自本技术定义的杂芳基的二价基团。107.示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。108.单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳烷基”是指被一个或多个芳基取代，优选被一个芳基取代的烷基。当杂芳烷基被称为任选地被取代时，杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可以是任选地被取代的。109.一个“任选取代的”基团，例如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基是指未取代或取代的相应基团。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被替换为允许的取代基，例如，取代基在取代后产生稳定的化合物，例如，化合物不会自发地例如通过重排、环化、消除或其他反应而发生转化。除非另有说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被取代时，取代基在每个位置可以相同或不同。通常地，当被取代时，本技术的任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基，视情况而定。两个任选取代基可以连接形成任选取代的环结构，例如碳环基(例如，环烷基)、杂芳基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可以形成螺环。通常地，这里的取代不会产生o-o、o-n、s-s、s-n(so2-n键除外)、杂原子-卤素、或-c(o)-s键或三个或更多个连续杂原子，但o-so2-o、o-so2-n和n-so2-n除外，例外是，如果在稳定的芳族体系中，可以允许一些这样的键或连接。110.在广泛的方面，本技术中允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物的取代基。对于适宜的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本技术的目的，氮等杂原子可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本技术所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包括本技术所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、环烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基，如果合适，它们中的每一个都可以是被取代的。111.、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-oh、羟烷基、卤代烷基、-o-烷基、-o-卤代烷基、-亚烷基-o-烷基、-o-芳基、-o-亚烷基-芳基、酰基、-c(o)-芳基、卤素、-no2、-cn、-sf5、-c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-亚烷基-芳基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)-芳基、-s(o)2-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)2-杂芳基、-s-烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-亚烷基-芳基、-s-亚烷基-杂芳基、-s(o)2-亚烷基-芳基、-s(o)2-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-芳基、-oc(o)-环烷基、-c(＝n-cn)-nh2、-c(＝nh)-nh2、-c(＝nh)-nh(烷基)、-n(y1)(y2)、-亚烷基-n(y1)(y2)、-c(o)n(y1)(y2)和-s(o)2n(y1)(y2)，其中y1和y2可以相同或不同并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。112.合适的取代基的一些例子包括但不限于(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c10)环烷基、卤素(f、cl、br或i)、卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-cf3)、-o-(c1-c8)烷基、-oh、-s-(c1-c8)烷基、-sh、-nh(c1-c8)烷基、-n((c1-c8)烷基)2基团、-nh2、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c8)烷基、-c(o)n((c1-c8)烷基)2、-nhc(o)h、-nhc(o)(c1-c8)烷基、-nhc(o)(c3-c8)环烷基、-n((c1-c8)烷基)c(o)h、-n((c1-c8)烷基)c(o)(c1-c8)烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nh(c1-c8)烷基、-n((c1-c8)烷基)c(o)nh2基团、-nhc(o)n((c1-c8)烷基)2基团、-n((c1-c8)烷基)c(o)n((c1-c8)烷基)2基团、-n((c1-c8)烷基)c(o)nh((c1-c8)烷基)、-c(o)h、-c(o)(c1-c8)烷基、-cn、-no2、-s(o)(c1-c8)烷基、-s(o)2(c1-c8)烷基、-s(o)2n((c1-c8)烷基)2基团、-s(o)2nh(c1-c8)烷基、-s(o)2nh(c3-c8)环烷基、-s(o)2nh2基团、-nhs(o)2(c1-c8)烷基、-n((c1-c8)烷基)s(o)2(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烷基-o-(c1-c8)烷基、-o-(c1-c8)烷基-o-(c1-c8)烷基、-c(o)oh、-c(o)o(c1-c8)烷基、nhoh、nho(c1-c8)烷基、-o-卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-ocf3)、-s(o)2-卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-s(o)2cf3)、-s-卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-scf3)、-(c1-c6)杂环(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、-(c1-c6)杂芳基(例如但不限于四氮唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、-nhc(o)o-(c1-c6)烷基、-n((c1-c6)烷基)c(o)o-(c1-c6)烷基、-c(＝nh)-(c1-c6)烷基、-c(＝noh)-(c1-c6)烷基、或-c(＝n-o-(c1-c6)烷基)-(c1-c6)烷基。113.示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-cn、-no2、-n3、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、磺酰胺、硫醇、酰基、羧酸、酯、砜、亚砜、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基等。例如，示例性的碳原子取代基可以包括f、cl、-cn、so2h、-so3h、oh、-oc1-6烷基、-nh2、-n(c1-6烷基)2、-nh(c1-6烷基)、-sh、-sc1-6烷基、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕取代基可以连接形成＝o。114.在化合价允许的情况下，氮原子可以是被取代的或未被取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、酰基、酯、砜、亚砜、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基、或两个与氮原子相连的取代基连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本技术所定义进一步被取代。在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基是本领域众所周知的，包括在《protectivegroupsinorganicsynthesis》(有机合成中的保护基团)，twgreene和pgmwuts，第3版，johnwiley&sons，1999中详细描述的那些，通过引用并入本技术中。示例性的氮保护基包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些，例如苄氧羰基(cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(moz或meoz)基团、叔丁氧基羰基(boc)基团、troc、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)基团等；形成酰胺的那些氮保护基，如乙酰基、苯甲酰基等；形成苄胺的那些氮保护基，如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等；形成磺酰胺的那些氮保护基，如甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基等；以及其他保护基，如对甲氧基苯基等。115.示例性的氧原子取代基包括但不限于酰基、酯、磺酸酯、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本技术所定义进一步被取代。在某些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的，包括在《protectivegroupsinorganicsynthesis》，twgreene和pgmwuts，第3版，johnwiley&sons，1999中详细描述的那些氧保护基，在此通过引用并入本技术中。示例性的氧保护基包括但不限于形成烷基醚或取代的烷基醚的那些氧保护基，例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基(例如4-甲氧基苄基)、甲氧基甲基(mom)、苄氧基甲基(bom)、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)等；形成甲硅烷基醚的那些氧保护基，如三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbdms)等；形成缩醛或缩酮的那些氧保护基，如四氢吡喃基(thp))；形成酯类的那些氧保护基，如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等；形成碳酸酯或磺酸酯的那些氧保护基，如甲基磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯(ts)等。116.除非有相反的明确说明，否则取代基和/或变量的组合仅在此类组合在化学上是允许的并且产生稳定的化合物时才被允许。"稳定的"化合物是可以制备和分离的化合物，且其结构和性质在一段时间内保持或能够被保持基本不变，足以允许将该化合物用于本技术所述目的(例如，向受试者进行治疗性给药)。117.在一些实施方案中，本技术中的“任选取代的”烷基、亚烷基、杂烷基、杂亚烷基、烯基、炔基、碳环基、亚碳环基、环烷基、亚环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基或亚杂环基可以是各自独立地未被取代的或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-oh、受保护的羟基、氧代(如适用)、nh2、受保护的氨基、nh(c1-4烷基)或其受保护的衍生物、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自o、s和n的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自o、s和n的环杂原子的3-7元杂环基、其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自f、-oh、氧代(如适用)、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基(例如，cf3)、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，本技术中的“任选取代的”芳基、亚芳基、杂芳基或亚杂芳基可以是各自独立地未被取代的或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-oh、-cn、nh2、受保护的氨基、nh(c1-4烷基)或其受保护的衍生物、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、-s(＝o)(c1-4烷基)、-so2(c1-4烷基)、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自o、s和n的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自o、s和n的环杂原子的3-7元杂环基、其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自f、-oh、氧代(如适用)、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。[0118]“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(fluoro，-f)、氯(chloro，-cl)、溴(bromo，-br)或碘(iodo，-i)。[0119]术语“离去基团”在合成有机化学领域中被赋予其普通含义并且指能够被亲核试剂取代的原子或基团。参见，例如，《smith，marchadvancedorganic化学》第6版.(501-502)。合适的离去基团的例子包括但不限于卤素(例如，f、cl、br或i(碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳基氧基、甲氧基、n,o-二甲基羟氨基、9-苯基氧杂蒽基(pixyl)和卤代甲酸酯。[0120]“药学上可接受的盐”，是指在合理的医学判断范围内，适用于与人体和低等动物组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的收益/风险比相称的盐类。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。[0121]术语“互变异构体”或“互变异构的”是指两种或两种以上由互变异构化产生的可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于多个因素，包括例如，温度、溶剂和ph。互变异构是本领域技术人员所知的。示例性的互变异构包括酮基到烯醇、酰胺到酰亚胺、内酰胺到内酰亚胺、烯胺到亚胺和烯胺到(一种不同的烯胺)的互变异构。[0122]如本技术所使用，术语“受试者”(在本技术中另外地被称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。[0123]如本技术所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管不被排除，但是治疗疾病或病症不需要完全消除与其相关的疾病、病症或症状。如本技术所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等可包括“预防性治疗”，其指的是降低在未患但有患病风险或易患疾病或病症再发展或疾病或病症复发的受试者中的疾病或病症再发展，或先前被控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词涉及将治疗有效量的本技术所述的化合物给予需要这种治疗的受试者。[0124]术语“有效量”或“治疗有效量”是指如本技术所述的化合物或化合物组合的量足以实现预期的应用，包括但不限于：预防或治疗疾病。治疗有效量可能因预期应用(体外或体内)、或受试者以及正在治疗的病症(例如，体重、受试者的年龄和性别)、病症的严重程度、给药方式等而有所不同，其可以轻易地由本领域的普通技术人员确定。该术语也适用于在靶细胞和/或组织中的反应诱导一种特定反应的剂量。具体剂量将因被选择的特定化合物、拟遵循的剂量方案、化合物是否与其他化合物组合给药、给药时间、给药的组织、以及携带化合物的物理递送系统而有所不同。[0125]如本技术所使用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数引用，除非明确说明或从上下文中明确表明并非如此。[0126]此处“a和/或b”等短语中使用的术语“和/或”旨在包括a和b；a或b；a(单独)；以及b(单独)。同样，在诸如“a、b和/或c”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下每个实施方案：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；以及c(单独)。[0127]标题和子标题仅出于方便和/或形式上的合规性，不限制主题技术，并且不与主题技术的描述的解释相关联。在各种实施方案中，本主题公开方案的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与其他标题或子标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施方案中一起使用。实施例[0128]本技术中各个实施方案的各种起始材料、中间体和化合物可以在合适的情况下使用常规技术分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法。这些化合物的表征可以使用常规方法进行，例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。用于执行本技术所述产物合成的步骤的示例性实施方案在下文进行更详细的描述。实施例1.(3r)-3-(2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成图式1[0129]第1步向2-(2-溴苯基)乙酸(s-1)(10g，0.047mol)的meoh(100ml)溶液中滴加浓h2so4(15.2ml，0.28mol)。加完后，将所得混合物加热回流16小时。将溶剂蒸干，将残余物倒入冰水(100ml)中。混合物用ea(50mlx2)萃取，干燥并浓缩，得到粗品2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-2)。ms(esi)m/z229.1.[0130]第2步将2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-2)(10g，粗品，0.0467mol)、nbs(9g，0.051mol)和aibn(3.83g，0.023mol)的混合物的ccl4(100ml)溶液在80℃下、n2下加热16小时。除去溶剂并用dcm(150ml)稀释残余物，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩，得到2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-3)。[0131]第3步在n2下，向0℃的4-甲氧基苯酚(s-4)(4.45g，0.0359mol)的干燥thf(250ml)溶液中少量加入nah(2.154g,0.054mol)。所得混合物在0℃搅拌30min，随后加入2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-3)(15g，粗品，0.047mol)和tbai(776mg，0.007mol)。将所得反应混合物在室温下继续搅拌16小时。在0℃下，用nh4cl(100ml)水溶液淬灭反应，然后用ea(50mlx2)萃取。将合并的有机相浓缩，残余物用硅胶柱色谱(pe/ea＝95∶5至90∶10)纯化，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-5)。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.72-7.64(m,2h),7.43-7.38(m,1h),7.29-7.24(m,1h),6.98-6.94(m,2h),6.88-6.84(m,2h),6.10(s,1h),3.81(s,3h),3.79(s,3h).[0132]第4步向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-5)(1.0g，3.13mmol)的meoh(10ml)、thf(10ml)和水(10ml)的溶液中加入lioh(160mg，3.8mmol)，将所得反应混合物在40℃下搅拌16小时。在真空下除去meoh和thf，残余物用hcl(1n，20ml)稀释。用ea(30mlx3)萃取，干燥并浓缩，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(s-6)。[0133]第5步在0℃下，向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(s-6)(2.0g，5.931mmol)的干燥dcm(20ml)溶液中加入(cocl)2(0.75ml，8.897mmol)和dmf(一滴)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(2.1g，粗品)。该粗品用于下一步骤而不经进一步纯化。[0134]第6步在0℃下，向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(2.1g，5.91mmol)的干燥dcm(20ml)溶液中加入(r)-1-甲基吡咯烷-3-醇(s-8)(717mg，7.09mmol)和tea(1.8g，17.73mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(30ml)淬灭反应并用dcm(30mlx3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，粗品采用硅胶柱色谱meoh：dcm(0-5％)纯化，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-9)。ms(esi)m/z422.1[m h] .[0135]第7步2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-9)(509mg，1.2mmol)、2-(三丁基锡基)恶唑(s-10)(862mg，2.4mmol)和pd(pph3)4(277mg，0.24mmol)与二氧六环(15ml)混合物在100℃下、在n2下加热16小时。除去溶剂，残余物用prep-tlc(dcm/meoh＝10∶1)纯化，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-11)。ms(esi)m/z409.4[m h] .[0136]第8步向2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-11)(80mg，0.2mmol)的mecn(15ml)和水(15ml)的溶液中加入硝酸铈铵(can)(550mg，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂，残余物用h2o稀释，然后用ea(15mlx3)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。残余物用制备型hplc纯化，得到2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-12)。[0137]第9步向2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-12)(9mg，0.03mmol)的2-丁酮(3ml)溶液中加入ch3i(43mg，0.3mol)。将反应混合物装入密封管中，然后在75℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，残余物用制备型hplc纯化，得到(3r)-3-(2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(实施例1)。1hnmr(400mhz,d2o):7.94-7.90(m,2h),7.57-7.51(m,2h),7.42-7.36(m,1h),7.29-7.214(m,1h),6.01-5.95(m,1h),5.42(br,1h),3.76-3.33(m,3h),3.05(s,3h),2.77-2.69(m3h),2.66-2.51(m,2h),2.17-2.08(m,1h),1.89-1.79(m,1h).ms(esi)m/z317.1[m h] .实施例2和实施例3.(3r)-3-(2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成图式2[0138]第1步在冰浴中，向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(2.1g，5.91mmol)的干燥dcm(20ml)溶液中加入(r)-1-甲基吡咯烷-3-醇(s-8)(717mg，7.09mmol)和tea(1.8g，17.73mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水(30ml)淬灭并用dcm(30mlx3)萃取。有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，以meoh：dcm(0-5％)洗脱，得到(r)-1-甲基吡咯烷-3-基2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸酯(s-13)。ms(esi)m/z422.1[m h] .[0139]第2步向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-13)(1.57g，3.74mmol)的ch3cn/h2o(30ml/6ml)的溶液中加入can(6.14g,11.206mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水(30ml)淬灭并用ea(30mlx3)萃取。有机层用hcl(0.5m，20mlx2)洗涤。水层用na2co3(aq.)碱化至ph＝9。混合物用ea(30mlx3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-14)(600mg，粗品)，直接用于下一步，未进一步纯化。ms(esi)m/z316.0[m h] .[0140]第3步将2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-14)(480mg，1.529mmol)、环戊-1-烯-1-硼酸(s-15)(257mg，2.293mmol)、k3po4(972mg，4.587mmol)和pd(dppf)cl2(112mg，0.153mmol)的混合物的1,4-二氧六环(15ml)溶液在氮气气氛下加热至110℃，维持16小时。混合物用水(30ml)淬灭并用ea(30mlx3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，用硅胶柱色谱纯化，以meoh：dcm(0-10％)洗脱，得到2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的非对映异构体的混合物。采用来自daicel的ih柱进行进一步分离，使用hex-etoh(9∶1)，得到s-16a快速洗脱异构体和s-16b慢速洗脱异构体。[0141]第4步向s-16a(70.0mg，0.233mmol)的2-丁酮(3ml)溶液中加入ch3i(3滴)。混合物在75℃下搅拌4小时。将混合物浓缩，然后用制备型hplc纯化，得到(r)-3-(-2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(实施例2)。1hnmr(400mhz,d2o):δ＝7.47-7.39(m,4h),5.89(t,j＝2.0hz,1h),5.71(s,1h),5.57(t,j＝6hz,1h),3.89-3.77(m,2h),3.61-3.48(m,2h),3.20(s,3h),2.93(s,3h),2.79-2.75(m,1h),2.72-2.68(m,2h),2.58-2.54(m,2h),2.19-2.11(m,1h),2.08-2.00(m,2h).ms(esi)m/z316.2[m h] .[0142]采用与实施例2相同的方式由s-16b制备实施例3。1hnmr(400mhz,d2o):δ＝7.46-7.37(m,4h),5.89(t,j＝2.0hz,1h),5.72(s,1h),5.61(br,1h),3.82-3.78(dd,1h),3.71-3.57(m,2h),3.53(d,1h),3.16(s,3h),2.81-2.75(m,1h),2.76(s,3h),2.73-2.68(m,2h),2.59-2.55(m,2h),2.42-2.34(m,1h),2.05(quint,2h).ms(esi)m/z316.2[m h] .实施例4和实施例5.(3s)-3-(2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成[0143]从(s)-1-甲基吡咯烷-3-醇开始，采用与实施例2、实施例3所述的相同方式合成实施例4、实施例5；实施例4衍生自(s)-1-甲基吡咯烷-3-基2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酸酯的快速洗脱异构体，实施例5衍生自相应慢速洗脱异构体。实施例4的1hnmr似乎与实施例3相同，实施例5的1hnmr似乎与实施例2相同。实施例6和实施例7.(r)-2-((2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成图式3基)甲基酯(s-19)(0.25g，收率：32.5％)。在来自daicel的手性柱ih上进一步分离，以己烷：etoh(9∶1，含0.3％dea)洗脱，得到快速异构体s-19a和慢速异构体s-19b。[0147]第4步向s-19a(30mg，0.095mmol)的2-丁酮(1ml)溶液中加入ch3i(1ml)。将所得反应混合物加载到密封管中并在65℃下搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化，得到实施例6，(r)-2-((2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的一种对映异构体。1hnmr(400mhz,d2o):7.36-7.26(m,4h)5.79-5.78(t,j＝2.2hz,1h),5.63(s,1h),4.68-4.64(m,1h),4.28-4.22(m,1h),3.74-3.67(m,1h),3.36-3.28(m,2h),2.70(s,3h),2.67(s,3h),2.64-2.58(m,2h),2.51-2.44(m,2h),2.26-2.20(m,1h),2.07-1.82(m,5h).ms(esi)m/z330.2[m h] .[0148]实施例7由s-19b制备，1hnmr(400mhz，d2o)：7.38-7.31(m,4h)5.80-5.79(t,j＝2.0hz,1h),5.65(s,1h),4.50-4.38(m,2h),3.85-3.81(m,1h),3.41-3.37(m,2h),2.69(s,3h),2.63-2.58(m,5h),2.51-2.46(m,2h),2.24-2.22(m,1h),2.04-1.83(m,4h),1.71-1.66(m,1h).ms(esi)m/z330.2[m h] .实施例8和实施例9.(s)-2-((2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成[0149]实施例8和实施例9从(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇开始，采用与实施例6和实施例7中所述的相同方式合成，实施例8来自2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酸(s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基酯的快速洗脱异构体，实施例9来自来自相应的慢速洗脱异构体。实施例8的1hnmr似乎与实施例6相同，实施例9的1hnmr似乎与实施例7相同。实施例10.3-[2-(2-环戊基苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯鎓氯化物的合成图式4[0150]第1步在0℃下，向1-甲基吡咯烷-3-醇(300mg，2.97mmol)和tea(400mg，3.95mmol)的dcm(15ml)的溶液中加入2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(710mg，1.98mmol)，时间超过10分钟。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用h2o淬灭并用dcm萃取。合并的有机相用na2so4干燥，浓缩，得到粗品。粗品硅胶柱色谱纯化(pe/ea＝1/1)，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-20)。ms(esi)m/z422.1[m h] .[0151]第2步向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-20)(710mg，1.69mmol)的二氧六环/h2o(25ml/5ml)溶液中加入环戊-1-烯-1-基硼酸(s-5)(491mg，2.53mmol)、k2co3(699mg，5.07mmol)和pd(dppf)cl2(123mg，0.169mmol)。将所得混合物脱气并充注n2。然后反应混合物在110°c下搅拌过夜。反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(50ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝20/1)，得到(2-环戊-1-烯基苯基)-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-21)。ms(esi)m/z408.2[m h] .[0152]第3步向(2-环戊-1-烯基苯基)-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-21)(330mg，0.81mmol)的2-丁酮(5ml)溶液中加入k2co3(20mg，0.081mmol)和ch3i(571mg，4.05mmol)。将所得反应混合物加载到密封管中并在75℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型hplc纯化混合物，得到3-[2-(2-环戊-1-烯基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐(s-22)。ms(esi)m/z422.3[m] .[0153]第4步将3-[2-(2-环戊-1-烯基-苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(s-22)(81mg，0.189mmol)和pd/c(～20mg，20％重量)的meoh(10ml)溶液脱气并用气球充注氢气。所得混合物随后在室温下脱气16小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩，得到粗品3-[2-(2-(2-戊基苯基)-4-(1-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(s-23)，直接用于下一步。ms(esi)m/z424.3[m] .[0154]第5步在室温下，分2份向粗品3-[2-(2-环戊基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(s-23)(80mg，0.189mmol)与ch3cn/h2o(5ml/5ml)的混合物中加入can(625mg，1.14mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物用水(10ml)稀释并用ea(10mlx2)萃取。使用na2co3溶液将水相调节至ph＝9，并再次用ea(10mlx2)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥并浓缩。残余物用制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化，产物采用几滴hcl处理并冻干，得到3-[2-(2-环戊基-苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1,1-二甲-基吡咯鎓氯化物(实施例10)。1hnmr(400mhz，d2o，两种非对映异构体的混合物)：7.44-7.42(m,2h,两个非对映异构体),7.36-7.33(m,2h,两个非对映异构体),7.27-7.20(m,2h,两个非对映异构体),5.72(s,1h,对映异构体1),5.70(s,1h,对映异构体2),5.54(br,2h,两个非对映异构体),3.81-3.68(m,3h,两个非对映异构体),3.63-3.41(m,5h,两个非对映异构体),3.12(s,3h,非对映异构体1),3.08(3,3h,非对映异构体2),2.86(s,3h,非对映异构体1),2.73-2.64(m,5h,两个非对映异构体),2.32-2.29(m,1h,非对映异构体1),2.08-1.92(m,5h,两个非对映异构体),1.77-1.51(m,12h,两个非对映异构体).ms(esi)m/z318.2[m] .实施例11.3-(2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物的合成图式5[0155]第1步将2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-5)(1.06g，3.02mmol)、苯基硼酸(553mg，4.53mmol)、koac(444mg,4.53mmol)和pd(pph3)4(175mg,0.15mmol)与ch3cn/h2o(75ml/16ml)的混合物进行脱气并充注n2。然后将所得混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(pe/ea＝10/1)，得到2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-24)。ms(esi)m/z366.2[m 18] [0156]第2步向2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-24)(908mg，2.6mmol)的meoh/thf/h2o溶液(10ml/10ml/10ml)中加入lioh·h2o(131mg，3.12mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物用水(10ml)稀释，用稀hcl酸化直至ph值达到2并用ea(20mlx3)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥，浓缩，得到2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸。ms(esi)m/z333.2[m-h]-.[0157]第3步在0℃下，向2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(890mg,2.6mmol)与dcm(15ml)的混合物中滴加dmf(一滴)和草酰氯(500mg,3.9mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到联苯基-2-基-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氯(s-25)，直接用于下一步。[0158]第4步在0℃下，持续20分钟向1-甲基吡咯烷-3-醇(240mg，2.36mmol)和tea(290mg，2.83mmol)与dcm(20ml)的混合物中滴加2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-25)(900mg，2.60mmol)的dcm(10ml)溶液。加完后，将混合物继续搅拌2小时，使温度缓慢回暖至室温。lcms显示反应完成。混合物用水淬灭并用dcm(30mlx3)萃取。合并的有机相用na2so4干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝20/1)，得到2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-26)。ms(esi)m/z418.2[m h] .[0159]第5步在密封管中装入2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-26)(840mg，1.85mmol)和mei(1.15ml，18.5mmol)的2-丁酮(10ml)的溶液，密封并在75℃下加热16小时。将冷却的反应混合物浓缩并用制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化残余物，产物级分用hcl处理并冻干，得到黄色油状物3-(2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物(s-27)。ms(esi)m/z432.2[m] .[0160]第6步向3-[2-联苯基-2-基-2-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯鎓三氟乙酸盐(s-27)(314mg，0.73mmol)的ch3cn/h2o(10ml/10ml)溶液中加入can(800mg，1.46mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物通过制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)进行纯化，得到3-(2-联苯基-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(实施例11)。1hnmr(400mhz,d2o):7.50-7.39(m,6h),7.38-7.35(m,3h),5.41(s,1h),5.36(br,1h),3.73-3.66(m,1h),3.60-3.41(m,3h),3.23-3.12(m,3h),2.83-2.72(m,3h),2.64-2.56(m,1h),2.20-1.98(m,1h).ms(esi)m/z326.2[m] .实施例12.3-(2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物的合成图式6[0161]第1步将2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-20)(500mg，1.19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(240mg，1.43mmol)、k2co3(328mg，2.38mmol)和pd(pph3)4(137mg，0.12mmol)与二氧六环/h2o(10ml/1ml)的混合物在100℃、n2下搅拌过夜。反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(20mlx2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤。将滤液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，用ea洗脱，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-28)。ms(esi)m/z382.2[m h] .[0162]第2步向2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-28)(300mg，0.78mmol)的meoh(5ml)溶液中加入pd/c(80mg)。然后混合物在室温、h2下搅拌4小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩，得到2-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-29)。ms(esi)m/z384.2[m h] .[0163]第3步向2-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-29)(270mg，0.71mmol)的ch3cn/h2o(5ml/5ml)溶液中加入can(1.16g，2.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。然后，残余物用水(10ml)稀释并用ea(20ml)萃取。使用na2co3溶液将水相调节至ph＝9。所得混合物用ea(20mlx2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤。将滤液浓缩，得到棕色固体的2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-30)，其用于下一步，未经进一步纯化。ms(esi)m/z278.2[m h] .[0164]第4步向2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-30)(100mg，0.29mmol)的2-丁酮(2ml)溶液中加入ch3i(1ml)。将混合物在65℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到粗品。然后，粗品用制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化，用hcl处理并冻干，得到3-(2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷烷-1-鎓氯化物，实施例12。1hnmr(400mhz,d2o):7.44(d,j＝8hz,1h),7.40-7.35(m,1h),7.27-7.22(m,2h),5.71(d,j＝9.2hz,1h),5.54(br,1h),3.83-3.71(m,2h),3.64-3.45(m,2h),3.31-3.21(m,1h),3.13,3.08(s,3h),2.90,2.73(s,3h),2.71-2.66(m,1h),2.34-2.30(m,1h),2.13-2.06(m,1h),1.24-1.13(m,6h).ms(esi)m/z292.2[m] .生物学实施例1体外测定以确定ic50[0165]flipr测定用于评估化合物的效力。在37℃下将稳定表达m3受体的cho-k1细胞在培养基(90％ham'sf-12营养混合物，gibco；10％胎牛血清，biosera；200μg/ml潮霉素和青霉素(100u/ml)/链霉素(100g/ml)，invitrogen)中进行培养，直至在细胞培养箱(thermofisher,5％co2)中达到100％融合。使用0.25％胰蛋白酶/edta收获细胞，在300×g下离心沉淀5分钟，并以5×105个细胞/ml的细胞密度重悬于培养基中。将20微升细胞悬浮液(10,000个细胞/孔)转移到384-孔板并在测定前培养24小时。dmso用作空白对照，东莨菪碱(medchemexpress)用作拮抗剂的阳性对照。在dmso中制备化合物(储备液浓度：1mm)并在384-ldv板(labcyte)中3×连续稀释(10个浓度)。通过echo550(labcyte)将90nl连续稀释的化合物从384-ldv板上转移至化合物板(perkinelmer)中，然后将30ul测定缓冲液(含20mmhepes的1hbss，ph7.4，sigma)加到每个孔中。为进行flipr测定，将培养基去除，然后在每个孔中加入20ul的1x上样染料(含有2μmfluo-8am的的测定缓冲液，aatbioquest；1mm丙磺舒和0.0025％pluronicf-127，sigma)。将孔板在37℃下孵育1小时(避光)。为进行flipr测定，激发波长设为470/495nm，发射波长设为515/575nm(moleculardevices)。测定在激动剂和拮抗剂模式下进行。对于激动剂模式，将10μl稀释的化合物转移到细胞培养孔中并在室温下孵育10分钟。对于拮抗剂模式，在每个孔中加入10μl用8nm乙酰胆碱(ec80，medchemexpress)稀释的化合物，在室温下孵育10分钟。通过从flipr信号的最大值中减去最小值来计算rfu值。化合物对乙酰胆碱诱导的钙通量的抑制效应通过以下公式计算：％效应＝(rfu样品–rfudmso)/(rfu东莨菪碱–rfudmso)×100。各个化合物的剂量反应曲线拟合和ic50数值通过采用xlfit来计算。下表列出了ic50，其中*表示ic50》1000nm；**10-100nm；《10nm。化合物ic50实施例1**实施例2***实施例3**实施例4**实施例5**实施例6***实施例7**实施例8**实施例9***实施例10**实施例11**实施例12*[0166]
发明内容和说明书摘要部分可能阐述了一个或多个但不是发明人所设想的本发明的所有示例性实施方案，因此，不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。[0167]上面已经借助功能性构建块对本发明进行了描述，该功能构建块对指定的功能及其关系的实施进行了说明。出于描述的方便，本技术已经对这些功能构建块的边界进行任意的定义。只要指定的功能及其关系得到适当执行，即可对替代边界进行限定。[0168]对于被描述为属的本发明的多个方面，所有单独的物种被单独地认为是本发明的独立方面。如果本发明的多个方面被描述为“包括”一个特征，则实施方案也被设想为“由......组成”或“基本上由......组成”的特征。[0169]对具体实施方案的前述描述将很充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人在不背离本发明的一般概念的情况下，可以通过应用本领域技术范围内的知识，容易地修改和/或适应这样的具体实施方案的各种应用，而无需过多的实验。因此，基于本技术呈现的教导和指导，此类适应和修改旨在落入所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本技术的用语或术语是为了描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或用语将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。[0170]本发明的广度和范围不应受限于上述任一个示例性实施方案。[0171]本技术描述的所有各个方面、实施方案和选项可以组合成任何及所有的变体。[0172]在本专利说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本技术中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明通过引用而并入。如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：2.毒蕈碱乙酰胆碱受体，或称machrs，是在细胞膜中形成g蛋白质偶联受体复合物的乙酰胆碱受体。现已确定，毒蕈碱受体的五种亚型，命名为m1-m5。m1、m3、m5受体是与gq蛋白偶联，而m2和m4受体与gi/o蛋白偶联。machrs在不同组织和细胞中广泛表达并调节中枢和外周神经系统的诸多重要功能。在膀胱中，m2和m3受体主要在各种物种的逼尿肌中表达。m1和m3受体均在唾液腺、汗腺、顶浆腺、舌下腺和泪腺中表达，而m3受体主要在腮腺中表达。在胃肠道中，m2和m3在平滑肌中均表达，且m3受体被认为在胆碱刺激胃肠蠕动中发挥重要作用。在大脑中，m3受体较低表达，而m1、m2、m4和m5受体在不同区域大量地表达。m1和m4受体在人眼中表达。m2和m3受体在人心脏中表达并调节心率和心脏功能。毒蕈碱抗胆碱能药物已被用于治疗各种不同的疾病或紊乱，例如腹泻、过敏、哮喘、伴心动过缓的心房颤动、晕动病、焦虑症、多汗症、低心率、膀胱过度活动症、呼吸问题例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及神经系统问题，例如帕金森病和阿尔茨海默病。3.已报道各种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如天然的阿托品和东莨菪碱以及多种合成药剂，例如后马托品和优卡托品等。然而，仍然需要用于各种适应症的新的毒蕈碱拮抗剂。技术实现要素：4.在各种实施方案中，本技术部分地基于可以提供抗胆碱能效应的新型化合物/盐，特别是，作为毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。5.本技术的一些实施方案涉及到通式i所示的盐：其中变量r1、r2、r3、r4、l1、x-和j在本技术中进行了定义。在一些实施方案中，本技术提供了通式i的子通式例如本技术所述的通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6所示的盐。本技术中的通式i所示的盐通常是毒蕈碱受体拮抗剂。通式i所示的盐可以由通式ii对应化合物来制备：其中变量r1、r2、r3、l1和j在本技术中进行了定义。在一些实施方案中，本技术还提供了通式ii(例如，通式ii-1或ii-2)化合物的药学上可接受的盐。6.本技术某些实施方案涉及一种药物组合物，其包含本技术所述的一种或多种化合物/盐(例如，通式i(例如通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐，或其药学上可接受的盐)和任选的药学上可接受的赋形剂。本技术所述的药物组合物可以配制用于不同的给药途径，例如用于口服给药、非消化道给药、局部给药、吸入、滴眼液等。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以配制用于局部给药，例如以局部溶液、乳膏、软膏、摩丝、凝胶、爽肤水或粉末的形式。7.本技术的一些实施方案涉及一种治疗或预防对需要的受试者中可能对machrs，例如m3受体的拮抗作用产生反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐，或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物。8.本技术的一些实施方案涉及一种抑制受试者或生物样品中machrs，例如m3受体活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括将machrs，例如m3受体与有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一种盐、或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物接触。9.在一些特定实施方案中，本技术提供了一种治疗有需要的受试者中多汗症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物。通常地，施用是通过局部途径进行。在一些实施方案中，本技术的一个或多个化合物/盐可以作为唯一的活性成分来施用。在一些实施方案中，本技术的一个或多个化合物可以与附加疗法，例如，有效治疗多汗症的附加疗法结合使用。10.应当理解，前述的
发明内容和接下来的具体实施方式仅为示例性和解释性的，并不对本发明进行限制。具体实施方式11.本技术整体上涉及用作毒蕈碱抗胆碱能药物的化合物。本技术的化合物通常可用于治疗或预防各种由本技术所述的这种毒蕈碱胆碱能受体介导，例如那些被m3受体介导的疾病或紊乱。化合物通式i12.在一些实施方案中，本技术提供了一种通式i所示的盐：其中：x-为反离子；r1为氢或任选取代的c3-8碳环基；l1为空、c1-4亚烷基、或c1-4亚杂烷基；r2为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8碳环基、4-8元杂环基、苯基、或5-10元杂芳基，它们中的每一个被任选地取代；r3和r4各自独立地为氢或c1-6烷基；以及j为0、1或2。13.在一些实施方案中，通式i所示的盐(包括本技术所述的适用的任一子通式)可以包含一个或多个不对称中心和/或轴向手性，因此可以存在于各种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体。在一些实施方案中，通式i所示的盐可以以单个对映异构体和/或非对映异构体(如适用)或立体异构体的混合物(包括外消旋混合物和富含一种或立体异构体)的形式存在。在一些实施方案中，如适用时，通式i(包括如本技术所述的适用的任何子通式)所示的盐可以以基本上不含(例如，按重量、按hplc面积、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或具有不可检测的量)另一种对映异构体的分离的单个对映异构体而存在。在一些实施方案中，如适用时，通式i(包括如本技术所述的适用的任何子通式)所示的盐可以以基本上不含(例如，按重量、按hplc面积、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或具有不可检测的量)另一种非对映异构体的分离的单个非对映异构体而存在。在一些实施方案中，如适用时，通式i(包括如本技术所述适用的任何子通式)所示的盐也可以以任意比例的立体异构体的混合物，例如外消旋混合物而存在。14.在一些实施方案中，通式i所示的盐可以具有通式i-1；其中变量包括本技术所述的任何组合的那些变量的任一个。15.在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以具有通式i-1-e1或通式i-1-e2：16.在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以具有通式i-1-e3或通式i-1-e4：17.在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e2、通式i-1-e3和通式i-1-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-1-e2、通式i-1-e3和通式i-1-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e2、通式i-1-e3和通式i-1-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e1、通式i-1-e3和通式i-1-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-1-e1、通式i-1-e3和通式i-1-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e1、通式i-1-e3和通式i-1-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-1所示的盐可以是具有通式i-1-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，即可能存在的通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-1-e1、通式i-1-e2和通式i-1-e3均检测不到。在一些实施方案中，给定的通式i-1所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3和i-1-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。18.在一些实施方案中，通式i化合物可以具有通式i-2：其中变量包括本技术所述的任何组合的那些变量的任一个。19.在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以具有通式i-2-e1或通式i-2-e2：20.在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以具有通式i-2-e3或通式i-2-e4：21.在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e2、通式i-2-e3和通式i-2-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e2、通式i-2-e3和通式i-2-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e2、通式i-2-e3和通式i-2-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e1、通式i-2-e3和通式i-2-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e1、通式i-2-e3和通式i-2-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e1、通式i-2-e3和通式i-2-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以是具有通式i-2-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-2-e1、通式i-2-e2和通式i-2-e3均检测不到。在一些实施方案中，通式i-2所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3和i-2-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。22.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4)中的j为0、1或2。优选地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4)中的j为1。例如，在一些实施方案中，通式i可以被表征为具有通式i-3或通式i-4：23.在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以具有通式i-3-e1或通式i-13-e2：24.在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以具有通式i-3-e3或通式i-3-e4：25.在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e2、通式i-3-e3和通式i-3-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e2、通式i-3-e3和通式i-3-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e2、通式i-3-e3和通式i-3-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e1、通式i-3-e3和通式i-3-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e1、通式i-3-e3和通式i-3-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e1、通式i-3-e3和通式i-3-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以是具有通式i-3-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-3-e1、通式i-3-e2和通式i-3-e3均检测不到。在一些实施方案中，通式i-3所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3和i-3-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。26.在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以具有通式i-4-e1或通式i-4-e2：27.在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以具有通式i-4-e3或通式i-4-e4：28.在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e1的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e2、通式i-4-e3和通式i-4-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e2、通式i-4-e3和通式i-4-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e2、通式i-4-e3和通式i-4-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e2的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e1、通式i-4-e3和通式i-4-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e1、通式i-4-e3和通式i-4-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e1、通式i-4-e3和通式i-4-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e3的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e4的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e4的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e4均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以是具有通式i-4-e4的基本上纯的立体异构体，其可以基本上不含任何对应的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e3的异构体形式。例如，在一些实施方案中，在四种可能的立体异构体中，可能存在的通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e3的合并量按重量、按hplc面积计、或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或者通式i-4-e1、通式i-4-e2和通式i-4-e3均检测不到。在一些实施方案中，通式i-4所示的盐可以以四种可能的立体异构体通式i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3和i-4-e4中的任何两种或多种的任何比例的混合物形式而存在。29.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4，)中的l1可以是空，在这种情况下，通式i中的c(o)-o基团直接与通式i的含氮环相连。30.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4)中的l1可以是c1-4亚烷基，例如ch2。31.在一些优选实施方案中，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3或i-3-e4中的l1是ch2。例如，在一些实施方案中，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3，或i-3-e4所示的盐可以表征为具有通式i-5：32.在一些优选实施方案中，通式i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3或i-4-e4中的l1为空，r1为氢。例如，在一些实施方案中，通式i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3或i-4-e4所示的盐可以表征为具有通式i-6：33.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4，i-5)中的r1是氢。34.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5)中的r1也可以是任选取代的c3-8碳环基，例如环戊基。35.各种基团适合作为通式i的r2。通常地，通式i中的r2不是氢。然而，在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2也可以是氢。当通式i中的r2是氢时，r1通常不是氢。36.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的c1-6烷基。例如，在一些实施方案中，r2可以是c1-6烷基、其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、ra、ora和苯基的取代基取代，其中该苯基任选地被一个或多个(例如，1，2或3个)独立地选自卤素(例如，f或cl)、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代，其中，ra每次出现时独立地为c1-4烷基或c3-6环烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，r2可以是c3-6烷基、例如，支链c3-6烷基，例如异丙基。37.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的c3-8碳环基。38.在一些优选实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中r2可以是任选取代的c3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。例如，在一些实施方案中，r2可以是c3-6环烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、ra和ora的取代基取代，其中ra每次出现时独立地为c1-4烷基或c3-6环烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基、更优选为环戊基。39.在一些优选实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的c4-7环烯基，例如，环中具有一个碳-碳双键。例如，在一些实施方案中，r2可以是c4-7环烯基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3)独立地选自f、oh、ra和ora的取代基取代，其中ra每次出现时独立地为c1-4烷基或c3-6环烷基、其任选地被一个或多个(例如，1、2或3)独立地选自f、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是环戊烯基，优选40.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的苯基。例如，在一些实施方案中，r2可以是苯基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、cl、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4，i-5，i-6)中的r2可以是苯基。41.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是任选取代的5-或6-元杂芳基，其具有独立地选自n、o和s的环杂原子，例如，本技术描述的那些。在一些实施方案中，通式i中的r2可以是具有独立地选自n、o和s的1-3个环杂原子的任选取代的5-元杂芳基，例如恶唑基、噻唑基等。在一些实施方案中，所述5-元杂芳基可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3)独立地选自f、cl、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是恶唑基，例如，42.在一些实施方案中，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的r2可以是具有1-2个独立地选自n、o和s杂原子的任选取代的6-元杂芳基，例如，如本技术公开的那些，例如吡啶基或嘧啶基等。在一些实施方案中，所述6-元杂芳基可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自f、cl、oh、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。43.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)的r3是c1-6烷基、更优选为甲基。44.通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)的r4是c1-6烷基、更优选为甲基。45.对通式i中的反离子x-没有特别的限制，因为通式i所示的盐的抗胆碱能活性不依赖于x-本身。通常地，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5、i-6)中的x-是药学上可接受的反离子，例如，卤化物(例如，f-、cl-、br-或i-)。其他合适的反离子包括那些衍生自各种无机酸或有机酸的反离子，例如硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。应该理解的是，在一些实施方案中，x-也可以衍生自多价阴离子，其与通式i所示的阳离子结构平衡，使得x的总电荷为负1。46.在一些实施方案中，本技术还提供了选自下面的表1中的那些盐：表1.本技术示例性盐的列表其中，x-为药学上可接受的反离子。47.在一些实施方案中，本技术还提供了选自下面的表2中的那些盐：表2.本技术的进一步示例性盐的列表其中，x-为药学上可接受的反离子。48.在一些实施方案中，在适用的范围内，本技术所述的化合物属也排除在本技术之前任何特别已知的化合物或盐。在一些实施方案中，在适用的范围内，在本技术之前完全落入本技术中所述的化合物属的化合物或盐物种的任何亚属，也可以从本技术的属中排除。例如，在适用的范围内，格隆溴铵或其前体被排除在本技术描述的与通式i或ii相关的化合物/盐属之外。通式ii49.本技术中的通式i所示的盐通常可以通过具有通式ii的相应的胺与r4基团供体,例如r4-lg1反应而来，其中lg1是一个离去基团，例如卤化物(例如，i)，其中变量l1、r1、r2、r3、r4和j可以具有本技术中描述的与通式i(包括其子通式)相关的任何组合的各自的任何定义。50.在一些实施方案中，本技术还提供了通式ii所示的化合物或其盐，其中：r1为氢或任选取代的c3-8碳环基；l1为空、c1-4亚烷基、或c1-4亚杂烷基；r2为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8碳环基、4-8元杂环基、苯基、或5-10元杂芳基，它们中的每一个被任选地取代；r3为氢或c1-6烷基；以及j为0、1或2。51.在一些实施方案中，通式ii所示的化合物可以具有通式ii-1：52.在一些实施方案中，通式ii所示的化合物可以具有根据通式ii-2的通式：53.通式ii(例如，通式ii-1或ii-2)中的l1、r1、r2、r3和j的定义包括与本技术描述的通式i(包括其子通式)的那些相应定义中的任何一个。例如，在一些实施方案中，通式ii中的l1可以为空。在一些实施方案中，通式ii中的l1可以是c1-4亚烷基，例如ch2.在一些实施方案中，通式ii中的r1可以是氢。在一些实施方案中，通式ii中的r1可以是环戊基。在一些实施方案中，通式ii中的r2可以是氢。在一些实施方案中，通式ii中的r2可以是c3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其可以是任选取代的，例如，如本技术所述。在一些实施方案中，通式ii中的r2可以是c4-7环烯基，例如环戊烯基，其可以是任选取代的，例如，如本技术所述.在一些实施方案中，通式ii中的j是1。在一些实施方案中，通式ii中的r3是甲基。通式ii中l1、r1、r2、r3和j的其他合适基团或定义包括本技术讨论的与通式i(包括其子通式)有关的任何组合形式的那些基团或定义。54.在一些实施方案中，通式ii-2所示化合物也可以用于制备药学上可接受的盐，例如酸加成盐或例如具有通式i的那些季铵盐。55.鉴于本技术，通式ii的化合物可以轻易地由本领域技术人员制备，其相应地可以用于制备本技术所讨论的通式i所示的盐。示例性的方法也显示在实施例部分。56.例如，通式ii的化合物可以是按照如下所示的图式a来制备。因此，化合物a可以在酯形成条件下与化合物b偶联以提供化合物c，然后可以通过去保护以及可选地将g转化为r2而转化为通式ii所示的化合物。对于本领域技术人员而言显而易见的是，r2基团也可以在合成的前期引入。因此，在一些实施方案中，r2也可以与g基团相同。在g基团与r2不同的情况下，通常是离去基团，例如卤素或含离去基团的磺酸盐(例如，o-ts、o-ms、o-tf)等，其能与r2供体反应，例如在钯催化的交叉偶联条件下。化合物a和c中的pg1通常是例如本技术所述的氧保护基团。对用于pg1的合适的保护基团没有特别限制。图式a所示的化合物中的l1、r1、r2、r3和j的定义包括本技术中描述的与通式ii(包括其子通式)相关的任何组合的任何相应定义。57.对本领域技术人员而言显而易见的是，可能需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不希望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域众所周知的。例如，在《protectivegroupsinorganicsynthesis》,4thed.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007，以及其中引用的参考文献中描述了许多的保护基团。用于本技术描述的反应的试剂是通常已知的化合物或可以通过已知方法或其显而易见的修改来制备。例如，许多试剂可以从商业供应商处获得，例如aldrichchemicalco.(美国威斯康星州密尔沃基市)、sigma(美国密苏里州圣路易斯市)。其他试剂可以通过以以标准参考文本中描述的方法或其显而易见的改进来制备，例如，fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis，volume1-15(johnwileyandsons，1991)、rodd'schemistryofcarboncompounds,volumes1-5andsupplemental(elseviersciencepublishers,1989)、organicreactions,volumes1-40(johnwileyandsons,1991)、march'sadvancedorganicchemistry,(wiley,7thedition)和larock'scomprehensiveorganictransformations(wiley-vch,1999)，以及自本技术提交日起的任何可用更新。药物组合物58.某些实施方案涉及包含一种或多种本技术的化合物/盐的药物组合物。59.该药物组合物可以选择性地包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包括本技术的化合物/盐(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一个、或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的。非限制的适当赋形剂包括，例如，封装材料或添加剂如抗氧化剂，粘合剂，缓冲液，载体，包衣剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂、增量剂、充剂，调味剂，保湿剂，润滑剂、香味剂，防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及它们的混合物。另请参见雷明顿的《thescienceandpracticeofpharmacy》,21stedition,a.r.gennaro(lippincott,williams&wilkins,baltimore,md.,2005；在此通过引用并入本技术中)，其披露了在配制药物组合物中使用的各种赋形剂及其已知的制备技术。60.药物组合物可以包括本技术所述的任何一个或多个化合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含例如用于治疗多汗症的治疗有效量的通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)，实施例1-12的任一种、或本技术表1或表2中所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐。在本技术描述的任何实施例中，药物组合物可以包含选自实施例1-12任一种化合物/盐、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐。61.本技术中的药物组合物可以配制用于通过任何已知的递送途径递送，其包括但不限于口服、鼻内、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹腔内、皮下、肌肉注射、静脉内、经直肠、胸腔内、鞘内或经非消化道方式。例如，在一些实施方案中，本技术中的药物组合物可以配制用于局部递送。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制为用于口服给药。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制为用于非消化道给药。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制为用于吸入，例如气雾剂喷雾、干粉等。在一些实施方案中，本技术的药物组合物可以配制成眼药水。62.在一些实施方案中，药物组合物可以配制为用于口服给药。口服制剂可以以多个离散单元例如，胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每个单元含有预定量的活性化合物、作为粉末或颗粒、作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水乳液而存在。用于制备口服给药组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括，例如，琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生(groundnutoil)油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油(peanutoil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花籽油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄芪胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及它们的混合物。63.在一些实施方案中，药物组合物被配制为用于非消化道给药(例如，静脉注射或输注、皮下或肌内注射)。该非消化道制剂可以是例如水溶液、悬浮液或乳液。用于制备非消化道制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、落花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏溶液、红花籽油、芝麻油、大豆油、u.s.p.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。64.在一些实施方案中，药物组合物可以配制为用于局部给药。包含一种或多种本技术的盐的局部制剂可以通过将一种或多种盐与各种载体材料或药学上可接受的赋形剂混合而制备。适合于制备局部制剂的赋形剂是本领域已知的。适合的赋形剂的一些例子包括醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素a和e油、矿物油、ppg2、肉豆蔻醇丙酸酯乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。局部制剂还可以包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙羟酯；甜味剂；着色剂；香水和调味剂。当赋形剂用作稀释剂时，固体、半固体或液体，其可以充当盐的赋形剂、载体或基质。在一些实施方案中，本技术的局部制剂可以是粉末、悬浮液，乳液，溶液，糖浆，酒精性溶液，软膏，局部清洁剂，清洁霜，皮肤凝胶，爽肤水，摩丝、滚珠(roll-on)、气溶胶或非气溶胶喷雾剂、或凝胶配方和软质明胶胶囊。在一些实施方案中，药物组合物可以配制为局部的溶液，乳霜，软膏，摩丝，凝胶、爽肤水或粉末。在一些实施方案中，药物组合物可以包括赋形剂，例如水、丙二醇、柠檬酸、柠檬酸钠、氨丁三醇、醇(如乙醇)、防腐剂等。例如，包含一种或多种本技术的盐的示例性局部制剂可以是局部溶液的形式，例如那些具有水性载体、醇性载体、水性醇性载体等，例如包括一种或多种以下赋形剂：水、丙二醇、柠檬酸、柠檬酸钠、氨丁三醇、醇(例如，乙醇)、防腐剂、聚合物和其他赋形剂。在一些实施方案中，局部溶液可以配制成擦拭布，其可以被包含在防泄漏，例如，带有线性低密度聚乙烯(lldpe)内衬的袋子中。包含一种或多种本技术的盐的示例性局部制剂可以采用类似于美国专利号6,433,003、8,618,160、9,744,105、10,052,267、8,859,610、9,259,414、10,004,717、10,543,192和10,548,875中描述的方法制备。65.本技术的化合物/盐可以单独地，相互组合，或与一种或多种附加的治疗剂组合使用。当与一种或多种额外的治疗剂联合使用时，本技术的化合物或药物组合物可以与此类额外的治疗剂同时或以任何顺序相继施用于受试者。在一些实施方案中，所述药物组合物可以在一个单一的组合物中包含本技术的一个或多个化合物和一个或多个额外的治疗剂。在一些实施方案中，包含本技术的一个或多个化合物的药物组合物可以被包含在试剂盒中，该试剂盒还包含单独的药物组合物，该单独的药物组合物包含一种或多种额外的治疗剂。66.所述药物组合物可以包括各种量的本技术所述的化合物，这取决于各种因素，例如化合物的预定用途、效力和选择性。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本技术的化合物/盐，例如，用于治疗多汗症。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量(例如，用于治疗多汗症)的本技术的化合物/盐以及药学上可接受的赋形剂。如本技术所使用，本技术的化合物/盐的治疗有效量是有效治疗如本技术所述的紊乱、病症或疾病(例如，多汗症)的量，其可以取决于治疗的接受者、正在被治疗的紊乱、病症或疾病及其严重程度、含有该化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否同时给予另一种药物。治疗/使用方法67.本技术的化合物/盐具有各种效用。例如，本技术的化合物可以用作治疗性活性物质，用于治疗和/或预防与machr受体例如m3体相关的紊乱、病症或疾病。因此，本技术的一些实施方案还涉及在有需要的受试者中使用本技术的一种或多种化合物或本技术的药物组合物来治疗或预防可能对machrs例如，m3受体的拮抗作用有反应的紊乱、病症或疾病的方法，例如用于在有需要的受试者中治疗多汗症。68.在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗或预防可能对有需要的受试者中的m3的拮抗作用有反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。可能对m3的拮抗作用有反应的紊乱、病症或疾病可以包括本技术描述的那些中的任一种和本领域已知的那些中的的任一种，例如多汗症、慢性阻塞性肺疾病(copd)、瞳孔散大、腹痛等。69.在一些实施方案中，本技术提供了一种抑制受试者或生物样本中的machrs例如m3受体的活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括将machr(例如m3受体)与有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一种盐、或其药学上可接受的盐)或有效量的本技术所述的药物组合物接触。70.多汗症是一种以出汗过多为特征的紊乱，即，排出超过调节体温所需的汗液，这种情况在高达1％的人口中发生，其中女性是受此病症影响的主要群组。与多汗症相关的过度出汗可能发生在手(手掌多汗症)、腋窝(腋窝多汗症)或脚(足底多汗症)。仅在美国，就有880万人受到影响，其中50.8％的人预计患有腋窝多汗症，25-34％的人患有手掌或足底多汗症。原发性多汗症，即特发性多汗症的根本原因未被完全理解，但人们普遍认为这与过度活跃交感神经系统关系密切，因为众所周知的是，出汗一般受到交感神经系统的控制。继发性多汗症可以区别于原发性多汗症，由于其由甲状腺或垂体紊乱、糖尿病、肿瘤、痛风、更年期或某些药引起。71.据描述，各种抗胆碱能药物有效用于治疗多汗症，例如优卡托品衍生物、奥昔布4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。77.在一些实施方案中，本技术还提供了一种治疗有需要的受试者中的慢性阻塞性肺病(copd)的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或2中示出的任一种盐，或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。在一些实施方案中，本技术所述的治疗copd的方法可以包括向受试者施用一种或多种有效治疗copd的附加治疗剂，其包括本领域已知的那些治疗剂中的任一种，例如支气管扩张剂、β-肾上腺素能激动剂、抗炎剂包括但不限于吸入类固醇、口服类固醇、磷酸二酯酶-4抑制剂、jak抑制剂、tyk2抑制剂、nlrp3抑制剂、pi3k抑制剂、syk抑制剂、btk抑制剂、irak1和/或irak4抑制剂、茶碱、抗生素等。78.在一些实施方案中，本技术还提供了一种诱导有需要的受试者瞳孔散大的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。通常地，诱导瞳孔散大的方法包括施用配制为眼药水的本技术的化合物。79.在一些实施方案中，本技术还提供了一种治疗有需要的受试者中的腹痛的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，通式i(例如，通式i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5或i-6)所示的化合物/盐、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2所示的任一种盐、或其药学上可接受的盐)、或有效量的本技术所述的药物组合物。通常地，治疗腹痛的方法包括口服给予本技术的化合物。80.本技术方法中的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方案中，给药可以是口服、经鼻腔、局部、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹腔内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸腔内、鞘内和经非消化道。在一些实施方案中，所述给药是局部给药。在一些实施方案中，给药是口服给药。在一些实施方案中，所述给药是非消化道给药。81.如本技术所讨论的，本技术的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。在根据本技术描述的方法的一些实施方案中，本技术的化合物可以作为唯一的活性成分来给药。在一些实施方案中，本技术的一个或多个化合物可以与附加疗法，例如，有效治疗多汗症的附加疗法结合使用。在根据本技术描述的方法的一些实施方案中，本技术的一种或多种化合物也可以与另外的治疗剂例如，有效治疗多汗症的药剂同时或按任何顺序依次地共同给予有需要的受试者。82.包括本技术所述方法的剂量的给药方案可以变化和调整，这可以取决于治疗的受试者、被治疗的紊乱、病症或疾病及其严重程度、含有所述化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、清除率以及是否与另一种药物联合给药。定义83.应当理解，所有基团及其组合都保持适当的化合价。84.还应理解，本技术中的可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一个具体实施方案相同或不同。85.对用于通式i和ii化合物或其子通式，如适用的合适基团进行独立的选择。本技术所描述的实施方案可以进行组合。这种组合是可预期的，并且在本技术的范围内。例如，设想通式i的r1、r2、r3、r4、l1、x-和j的任何一个或多个的定义可以与其他r1、r2、r3、r4、l1、x-和j，如适用的任何一个或多个的定义结合，并且由组合得到的化合物在本技术的范围内。其他通式的其他变量的组合应该做类似地理解。86.符号无论用作键还是显示为垂直于(或以其他方式交叉)键，均表示所显示的部分与分子的其余部分相连接的点。应当注意，直接连接的一个或多个基团可以显示超出符号之外，以表示连接性，如本领域技术人员所理解的。87.具体官能团和化学术语的定义在下文进行更详细的描述。化学元素根据元素周期表、cas版本、《handbookofchemistryandphysics》75thed.内封面，具体官能团如本技术进行的一般定义。此外，在thomassorrell的著作《organicchemistry》，universitysciencebooks出版社，sausalito，1999；smith和march的著作《march'sadvancedorganicchemistry》，5thedition，johnwiley&sons，inc.出版公司，newyork，2001；larock的著作《comprehensiveorganictransformations》，vchpublishers，inc.出版公司，newyork，1989；以及carruthers的著作《somemodernmethodsoforganicsynthesis》，3rdedition，cambridgeuniversitypress出版社，cambridge，1987年中描述了有机化学的一般原理，以及具体的功能基团和反应性。本技术不旨在以任何方式受本技术所述的示例性取代基列表的限制。88.本技术所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本技术所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一个或多个立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出来，包括手性高效液相色谱法(hplc)和手性盐的形成和结晶；或优势异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如，jacquesetal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilenetal.,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw–hill,ny,1962)；以及wilen,tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)。本技术还包括本技术所述的化合物，作为基本上不含其他异构体的单个异构体，或者作为包括外消旋混合物在内的各种异构体的混合物。当具体地绘制立体化学时，除非与上下文相反，否则应当理解，关于该特定手性中心或轴向手性，该化合物可以主要作为绘制的立体异构体而存在，例如，按重量、按hplc面积、或按两者计少于20％，少于10％、少于5％、少于1％，或具有不可检测量的其他立体异构体。鉴于本技术，本领域技术人员可以确定立体异构体的存在和/或量，包括通过使用手性hplc。89.当列出一个值范围时，旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“c1-6”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6。90.如本技术所用，术语“本技术的化合物”或“本技术的盐”，如适用是指根据通式i(例如，i-1、i-1-e1、i-1-e2、i-1-e3、i-1-e4、i-2、i-2-e1、i-2-e2、i-2-e3、i-2-e4、i-3、i-3-e1、i-3-e2、i-3-e3、i-3-e4、i-4、i-4-e1、i-4-e2、i-4-e3、i-4-e4、i-5，或i-6)、通式ii(例如，通式ii-1或ii-2)、实施例1-12中的任一种、或本技术表1或表2中示出的任一种盐所示的化合物/盐，其同位素标记的化合物(例如，其中一个或多个氢原子被丰度高于其天然丰度的氘原子取代的氘代类似物)、可能的区域异构体、可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、其互变异构体、其构象异构体、和/或可能的药学上可接受的盐(例如，酸加成盐如盐酸盐，或碱加成盐例如钠盐)。本技术的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本技术的组合物，其中化合物分别与水或溶剂结合。91.本技术的化合物可以以同位素标记或同位素富集的形式存在，其中包含一个或多个原子，其原子质量或质量数不同于自然界中最丰富的原子质量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性同位素。氢、碳、磷、硫、氟、氯、碘等原子的同位素包括但不限于2h、3h、13c、14c、15n、18o、32p、35s，18f、36cl和125i。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。92.如本技术所使用，短语施用化合物或盐的“施用”、“给予”化合物或盐，或它的其他变体是指向需要治疗的个体提供化合物或盐，或化合物或盐的前药。93.如本技术所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指直链或支链脂肪族饱和烃。在一些实施方案中，烷基可以包括一到十二个碳原子(即，c1-12烷基)或指定的碳原子数。在一个实施方案中，烷基是直链c1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链c3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链c1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链c3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链c1-4烷基。例如，c1-4烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基。在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“亚烷基”是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性直链亚烷基包括-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-等。94.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个或多个，例如，一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方案中，烯基为c2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基是c2-4烯基。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。95.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个或多个，例如，一到三个碳碳三键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基是c2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基是c2-4炔基。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。96.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指通式ora1的基团，其中ra1是烷基。97.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“环烷氧基”是指通式ora1的基团，其中ra1是环烷基。98.在本技术中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方案中，卤代烷基是被一个、两个或三个氟原子取代的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是c1-10卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是c1-6卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是c1-4卤代烷基。99.在本技术中，除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链烷基，链中具有例如2至14个碳，例如2至10个碳，一个或多个碳被选自s、o、p和n的杂原子取代，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化以及氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子s、o、p和n可以位于杂烷基的任何内部位置，或位于烷基与分子的其余部分连接的位置。当杂烷基被称为被取代时，取代基可以取代连接在杂烷基上的碳原子和/或杂原子。在一些实施方案中，杂烷基是c1-4杂烷基，其是指本技术定义的具有1-4个碳原子的杂烷基。c1-4杂烷基的示例包括但不限于c4杂烷基例如-ch2-ch2-n(ch3)-ch3，c3杂烷基例如-ch2-ch2-o-ch3、ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3，c2杂烷基例如-ch2-ch2-oh、-ch2-ch2-nh2、-ch2-nh(ch3)、-o-ch2-ch3，以及c1杂烷基如-ch2-oh，-ch2-nh2、-o-ch3。同样，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价自由基，例如，但不限于-ch2-ch2-o-ch2-ch2-和–o-ch2-ch2-nh-ch2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的通式的书写方向并不暗指连接基团的取向。当引述“杂烷基”，然后引述具体的杂烷基例如-nr'r”等时，应理解术语“杂烷基”和-nr'r”不是多余的或相互排斥的。相反，引述具体的杂烷基是为了更加清楚。因此，术语“杂烷基”在本技术中不应解释为排除具体的杂烷基，例如-nr'r”等。100.单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“碳环基”或“碳环”是指在非芳香环系统具有至少3个碳原子，例如3至10个环碳原子(“c3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团。碳环基可以是单环的(“单环碳环基”)或包含稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。非限制性示例性碳环基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷基、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。在本技术中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚碳环基”是指衍生自本技术定义的碳环基的二价基团。101.在一些实施方案中，“碳环基”是完全饱和的，也称为环烷基。在一些实施方案中，环烷基可以具有3到10个环碳原子(“c3-10环烷基”)。在优选的实施方案中，环烷基是单环。在本技术中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚环烷基”是指衍生自环烷基的二价基团，例如，等。102.单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“杂环基”或“杂环”是指3元或更多元，例如3至14元、非芳香环体系的基团，所述非芳香环体系具有环碳原子和至少一个环杂原子，例如1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)也可以是稠合、桥接或螺环系统例如双环体系(“双环杂环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子，连接点可以在任一环上。如本技术所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂环基”是指衍生自本技术定义的杂环基的二价基团。杂环基或亚杂环基可以任选地通过碳原子或氮原子连接到分子的其余部分。103.示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。示例性的包含一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧杂戊烷基、氧硫杂戊烷基、二硫杂戊烷基和恶唑烷-2-酮基。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻吩基和二噁烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与c6芳基环(本技术也称为5,6-双环杂环)稠合的5元杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉基等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(本技术也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。104.单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳基”是指具有在芳香环体系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n 2芳香环体系(例如，在环状排列中共享6、10或14个π电子)(“c6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。如本技术所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚芳基”是指衍生自本技术定义的芳基的二价基团。105.单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳烷基”是指被一个或多个芳基取代，优选被一个芳基取代的烷基。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基等。当芳烷基被称为任选取代的时，芳烷基的烷基部分或芳基部分可以是任选地被取代。106.单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“杂芳基”是指5-14元单环、双环、或三环4n 2芳环体系(例如，具有在环状排列中共享的6或10个π电子)的基团(“5-14元杂芳基”)，具有在芳香环体系统中提供的环碳原子和至少一个，优选1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环体系可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。一个环上不含杂原子的环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)上或在不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。在本技术中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂芳基”是指衍生自本技术定义的杂芳基的二价基团。107.示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。108.单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳烷基”是指被一个或多个芳基取代，优选被一个芳基取代的烷基。当杂芳烷基被称为任选地被取代时，杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可以是任选地被取代的。109.一个“任选取代的”基团，例如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基是指未取代或取代的相应基团。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被替换为允许的取代基，例如，取代基在取代后产生稳定的化合物，例如，化合物不会自发地例如通过重排、环化、消除或其他反应而发生转化。除非另有说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被取代时，取代基在每个位置可以相同或不同。通常地，当被取代时，本技术的任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基，视情况而定。两个任选取代基可以连接形成任选取代的环结构，例如碳环基(例如，环烷基)、杂芳基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可以形成螺环。通常地，这里的取代不会产生o-o、o-n、s-s、s-n(so2-n键除外)、杂原子-卤素、或-c(o)-s键或三个或更多个连续杂原子，但o-so2-o、o-so2-n和n-so2-n除外，例外是，如果在稳定的芳族体系中，可以允许一些这样的键或连接。110.在广泛的方面，本技术中允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物的取代基。对于适宜的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本技术的目的，氮等杂原子可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本技术所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包括本技术所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、环烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基，如果合适，它们中的每一个都可以是被取代的。111.、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-oh、羟烷基、卤代烷基、-o-烷基、-o-卤代烷基、-亚烷基-o-烷基、-o-芳基、-o-亚烷基-芳基、酰基、-c(o)-芳基、卤素、-no2、-cn、-sf5、-c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-亚烷基-芳基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)-芳基、-s(o)2-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)2-杂芳基、-s-烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-亚烷基-芳基、-s-亚烷基-杂芳基、-s(o)2-亚烷基-芳基、-s(o)2-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-芳基、-oc(o)-环烷基、-c(＝n-cn)-nh2、-c(＝nh)-nh2、-c(＝nh)-nh(烷基)、-n(y1)(y2)、-亚烷基-n(y1)(y2)、-c(o)n(y1)(y2)和-s(o)2n(y1)(y2)，其中y1和y2可以相同或不同并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。112.合适的取代基的一些例子包括但不限于(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c10)环烷基、卤素(f、cl、br或i)、卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-cf3)、-o-(c1-c8)烷基、-oh、-s-(c1-c8)烷基、-sh、-nh(c1-c8)烷基、-n((c1-c8)烷基)2基团、-nh2、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c8)烷基、-c(o)n((c1-c8)烷基)2、-nhc(o)h、-nhc(o)(c1-c8)烷基、-nhc(o)(c3-c8)环烷基、-n((c1-c8)烷基)c(o)h、-n((c1-c8)烷基)c(o)(c1-c8)烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nh(c1-c8)烷基、-n((c1-c8)烷基)c(o)nh2基团、-nhc(o)n((c1-c8)烷基)2基团、-n((c1-c8)烷基)c(o)n((c1-c8)烷基)2基团、-n((c1-c8)烷基)c(o)nh((c1-c8)烷基)、-c(o)h、-c(o)(c1-c8)烷基、-cn、-no2、-s(o)(c1-c8)烷基、-s(o)2(c1-c8)烷基、-s(o)2n((c1-c8)烷基)2基团、-s(o)2nh(c1-c8)烷基、-s(o)2nh(c3-c8)环烷基、-s(o)2nh2基团、-nhs(o)2(c1-c8)烷基、-n((c1-c8)烷基)s(o)2(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烷基-o-(c1-c8)烷基、-o-(c1-c8)烷基-o-(c1-c8)烷基、-c(o)oh、-c(o)o(c1-c8)烷基、nhoh、nho(c1-c8)烷基、-o-卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-ocf3)、-s(o)2-卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-s(o)2cf3)、-s-卤代(c1-c8)烷基(例如但不限于-scf3)、-(c1-c6)杂环(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、-(c1-c6)杂芳基(例如但不限于四氮唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、-nhc(o)o-(c1-c6)烷基、-n((c1-c6)烷基)c(o)o-(c1-c6)烷基、-c(＝nh)-(c1-c6)烷基、-c(＝noh)-(c1-c6)烷基、或-c(＝n-o-(c1-c6)烷基)-(c1-c6)烷基。113.示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-cn、-no2、-n3、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、磺酰胺、硫醇、酰基、羧酸、酯、砜、亚砜、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基等。例如，示例性的碳原子取代基可以包括f、cl、-cn、so2h、-so3h、oh、-oc1-6烷基、-nh2、-n(c1-6烷基)2、-nh(c1-6烷基)、-sh、-sc1-6烷基、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕取代基可以连接形成＝o。114.在化合价允许的情况下，氮原子可以是被取代的或未被取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、酰基、酯、砜、亚砜、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基、或两个与氮原子相连的取代基连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本技术所定义进一步被取代。在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基是本领域众所周知的，包括在《protectivegroupsinorganicsynthesis》(有机合成中的保护基团)，twgreene和pgmwuts，第3版，johnwiley&sons，1999中详细描述的那些，通过引用并入本技术中。示例性的氮保护基包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些，例如苄氧羰基(cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(moz或meoz)基团、叔丁氧基羰基(boc)基团、troc、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)基团等；形成酰胺的那些氮保护基，如乙酰基、苯甲酰基等；形成苄胺的那些氮保护基，如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等；形成磺酰胺的那些氮保护基，如甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基等；以及其他保护基，如对甲氧基苯基等。115.示例性的氧原子取代基包括但不限于酰基、酯、磺酸酯、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本技术所定义进一步被取代。在某些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的，包括在《protectivegroupsinorganicsynthesis》，twgreene和pgmwuts，第3版，johnwiley&sons，1999中详细描述的那些氧保护基，在此通过引用并入本技术中。示例性的氧保护基包括但不限于形成烷基醚或取代的烷基醚的那些氧保护基，例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基(例如4-甲氧基苄基)、甲氧基甲基(mom)、苄氧基甲基(bom)、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)等；形成甲硅烷基醚的那些氧保护基，如三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbdms)等；形成缩醛或缩酮的那些氧保护基，如四氢吡喃基(thp))；形成酯类的那些氧保护基，如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等；形成碳酸酯或磺酸酯的那些氧保护基，如甲基磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯(ts)等。116.除非有相反的明确说明，否则取代基和/或变量的组合仅在此类组合在化学上是允许的并且产生稳定的化合物时才被允许。"稳定的"化合物是可以制备和分离的化合物，且其结构和性质在一段时间内保持或能够被保持基本不变，足以允许将该化合物用于本技术所述目的(例如，向受试者进行治疗性给药)。117.在一些实施方案中，本技术中的“任选取代的”烷基、亚烷基、杂烷基、杂亚烷基、烯基、炔基、碳环基、亚碳环基、环烷基、亚环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基或亚杂环基可以是各自独立地未被取代的或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-oh、受保护的羟基、氧代(如适用)、nh2、受保护的氨基、nh(c1-4烷基)或其受保护的衍生物、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自o、s和n的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自o、s和n的环杂原子的3-7元杂环基、其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自f、-oh、氧代(如适用)、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基(例如，cf3)、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，本技术中的“任选取代的”芳基、亚芳基、杂芳基或亚杂芳基可以是各自独立地未被取代的或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-oh、-cn、nh2、受保护的氨基、nh(c1-4烷基)或其受保护的衍生物、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、-s(＝o)(c1-4烷基)、-so2(c1-4烷基)、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自o、s和n的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自o、s和n的环杂原子的3-7元杂环基、其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自f、-oh、氧代(如适用)、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基的取代基取代。[0118]“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(fluoro，-f)、氯(chloro，-cl)、溴(bromo，-br)或碘(iodo，-i)。[0119]术语“离去基团”在合成有机化学领域中被赋予其普通含义并且指能够被亲核试剂取代的原子或基团。参见，例如，《smith，marchadvancedorganic化学》第6版.(501-502)。合适的离去基团的例子包括但不限于卤素(例如，f、cl、br或i(碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳基氧基、甲氧基、n,o-二甲基羟氨基、9-苯基氧杂蒽基(pixyl)和卤代甲酸酯。[0120]“药学上可接受的盐”，是指在合理的医学判断范围内，适用于与人体和低等动物组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的收益/风险比相称的盐类。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。[0121]术语“互变异构体”或“互变异构的”是指两种或两种以上由互变异构化产生的可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于多个因素，包括例如，温度、溶剂和ph。互变异构是本领域技术人员所知的。示例性的互变异构包括酮基到烯醇、酰胺到酰亚胺、内酰胺到内酰亚胺、烯胺到亚胺和烯胺到(一种不同的烯胺)的互变异构。[0122]如本技术所使用，术语“受试者”(在本技术中另外地被称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。[0123]如本技术所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管不被排除，但是治疗疾病或病症不需要完全消除与其相关的疾病、病症或症状。如本技术所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等可包括“预防性治疗”，其指的是降低在未患但有患病风险或易患疾病或病症再发展或疾病或病症复发的受试者中的疾病或病症再发展，或先前被控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词涉及将治疗有效量的本技术所述的化合物给予需要这种治疗的受试者。[0124]术语“有效量”或“治疗有效量”是指如本技术所述的化合物或化合物组合的量足以实现预期的应用，包括但不限于：预防或治疗疾病。治疗有效量可能因预期应用(体外或体内)、或受试者以及正在治疗的病症(例如，体重、受试者的年龄和性别)、病症的严重程度、给药方式等而有所不同，其可以轻易地由本领域的普通技术人员确定。该术语也适用于在靶细胞和/或组织中的反应诱导一种特定反应的剂量。具体剂量将因被选择的特定化合物、拟遵循的剂量方案、化合物是否与其他化合物组合给药、给药时间、给药的组织、以及携带化合物的物理递送系统而有所不同。[0125]如本技术所使用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数引用，除非明确说明或从上下文中明确表明并非如此。[0126]此处“a和/或b”等短语中使用的术语“和/或”旨在包括a和b；a或b；a(单独)；以及b(单独)。同样，在诸如“a、b和/或c”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下每个实施方案：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；以及c(单独)。[0127]标题和子标题仅出于方便和/或形式上的合规性，不限制主题技术，并且不与主题技术的描述的解释相关联。在各种实施方案中，本主题公开方案的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与其他标题或子标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施方案中一起使用。实施例[0128]本技术中各个实施方案的各种起始材料、中间体和化合物可以在合适的情况下使用常规技术分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法。这些化合物的表征可以使用常规方法进行，例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。用于执行本技术所述产物合成的步骤的示例性实施方案在下文进行更详细的描述。实施例1.(3r)-3-(2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成图式1[0129]第1步向2-(2-溴苯基)乙酸(s-1)(10g，0.047mol)的meoh(100ml)溶液中滴加浓h2so4(15.2ml，0.28mol)。加完后，将所得混合物加热回流16小时。将溶剂蒸干，将残余物倒入冰水(100ml)中。混合物用ea(50mlx2)萃取，干燥并浓缩，得到粗品2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-2)。ms(esi)m/z229.1.[0130]第2步将2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-2)(10g，粗品，0.0467mol)、nbs(9g，0.051mol)和aibn(3.83g，0.023mol)的混合物的ccl4(100ml)溶液在80℃下、n2下加热16小时。除去溶剂并用dcm(150ml)稀释残余物，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩，得到2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-3)。[0131]第3步在n2下，向0℃的4-甲氧基苯酚(s-4)(4.45g，0.0359mol)的干燥thf(250ml)溶液中少量加入nah(2.154g,0.054mol)。所得混合物在0℃搅拌30min，随后加入2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(s-3)(15g，粗品，0.047mol)和tbai(776mg，0.007mol)。将所得反应混合物在室温下继续搅拌16小时。在0℃下，用nh4cl(100ml)水溶液淬灭反应，然后用ea(50mlx2)萃取。将合并的有机相浓缩，残余物用硅胶柱色谱(pe/ea＝95∶5至90∶10)纯化，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-5)。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.72-7.64(m,2h),7.43-7.38(m,1h),7.29-7.24(m,1h),6.98-6.94(m,2h),6.88-6.84(m,2h),6.10(s,1h),3.81(s,3h),3.79(s,3h).[0132]第4步向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-5)(1.0g，3.13mmol)的meoh(10ml)、thf(10ml)和水(10ml)的溶液中加入lioh(160mg，3.8mmol)，将所得反应混合物在40℃下搅拌16小时。在真空下除去meoh和thf，残余物用hcl(1n，20ml)稀释。用ea(30mlx3)萃取，干燥并浓缩，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(s-6)。[0133]第5步在0℃下，向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(s-6)(2.0g，5.931mmol)的干燥dcm(20ml)溶液中加入(cocl)2(0.75ml，8.897mmol)和dmf(一滴)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(2.1g，粗品)。该粗品用于下一步骤而不经进一步纯化。[0134]第6步在0℃下，向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(2.1g，5.91mmol)的干燥dcm(20ml)溶液中加入(r)-1-甲基吡咯烷-3-醇(s-8)(717mg，7.09mmol)和tea(1.8g，17.73mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(30ml)淬灭反应并用dcm(30mlx3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，粗品采用硅胶柱色谱meoh：dcm(0-5％)纯化，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-9)。ms(esi)m/z422.1[m h] .[0135]第7步2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-9)(509mg，1.2mmol)、2-(三丁基锡基)恶唑(s-10)(862mg，2.4mmol)和pd(pph3)4(277mg，0.24mmol)与二氧六环(15ml)混合物在100℃下、在n2下加热16小时。除去溶剂，残余物用prep-tlc(dcm/meoh＝10∶1)纯化，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-11)。ms(esi)m/z409.4[m h] .[0136]第8步向2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-11)(80mg，0.2mmol)的mecn(15ml)和水(15ml)的溶液中加入硝酸铈铵(can)(550mg，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂，残余物用h2o稀释，然后用ea(15mlx3)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。残余物用制备型hplc纯化，得到2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-12)。[0137]第9步向2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-12)(9mg，0.03mmol)的2-丁酮(3ml)溶液中加入ch3i(43mg，0.3mol)。将反应混合物装入密封管中，然后在75℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，残余物用制备型hplc纯化，得到(3r)-3-(2-羟基-2-(2-(恶唑-2-基)苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(实施例1)。1hnmr(400mhz,d2o):7.94-7.90(m,2h),7.57-7.51(m,2h),7.42-7.36(m,1h),7.29-7.214(m,1h),6.01-5.95(m,1h),5.42(br,1h),3.76-3.33(m,3h),3.05(s,3h),2.77-2.69(m3h),2.66-2.51(m,2h),2.17-2.08(m,1h),1.89-1.79(m,1h).ms(esi)m/z317.1[m h] .实施例2和实施例3.(3r)-3-(2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成图式2[0138]第1步在冰浴中，向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(2.1g，5.91mmol)的干燥dcm(20ml)溶液中加入(r)-1-甲基吡咯烷-3-醇(s-8)(717mg，7.09mmol)和tea(1.8g，17.73mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水(30ml)淬灭并用dcm(30mlx3)萃取。有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，以meoh：dcm(0-5％)洗脱，得到(r)-1-甲基吡咯烷-3-基2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸酯(s-13)。ms(esi)m/z422.1[m h] .[0139]第2步向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-13)(1.57g，3.74mmol)的ch3cn/h2o(30ml/6ml)的溶液中加入can(6.14g,11.206mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水(30ml)淬灭并用ea(30mlx3)萃取。有机层用hcl(0.5m，20mlx2)洗涤。水层用na2co3(aq.)碱化至ph＝9。混合物用ea(30mlx3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-14)(600mg，粗品)，直接用于下一步，未进一步纯化。ms(esi)m/z316.0[m h] .[0140]第3步将2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-14)(480mg，1.529mmol)、环戊-1-烯-1-硼酸(s-15)(257mg，2.293mmol)、k3po4(972mg，4.587mmol)和pd(dppf)cl2(112mg，0.153mmol)的混合物的1,4-二氧六环(15ml)溶液在氮气气氛下加热至110℃，维持16小时。混合物用水(30ml)淬灭并用ea(30mlx3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，用硅胶柱色谱纯化，以meoh：dcm(0-10％)洗脱，得到2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酸-(r)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的非对映异构体的混合物。采用来自daicel的ih柱进行进一步分离，使用hex-etoh(9∶1)，得到s-16a快速洗脱异构体和s-16b慢速洗脱异构体。[0141]第4步向s-16a(70.0mg，0.233mmol)的2-丁酮(3ml)溶液中加入ch3i(3滴)。混合物在75℃下搅拌4小时。将混合物浓缩，然后用制备型hplc纯化，得到(r)-3-(-2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(实施例2)。1hnmr(400mhz,d2o):δ＝7.47-7.39(m,4h),5.89(t,j＝2.0hz,1h),5.71(s,1h),5.57(t,j＝6hz,1h),3.89-3.77(m,2h),3.61-3.48(m,2h),3.20(s,3h),2.93(s,3h),2.79-2.75(m,1h),2.72-2.68(m,2h),2.58-2.54(m,2h),2.19-2.11(m,1h),2.08-2.00(m,2h).ms(esi)m/z316.2[m h] .[0142]采用与实施例2相同的方式由s-16b制备实施例3。1hnmr(400mhz,d2o):δ＝7.46-7.37(m,4h),5.89(t,j＝2.0hz,1h),5.72(s,1h),5.61(br,1h),3.82-3.78(dd,1h),3.71-3.57(m,2h),3.53(d,1h),3.16(s,3h),2.81-2.75(m,1h),2.76(s,3h),2.73-2.68(m,2h),2.59-2.55(m,2h),2.42-2.34(m,1h),2.05(quint,2h).ms(esi)m/z316.2[m h] .实施例4和实施例5.(3s)-3-(2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成[0143]从(s)-1-甲基吡咯烷-3-醇开始，采用与实施例2、实施例3所述的相同方式合成实施例4、实施例5；实施例4衍生自(s)-1-甲基吡咯烷-3-基2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酸酯的快速洗脱异构体，实施例5衍生自相应慢速洗脱异构体。实施例4的1hnmr似乎与实施例3相同，实施例5的1hnmr似乎与实施例2相同。实施例6和实施例7.(r)-2-((2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成图式3基)甲基酯(s-19)(0.25g，收率：32.5％)。在来自daicel的手性柱ih上进一步分离，以己烷：etoh(9∶1，含0.3％dea)洗脱，得到快速异构体s-19a和慢速异构体s-19b。[0147]第4步向s-19a(30mg，0.095mmol)的2-丁酮(1ml)溶液中加入ch3i(1ml)。将所得反应混合物加载到密封管中并在65℃下搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化，得到实施例6，(r)-2-((2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的一种对映异构体。1hnmr(400mhz,d2o):7.36-7.26(m,4h)5.79-5.78(t,j＝2.2hz,1h),5.63(s,1h),4.68-4.64(m,1h),4.28-4.22(m,1h),3.74-3.67(m,1h),3.36-3.28(m,2h),2.70(s,3h),2.67(s,3h),2.64-2.58(m,2h),2.51-2.44(m,2h),2.26-2.20(m,1h),2.07-1.82(m,5h).ms(esi)m/z330.2[m h] .[0148]实施例7由s-19b制备，1hnmr(400mhz，d2o)：7.38-7.31(m,4h)5.80-5.79(t,j＝2.0hz,1h),5.65(s,1h),4.50-4.38(m,2h),3.85-3.81(m,1h),3.41-3.37(m,2h),2.69(s,3h),2.63-2.58(m,5h),2.51-2.46(m,2h),2.24-2.22(m,1h),2.04-1.83(m,4h),1.71-1.66(m,1h).ms(esi)m/z330.2[m h] .实施例8和实施例9.(s)-2-((2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酰氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐的合成[0149]实施例8和实施例9从(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇开始，采用与实施例6和实施例7中所述的相同方式合成，实施例8来自2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-2-羟基乙酸(s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基酯的快速洗脱异构体，实施例9来自来自相应的慢速洗脱异构体。实施例8的1hnmr似乎与实施例6相同，实施例9的1hnmr似乎与实施例7相同。实施例10.3-[2-(2-环戊基苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯鎓氯化物的合成图式4[0150]第1步在0℃下，向1-甲基吡咯烷-3-醇(300mg，2.97mmol)和tea(400mg，3.95mmol)的dcm(15ml)的溶液中加入2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-7)(710mg，1.98mmol)，时间超过10分钟。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用h2o淬灭并用dcm萃取。合并的有机相用na2so4干燥，浓缩，得到粗品。粗品硅胶柱色谱纯化(pe/ea＝1/1)，得到2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-20)。ms(esi)m/z422.1[m h] .[0151]第2步向2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-20)(710mg，1.69mmol)的二氧六环/h2o(25ml/5ml)溶液中加入环戊-1-烯-1-基硼酸(s-5)(491mg，2.53mmol)、k2co3(699mg，5.07mmol)和pd(dppf)cl2(123mg，0.169mmol)。将所得混合物脱气并充注n2。然后反应混合物在110°c下搅拌过夜。反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(50ml)萃取。有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝20/1)，得到(2-环戊-1-烯基苯基)-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-21)。ms(esi)m/z408.2[m h] .[0152]第3步向(2-环戊-1-烯基苯基)-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-21)(330mg，0.81mmol)的2-丁酮(5ml)溶液中加入k2co3(20mg，0.081mmol)和ch3i(571mg，4.05mmol)。将所得反应混合物加载到密封管中并在75℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型hplc纯化混合物，得到3-[2-(2-环戊-1-烯基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐(s-22)。ms(esi)m/z422.3[m] .[0153]第4步将3-[2-(2-环戊-1-烯基-苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(s-22)(81mg，0.189mmol)和pd/c(～20mg，20％重量)的meoh(10ml)溶液脱气并用气球充注氢气。所得混合物随后在室温下脱气16小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩，得到粗品3-[2-(2-(2-戊基苯基)-4-(1-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(s-23)，直接用于下一步。ms(esi)m/z424.3[m] .[0154]第5步在室温下，分2份向粗品3-[2-(2-环戊基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(s-23)(80mg，0.189mmol)与ch3cn/h2o(5ml/5ml)的混合物中加入can(625mg，1.14mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物用水(10ml)稀释并用ea(10mlx2)萃取。使用na2co3溶液将水相调节至ph＝9，并再次用ea(10mlx2)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥并浓缩。残余物用制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化，产物采用几滴hcl处理并冻干，得到3-[2-(2-环戊基-苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1,1-二甲-基吡咯鎓氯化物(实施例10)。1hnmr(400mhz，d2o，两种非对映异构体的混合物)：7.44-7.42(m,2h,两个非对映异构体),7.36-7.33(m,2h,两个非对映异构体),7.27-7.20(m,2h,两个非对映异构体),5.72(s,1h,对映异构体1),5.70(s,1h,对映异构体2),5.54(br,2h,两个非对映异构体),3.81-3.68(m,3h,两个非对映异构体),3.63-3.41(m,5h,两个非对映异构体),3.12(s,3h,非对映异构体1),3.08(3,3h,非对映异构体2),2.86(s,3h,非对映异构体1),2.73-2.64(m,5h,两个非对映异构体),2.32-2.29(m,1h,非对映异构体1),2.08-1.92(m,5h,两个非对映异构体),1.77-1.51(m,12h,两个非对映异构体).ms(esi)m/z318.2[m] .实施例11.3-(2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物的合成图式5[0155]第1步将2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-5)(1.06g，3.02mmol)、苯基硼酸(553mg，4.53mmol)、koac(444mg,4.53mmol)和pd(pph3)4(175mg,0.15mmol)与ch3cn/h2o(75ml/16ml)的混合物进行脱气并充注n2。然后将所得混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(pe/ea＝10/1)，得到2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-24)。ms(esi)m/z366.2[m 18] [0156]第2步向2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(s-24)(908mg，2.6mmol)的meoh/thf/h2o溶液(10ml/10ml/10ml)中加入lioh·h2o(131mg，3.12mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物用水(10ml)稀释，用稀hcl酸化直至ph值达到2并用ea(20mlx3)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥，浓缩，得到2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸。ms(esi)m/z333.2[m-h]-.[0157]第3步在0℃下，向2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(890mg,2.6mmol)与dcm(15ml)的混合物中滴加dmf(一滴)和草酰氯(500mg,3.9mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到联苯基-2-基-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氯(s-25)，直接用于下一步。[0158]第4步在0℃下，持续20分钟向1-甲基吡咯烷-3-醇(240mg，2.36mmol)和tea(290mg，2.83mmol)与dcm(20ml)的混合物中滴加2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯(s-25)(900mg，2.60mmol)的dcm(10ml)溶液。加完后，将混合物继续搅拌2小时，使温度缓慢回暖至室温。lcms显示反应完成。混合物用水淬灭并用dcm(30mlx3)萃取。合并的有机相用na2so4干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝20/1)，得到2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-26)。ms(esi)m/z418.2[m h] .[0159]第5步在密封管中装入2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-26)(840mg，1.85mmol)和mei(1.15ml，18.5mmol)的2-丁酮(10ml)的溶液，密封并在75℃下加热16小时。将冷却的反应混合物浓缩并用制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化残余物，产物级分用hcl处理并冻干，得到黄色油状物3-(2-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-羟基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物(s-27)。ms(esi)m/z432.2[m] .[0160]第6步向3-[2-联苯基-2-基-2-(4-甲氧基苯氧基)-乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯鎓三氟乙酸盐(s-27)(314mg，0.73mmol)的ch3cn/h2o(10ml/10ml)溶液中加入can(800mg，1.46mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物通过制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)进行纯化，得到3-(2-联苯基-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷三氟乙酸盐(实施例11)。1hnmr(400mhz,d2o):7.50-7.39(m,6h),7.38-7.35(m,3h),5.41(s,1h),5.36(br,1h),3.73-3.66(m,1h),3.60-3.41(m,3h),3.23-3.12(m,3h),2.83-2.72(m,3h),2.64-2.56(m,1h),2.20-1.98(m,1h).ms(esi)m/z326.2[m] .实施例12.3-(2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物的合成图式6[0161]第1步将2-(2-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-20)(500mg，1.19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(240mg，1.43mmol)、k2co3(328mg，2.38mmol)和pd(pph3)4(137mg，0.12mmol)与二氧六环/h2o(10ml/1ml)的混合物在100℃、n2下搅拌过夜。反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(20mlx2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤。将滤液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，用ea洗脱，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-28)。ms(esi)m/z382.2[m h] .[0162]第2步向2-(4-甲氧基苯氧基)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-28)(300mg，0.78mmol)的meoh(5ml)溶液中加入pd/c(80mg)。然后混合物在室温、h2下搅拌4小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩，得到2-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-29)。ms(esi)m/z384.2[m h] .[0163]第3步向2-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-29)(270mg，0.71mmol)的ch3cn/h2o(5ml/5ml)溶液中加入can(1.16g，2.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。然后，残余物用水(10ml)稀释并用ea(20ml)萃取。使用na2co3溶液将水相调节至ph＝9。所得混合物用ea(20mlx2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤。将滤液浓缩，得到棕色固体的2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-30)，其用于下一步，未经进一步纯化。ms(esi)m/z278.2[m h] .[0164]第4步向2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯(s-30)(100mg，0.29mmol)的2-丁酮(2ml)溶液中加入ch3i(1ml)。将混合物在65℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到粗品。然后，粗品用制备型hplc(0.1％tfa作为添加剂)纯化，用hcl处理并冻干，得到3-(2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷烷-1-鎓氯化物，实施例12。1hnmr(400mhz,d2o):7.44(d,j＝8hz,1h),7.40-7.35(m,1h),7.27-7.22(m,2h),5.71(d,j＝9.2hz,1h),5.54(br,1h),3.83-3.71(m,2h),3.64-3.45(m,2h),3.31-3.21(m,1h),3.13,3.08(s,3h),2.90,2.73(s,3h),2.71-2.66(m,1h),2.34-2.30(m,1h),2.13-2.06(m,1h),1.24-1.13(m,6h).ms(esi)m/z292.2[m] .生物学实施例1体外测定以确定ic50[0165]flipr测定用于评估化合物的效力。在37℃下将稳定表达m3受体的cho-k1细胞在培养基(90％ham'sf-12营养混合物，gibco；10％胎牛血清，biosera；200μg/ml潮霉素和青霉素(100u/ml)/链霉素(100g/ml)，invitrogen)中进行培养，直至在细胞培养箱(thermofisher,5％co2)中达到100％融合。使用0.25％胰蛋白酶/edta收获细胞，在300×g下离心沉淀5分钟，并以5×105个细胞/ml的细胞密度重悬于培养基中。将20微升细胞悬浮液(10,000个细胞/孔)转移到384-孔板并在测定前培养24小时。dmso用作空白对照，东莨菪碱(medchemexpress)用作拮抗剂的阳性对照。在dmso中制备化合物(储备液浓度：1mm)并在384-ldv板(labcyte)中3×连续稀释(10个浓度)。通过echo550(labcyte)将90nl连续稀释的化合物从384-ldv板上转移至化合物板(perkinelmer)中，然后将30ul测定缓冲液(含20mmhepes的1hbss，ph7.4，sigma)加到每个孔中。为进行flipr测定，将培养基去除，然后在每个孔中加入20ul的1x上样染料(含有2μmfluo-8am的的测定缓冲液，aatbioquest；1mm丙磺舒和0.0025％pluronicf-127，sigma)。将孔板在37℃下孵育1小时(避光)。为进行flipr测定，激发波长设为470/495nm，发射波长设为515/575nm(moleculardevices)。测定在激动剂和拮抗剂模式下进行。对于激动剂模式，将10μl稀释的化合物转移到细胞培养孔中并在室温下孵育10分钟。对于拮抗剂模式，在每个孔中加入10μl用8nm乙酰胆碱(ec80，medchemexpress)稀释的化合物，在室温下孵育10分钟。通过从flipr信号的最大值中减去最小值来计算rfu值。化合物对乙酰胆碱诱导的钙通量的抑制效应通过以下公式计算：％效应＝(rfu样品–rfudmso)/(rfu东莨菪碱–rfudmso)×100。各个化合物的剂量反应曲线拟合和ic50数值通过采用xlfit来计算。下表列出了ic50，其中*表示ic50》1000nm；**10-100nm；《10nm。化合物ic50实施例1**实施例2***实施例3**实施例4**实施例5**实施例6***实施例7**实施例8**实施例9***实施例10**实施例11**实施例12*[0166]
发明内容和说明书摘要部分可能阐述了一个或多个但不是发明人所设想的本发明的所有示例性实施方案，因此，不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。[0167]上面已经借助功能性构建块对本发明进行了描述，该功能构建块对指定的功能及其关系的实施进行了说明。出于描述的方便，本技术已经对这些功能构建块的边界进行任意的定义。只要指定的功能及其关系得到适当执行，即可对替代边界进行限定。[0168]对于被描述为属的本发明的多个方面，所有单独的物种被单独地认为是本发明的独立方面。如果本发明的多个方面被描述为“包括”一个特征，则实施方案也被设想为“由......组成”或“基本上由......组成”的特征。[0169]对具体实施方案的前述描述将很充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人在不背离本发明的一般概念的情况下，可以通过应用本领域技术范围内的知识，容易地修改和/或适应这样的具体实施方案的各种应用，而无需过多的实验。因此，基于本技术呈现的教导和指导，此类适应和修改旨在落入所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本技术的用语或术语是为了描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或用语将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。[0170]本发明的广度和范围不应受限于上述任一个示例性实施方案。[0171]本技术描述的所有各个方面、实施方案和选项可以组合成任何及所有的变体。[0172]在本专利说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本技术中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明通过引用而并入。如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。当前第1页12当前第1页12
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