一种塞来昔布胶囊组合物的制作方法

1.本发明涉及一种塞来昔布胶囊组合物，属于药物制剂技术领域。


背景技术：

2.塞来昔布的化学名称为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1h-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，属于非甾体抗炎药（nsaids），用于镇痛、抗炎、解热，其为选择性cox-2抑制剂，主要用于oa和ra，能选择性抑制cox-2，而无cox-1抑制作用，因此与传统nsaids相比，胃肠副作用明显降低。
[0003]
塞来昔布胶囊是由美国g.d.searle llc公司开发，商品名为celebrex
® ，于1999年12月23日由fda批准，上市规格为0.1g、0.2g、0.4g；2000年8月4日在我国批准上市，上市规格为0.1g、0.2g，商品名为西乐葆（celebrex
®
），国内上市原研制剂被国家食品药品监督管理局列为参比制剂，仿制药开发研究需达到与其体内体外一致。
[0004]
塞来昔布属于bcsⅱ类，其特点是低溶解性、高渗透性，原料溶解及制剂的溶出性能成为制剂开发的重点。为使塞来昔布胶囊有一个良好的溶出，目前主要是通过制备固体分散体以及添加促进剂等方式来提高塞来昔布溶解性能，如中国专利cn11064722b，提供了一种制备原料固体分散体的方法，其特点是将原料和部分辅料混合，通过超微气流或机械进行粉碎，以减少塞来昔布物料发涩、粘壁、溶出缓慢的问题，如中国专利cn104721169b，提供了一种在处方中添加有机酸和碳酸钙等方法来提高制剂的溶出速率。通过对比研究发现，以上专利均是在原研专利cn1288378a和us9750756b2基础上进行处方摸索优化得来，但是在塞来昔布胶囊制剂开发过程中发现，在稳定性考察期间制剂溶出曲线发生显著变慢，以上专利均是关注溶出度而未解决稳定性期间溶出曲线变慢问题因此有必要对此进行进一步研究。


技术实现要素：

[0005]
发明目的：提供一种工艺可行且质量稳定的塞来昔布组合物，解决稳定性期间溶出曲线发生显著变化的问题。
[0006]
实验发现：在制剂处方开发过程中，研究人员偶然发现，在处方中添加一定量的精氨酸，可以使制剂产品在稳定性期间溶出曲线保持稳定。
[0007]
本发明的技术方案是：一种塞来昔布胶囊组合物，以重量百分含量计，各成分分别为：塞来昔布74.1%，一水乳糖16.4%~17.4%；精氨酸1.0%~2.0%；十二烷基硫酸钠3.0%；聚维酮（k30）2.5%；交联羧甲基纤维素钠1.0%；硬脂酸镁1.0%。
[0008]
优选的，本发明所述塞来昔布胶囊组合物，以重量百分含量计，各成分分别为：塞来昔布74.1%，一水乳糖16.9%；精氨酸1.5%；十二烷基硫酸钠3.0%；聚维酮（k30）2.5%；交联羧甲基纤维素钠1.0%；硬脂酸镁1.0%。
[0009]
本发明技术方案中，为使塞来昔布胶囊具有更好的溶解性，原料粒径分布需控制
在d90为13.0～18.0μm。
[0010]
本发明所述塞来昔布胶囊的制备方法，包括如下步骤：步骤1十二烷基硫酸钠和精氨酸水溶液的制备：取处方量十二烷基硫酸钠和精氨酸，缓缓加入到去离子水中，并不断搅拌，使十二烷基硫酸钠和精氨酸完全溶解后备用。
[0011]
步骤2制粒：取处方量塞来昔布、一水乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中预混合5min，混合后的物料在搅拌条件下，采用步骤1所得溶液进行喷雾制粒，喷液速度1.5kg/min。
[0012]
步骤3干燥整粒：将步骤2所得颗粒转移至流化床中，控制进风温度为50~60℃，风量2000-3000m3/h进行干燥，干燥后颗粒采用整粒机1.0mm孔径筛网进行整粒。
[0013]
步骤4总混：将硬脂酸镁与步骤3所得颗粒混合均匀，得总混颗粒。
[0014]
步骤5胶囊充填：将总混颗粒充填至2号明胶囊壳中。
有益效果
[0015]
本发明所述的塞来昔布胶囊组合物，通过在处方中加入适量的精氨酸，解决塞来昔布胶囊在储存过程中溶出曲线显著变慢的问题。
实施方式
[0016]
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明不受其限制。
[0017]
实施例1塞来昔布胶囊制备（1）处方组成
[0018]
（2）制备步骤1十二烷基硫酸钠和精氨酸水溶液的制备：取处方量十二烷基硫酸钠和精氨酸，缓缓加入到去离子水中，并不断搅拌，使十二烷基硫酸钠和精氨酸完全溶解后备用。
[0019]
步骤2制粒：取处方量塞来昔布、一水乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中预混合5min，混合后的物料在搅拌条件下，采用步骤1所得溶液进行喷雾制粒，喷液速度1.5kg/min。
[0020]
步骤3干燥整粒：将步骤2所得颗粒转移至流化床中，控制进风温度为50~60℃，风量2000-3000m3/h进行干燥，干燥后颗粒采用整粒机1.0mm孔径筛网进行整粒。
[0021]
步骤4总混：将硬脂酸镁与步骤3所得颗粒混合均匀，得总混颗粒。
[0022]
步骤5胶囊充填：将总混颗粒充填至2号明胶囊壳中。
[0023]
实施例2塞来昔布胶囊制备
（1）处方组成
[0024]
（2）制备按实施例1制备方法进行制备。
[0025]
实施例3塞来昔布胶囊制备（1）处方组成
[0026]
2）制备按实施例1制备方法进行制备。
[0027]
对照例1塞来昔布胶囊制备：原研专利（cn1288378a）处方组成（1）处方组成
[0028]
（2）制备按实施例1制备方法进行制备。
[0029]
对照例2塞来昔布胶囊制备：参照对照例1处方，使用少量精氨酸。
[0030]
（1）处方组成
[0031]
（2）制备按实施例1制备方法进行制备。
[0032]
对照例3塞来昔布胶囊制备：参照对照例1处方，使用枸橼酸。
[0033]
（1）处方组成
[0034]
（2）制备按实施例1制备方法进行制备。
[0035]
对照例4塞来昔布胶囊制备：参照实施例1处方，精氨酸以不同方式加入。
[0036]
（1）处方组成
[0037]
（2）制备步骤1十二烷基硫酸钠水溶液的制备：取处方量十二烷基硫酸钠，缓缓加入到去离子水中，并不断搅拌，使十二烷基硫酸钠完全溶解后备用。
[0038]
步骤2制粒：取处方量塞来昔布、一水乳糖、精氨酸、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中预混合5min，混合后的物料在搅拌条件下，采用步骤1所得溶液进行喷雾制粒，喷液速度1.5kg/min。
[0039]
步骤3干燥整粒：将步骤2所得颗粒转移至流化床中，控制进风温度为50~60℃，风量2000-3000m3/h进行干燥，干燥后颗粒采用整粒机1.0mm孔径筛网进行整粒。
[0040]
步骤4总混：将硬脂酸镁与步骤3所得颗粒混合均匀，得总混颗粒。
[0041]
步骤5胶囊充填：将总混颗粒充填至2号明胶囊壳中。
[0042]
按照塞来昔布胶囊进口注册标准（jx20130156）溶出度测定方法对参比制剂、上述实施例以及对照例进行溶出曲线测定。
[0043]
色谱条件：以八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-三乙胺磷酸盐缓冲液（取0.5%三乙胺水溶液，用磷酸调节ph至7.0
±
0.1）（55：45）为流动相，检测波长为256nm，进样量为5μl。
[0044]
ph12.0-1.0%sds溶出介质：称取磷酸钠15.2g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，用磷酸或氢氧化钠试液调ph至12.0，加入sds 10.0g，搅拌使溶解。
[0045]
溶出度检测方法：桨法，转速为50转/分钟，分别于10分钟、15分钟、45分钟取样，用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液注入高效液相色谱仪，按外标法测定各时间点溶出量。
[0046]
表1溶出曲线测定数据汇总表
[0047]
由上表可知，在参比处方比例附近，添加精氨酸或者枸橼酸对0天溶出曲线无显著影响，经过拟定的工艺制备的样品溶出曲线均和参比制剂曲线相似，现取上述样品在30℃
±
2℃、70%rh
±
5%rh条件下进行稳定性考察，数据见下表。
[0048]
表2稳定性试验溶出曲线数据汇总
[0049][0050]
由上表可知，在优选处方范围内，实施例1、实施例2和实施例3在稳定性考察期间，溶出曲线比较稳定；对照例1处方中无精氨酸，在稳定性考察期间，溶出曲线显著变慢；对照例2处方中精氨酸含量低于处方下限，在稳定性考察期间，溶出曲线也呈变慢趋势；对照例3处方中使用枸橼酸，在稳定性考察期间，溶出曲线亦显著变慢；对照例4中，精氨酸加入方式不一样会对溶出曲线稳定性产生不同影响。
[0051]
综上所述，采用本公开的处方以及制备方法制备塞来昔布胶囊，解决了稳定性期溶出曲线间变慢的问题，且与参比制剂溶出曲线相似。