用于持续释放治疗剂的前药及其用途发明领域1.本公开涉及用于持续释放治疗剂的前药，以及使用此类前药治疗疾病的方法。
背景技术：
：：2.大多数治疗剂通过口服/gi吸收或全身注射全身性地递送到身体。随后，治疗剂通过血液循环递送到作用位点，因此，治疗剂暴露于整个身体。在一些情况下，治疗剂在身体其它部分中的非预期暴露可导致副作用，有时是严重的副作用。为了减少全身暴露导致的副作用，开发了许多局部递送剂型。一个良好实例为治疗呼吸系统疾病，如copd和哮喘的吸入剂型。这些治疗剂靶向气道上的受体，并且使气道开放以进行更有效的氧气交换。存在许多局部递送药物的其它实例，如用于皮疹的局部皮质类固醇、用于湿性年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration；amd)的抗vegf玻璃体内注射、治疗骨关节炎的皮质类固醇关节内注射。这些局部递送剂型的目的是具有高局部药物浓度以具有治疗性有效性，但减少药物的全身暴露以具有最小副作用。然而，局部递送剂型在大多数情况下难以使用，尤其是局部注射剂型。因此，期望一种具有可缓慢释放药物以具有延长的持续时间来降低给药频率的递送系统，例如持续或控制释放剂型。前药方法是所属领域中已知人员通常使用的持续释放机制之一。3.全身循环中的药物通过酶或排泄从系统代谢和消除。为了在所有时间维持高于有效浓度的浓度，需要比有效浓度高得多的峰浓度，使得每次给药之间的谷将高于有效浓度。然而，在一些情况下，峰浓度可导致不期望的副作用。存在许多方法来降低峰浓度而不按比例降低谷浓度。最流行的方法为使用聚合物来减缓药物从给药系统的释放。许多口服施用的持续释放/控制释放系统使用此方法。此方法在一些事件中存在利弊，尤其是对于以在数周或数月的持续时间内进行释放为目标的局部注射递送系统。使用聚合物系统来控制药物释放还可能在产品的制造工艺和质量控制方面具有挑战。更精确控制药物释放的另一方法为提供可通过化学键裂解释放药物的前药。在此情况下，释放机制本质上为化学反应，更具体来说，其为一级化学反应。归因于生物系统中环境的一致性，药物释放的速率为更加可预测的。此外，通过控制前药的溶解度，有可能建立一种系统，其可使用溶解度作为限速步骤，以零级或伪零方式释放药物。4.本公开涉及一种前药系统，其针对预期位置和适应症，通过前药部分的化学结构控制药物释放速率。技术实现要素：5.在一个方面，本公开提供一种前药化合物，其包含母体药物部分和尾部分，其中6.所述母体药物部分衍生自包含选自下组的反应性基团的母体药物：胺、氨基、羟基、羧酸酯、酮和酰胺，7.所述尾部分与所述母体药物部分共价连接并且具有式(i)：8.9.其中：10.l1通过所述母体药物的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成可裂解键；11.l为直接键或烷基；12.u选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；13.v为直接键或烷基；14.w选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；15.z选自下组：直接键、烷基、芳基、nr1r2和or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代；16.r1、r2和r3独立地为氢、烷基或环烷基；并且17.r4选自下组：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，18.其条件是当u不是直接键时，v、w和z不同时是直接键，19.或其药学上可接受的盐。20.在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0021][0022][0023]或其药学上可接受的盐。[0024]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0025][0026][0027]或其药学上可接受的盐。[0028]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0029][0030]或其药学上可接受的盐。[0031]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0032][0033]或其药学上可接受的盐。[0034]在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。[0035]在另一方面，本公开提供一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐，或本文所提供的药物组合物。附图说明[0036]图1和2分别描绘向雄性史泊格多利大鼠(spraguedawleyrat)连续胃内施用本公开的示例性化合物和连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶之后，氟尿嘧啶的血浆和胃浓度。具体实施方式[0037]现将详细参考本公开的某些实施方式，其实施例在附随的结构和式中得以说明。虽然将结合所列举的实施方式描述本公开，但应理解其并不意图将本公开限于那些实施方式。相反，本公开旨在涵盖所有替代方案、修改和等效物，所述替代方案、修改和等效物可以包括在如权利要求书所限定的本公开的范围内。所属领域的技术人员将认识到与本文所描述的那些方法和材料类似或等效的许多方法和材料，所述方法和材料可以用于实践本公开。本公开决不限于所描述的方法和材料。在所并入的参考文献和类似材料中的一个或多个(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)与本技术不同或相矛盾的情况下，以本公开为准。本公开中所引用的所有参考文献、专利、专利申请均以全文引用的方式并入本文中。[0038]应了解，为清楚起见而在不同实施方式的上下文中描述的本公开的某些特征也可组合提供于单一实施方式中。相反，为简洁起见而在单一实施方式的上下文中描述的本公开的各种特征也可分开地或以任何合适的子组合形式提供。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括其复数形式。[0039]定义[0040]下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，根据元素周期表，cas版本，《化学和物理学手册(handbookofchemistryandphysics)》，第75版，内封面来识别化学元素，且一般如其中所描述来定义特定官能团。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于《有机化学(organicchemistry)》，thomassorrell，第2版，大学科学书籍(universitysciencebooks)，sausalito，2006；smith和march《马奇高等有机化学(march'sadvancedorganicchemistry)》,第6版，约翰·威立父子公司(johnwiley&sons,inc.)，纽约(newyork)，2007；larock，《综合有机转化(comprehensiveorganictransformations)》，第3版，vch出版公司(vchpublishers,inc.)，纽约，2018；carruthers，《一些现代有机合成方法(somemodernmethodsoforganicsynthesis)》，第4版，剑桥大学出版社(cambridgeuniversitypress)，剑桥(cambridge),2004中，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。[0041]在本公开的多处，描述了连接取代基。尤其希望每个连接取代基均包括连接取代基的正向和反向形式两者。例如，-nr(cr'r")-包括-nr(cr'r")-和-(cr'r")nr-两者。在结构明确需要连接基团的情况下，针对该基团所列举的马库什变量(markushvariable)应理解为连接基团。举例来说，如果结构需要连接基团，且该变量的马库什组定义列举“烷基”，那么应理解所述“烷基”表示连接亚烷基。[0042]当连到取代基的键显示与连接环中的两个原子的键交叉时，那么该取代基可键结到环上的任何原子。当所列取代基未指示该取代基键结到给定式化合物的其余部分的原子时，那么该取代基可经由该式中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合是可容许的，但只有在该组合产生稳定化合物时。[0043]当任何变量(例如ri)在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，举例来说，如果基团显示为被0-2个ri部分取代，那么该基团可任选地被最多两个ri部分取代，并且ri在每次出现时独立地选自ri的定义。此外，取代基和/或变量的组合是可容许的，但只有在该组合产生稳定化合物时。[0044]如本文所用，术语“ci-j”指示碳原子数的范围，其中i和j为整数，并且碳原子数的范围包括端点(即i和j)和介于其间的每个整数点，并且其中j大于i。举例来说，c1-6指示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施方式中，术语“c1-12”指示1至12，尤其是1至10，尤其是1至8，尤其是1至6，尤其是1至5，尤其是1至4，尤其是1至3或尤其是1至2个碳原子。[0045]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“烷基”均指代饱和的直链或支链烃基，其可任选独立地被下文所述的一个或多个取代基取代。术语“ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基含有1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“c1-10烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“c1-6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。[0046]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“烯基”均指代具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，其可任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代，并且包括具有“顺”和“反”取向，或替代地，“e”和“z”取向的基团。在一些实施方式中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，烯基含有2个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl/vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁-1-基、5-己烯基等。[0047]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“炔基”均指代具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，其可任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，炔基含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，炔基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，炔基含有2个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。[0048]如本文所用，术语“酰胺”是指-c(＝o)nr'-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0049]如本文所用，术语“胺”是指氨的衍生物，其中一个或多个氢原子被取代基置换，并且可由n(h)n(r')3-n表示，其中n为0、1或2，并且每个r'独立地为羟基、硝基、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团，或两个r'与其所连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环基或杂芳基。[0050]如本文所用，术语“氨基”是指-nh2。[0051]如本文所用，术语“缩醛”是指-o-ch(r')-o-，其中r'表示烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0052]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“芳基”均指代具有总共5至20个环成员的单环和多环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族的，并且其中系统中的每个环含有3至12个环成员。“芳基”的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用，其中芳环与一个或多个另外的环稠合的基团也包括在术语“芳基”的范围内。在多环环系统的情况下，仅需要一个环为芳香族(例如2,3-二氢吲哚)，不过所有环也均可为芳香族(例如喹啉)。第二环也可为稠合或桥联的。多环芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。芳基可以在一个或多个环的位置处被如上文所述的取代基取代。[0053]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“环烷基”均指代单价非芳香族、饱和或部分不饱和的单环和多环环系统，其中所有环原子均为碳，并且其中含有至少三个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基可含有3至12个成环碳原子、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子、3至8个成环碳原子、3至7个成环碳原子、3至6个成环碳原子、3至5个成环碳原子、4至12个成环碳原子、4至10个成环碳原子、4至9个成环碳原子、4至8个成环碳原子、4至7个成环碳原子、4至6个成环碳原子、4至5个成环碳原子。环烷基可为饱和或部分不饱和的。环烷基可以被取代。在一些实施方式中，环烷基可为饱和的环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可为在其环系统中含有至少一个双键或三键的部分不饱和的环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可为单环或多环的。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基、双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基等。[0054]如本文所用，术语“羧酸酯(carboxylate/carboxylateester)”是指-c(＝o)o-。[0055]如本文所用，术语“磷酸酯”是指-op(＝o)(or')o-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0056]如本文所用，术语“氨基甲酸酯”是指-nr'(c＝o)o-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0057]如本文所用，术语“硫代氨基甲酸酯”是指-nr'(c＝s)o-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0058]如本文所用，术语“碳酸酯”是指-oc(＝o)o-。[0059]如本文所用，术语“硫代碳酸酯”是指-oc(＝s)o-。[0060]如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮(包括n-氧化物)的任何季铵化形式。[0061]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“杂芳基”均指代除碳原子之外，还具有一个或多个杂原子的芳基。杂芳基可为单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基还包括杂芳环与一个或多个芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合的多环基团，其中连接基团或连接点位于杂芳环上。多环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。[0062]如本文所用，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的碳环基，其中一个或多个环原子为独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或多个环原子可任选独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环基为饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基为在其环系统中具有一个或多个双键的部分不饱和的杂环基。在一些实施方式中，杂环基可含有碳、氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即，芳香族)的碳环或杂环环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基可为碳连接的或氮连接的。在一些实施方式中，杂环为碳连接的。在一些实施方式中，杂环为氮连接的。举例来说，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(氮连接)或吡咯-3-基(碳连接)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(氮连接)或咪唑-3-基(碳连接)。[0063]在一些实施方式中，术语“3至12元杂环基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和或部分不饱和的单环或多环杂环环系统。稠合、螺环和桥接环系统也包括在本定义范围内。单环杂环基的实例包括(但不限于)氧杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠环或吡啶基稠环，如喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚嗪基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。螺环杂环基的实例包括但不限于螺环吡喃基、螺环噁嗪基等。桥接杂环基的实例包括但不限于吗啡烷基(morphanyl)、六亚甲基四胺基、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)等。[0064]如本文所用，术语“腙”是指-c(r')＝n-nh-，其中r'表示氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0065]如本文所用，术语“羟基”是指-oh。[0066]如本文所用，术语“酮”是指-c(＝o)-。[0067]如本文所用，术语“膦酰胺酯”是指-op(＝o)(r')(nr”)-，其中r'和r”独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0068]如本文所用，术语“亚胺”是指-c(r')＝n-，其中r'表示氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0069]如本文所用，术语“键”或“接头”是指由至少两个待连接的实体的官能团之间的化学反应形成的键或化学部分，从而形成一个分子或维持实体足够紧密近接的缔合。键可整合在所得连接的分子或结构中，具有或不具有其已反应的官能团。此类键可以是共价或非共价的。水解不稳定或可降解键意指键能够在水或水溶液(包括例如体液，如血液)中降解。酶促不稳定或可降解键意指键可由一种或多种酶降解。此类可降解键包括但不限于由一个实体中的羧酸与生物活性剂上的醇基形成的酯键，其中此类酯基一般在生理条件下水解以释放生物活性剂。其它可水解降解键包括但不限于碳酸酯键、由胺与醛反应产生的亚胺键、由磷酸基与醇反应产生的磷酸酯键、由酰肼与醛反应产生的腙键、由醛与醇反应产生的缩醛键、由胺基与羧基反应产生的酰胺键。[0070]如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括芳香族(即，完全不饱和的)部分。[0071]如本文所用，术语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学和/或毒理学上与构成配制物的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。[0072]如本文所用，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。应理解，“取代”或“被取代”包括以下隐含的限制条件：此类取代与被取代的原子的容许价态一致，并且取代产生稳定或化学上可行的化合物，例如不会如通过重排、环化、消除等而自发进行转化的化合物。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何既定结构中的多于一个位置可被多于一个选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可为相同或不同的。所属领域的技术人员应理解，适当时，取代基本身可以被取代。除非具体陈述为“未被取代的”，否则提及本文中的化学部分应理解为包括被取代的变体。举例来说，提及“芳基”基团或部分隐含地包括被取代和未被取代的变体两者。[0073]如本文所用，术语“治疗剂”、“药物”、“生物活性分子”、“生物活性剂”、“活性剂”等是指可影响生物有机体，包括但不限于病毒、细菌、真菌、植物、动物和人的任何物理或生物化学特性的任何物质。特定来说，如本文所用，治疗剂包括预期用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防人或其它动物的疾病，或以其它方式增强人或动物的身体或精神健康的任何物质。[0074]将治疗剂药物递送到身体内的特定组织或部位带来多种挑战，尤其在需要将治疗剂局部递送到特定组织并且持续释放治疗剂时，以及在需要避免导致毒性副作用的治疗剂的高全身浓度时。[0075]化合物[0076]因此，本公开提供一种前药化合物，其能够局部递送治疗剂并且以受控和持续方式释放治疗剂，且具有减少的全身副作用。这通过有意地设计前药化合物来实现，所述前药化合物实现前药化合物的溶解度与前药化合物释放母体药物的速率的平衡。[0077]在一个方面，本公开提供一种前药化合物，其包含母体药物部分和尾部分，其中[0078]所述母体药物部分衍生自包含选自下组的反应性基团的母体药物：胺、氨基、羟基和酰胺，[0079]所述尾部分与所述母体药物部分共价连接并且具有式(i)：[0080][0081]其中：[0082]l1通过所述母体药物的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成可裂解键；[0083]l为直接键或烷基；[0084]u选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；[0085]v为直接键或烷基；[0086]w选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；[0087]z选自下组：直接键、烷基、芳基、nr1r2和or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代；[0088]r1、r2和r3独立地为氢、烷基或环烷基；并且[0089]r4选自下组：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，[0090]其条件是当u不是直接键时，v、w和z不同时是直接键，[0091]或其药学上可接受的盐。[0092]在一些实施方式中，母体药物包含至少一个反应性基团，其能够与第二实体(例如本文所提供的尾部分)的反应性官能团和任选的共反应物反应以形成可裂解键，从而将母体药物部分连接到第二实体(例如尾部分)。[0093]“可裂解键”是在生理条件下裂解的相对不稳定键。示例性可释放键为在与水反应后裂解(即，水解)的可水解键。键在水中水解的趋势可能不仅取决于连接两个原子的键的一般类型，而且取决于连接到这些原子的取代基。适当水解不稳定或弱键包括但不限于羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、缩酮、酰胺、酰氧基烷基醚、亚胺、腙、原酸酯、肽、寡核苷酸、硫酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、氨基磷酸酯、膦酰胺酯、碳酸酯和硫代碳酸酯。某些官能团具有可通过除水解外的工艺进行化学降解的原子。此类别中的示例性可释放键包括某些氨基甲酸酯和fmoc衍生物。含有适当键结的这些类别的官能团的某些分子可在碱作用后经历化学降解(释放)。在此类情况下，“裂解”可在较高ph值下发生或通过含有碱性部分的生物分子(例如组氨酸)的作用发生。另一示例性可裂解键为可酶促裂解键。“可酶促裂解键”意指易由一种或多种酶裂解的键。[0094]在某些实施方式中，母体药物选自下组：抗癌剂、抗炎药、抗生素、抗真菌剂、jak抑制剂和vegf抑制剂。[0095]在一些实施方式中，母体药物为抗癌剂。[0096]在一些实施方式中，母体药物为抗炎药。[0097]在一些实施方式中，母体药物为抗生素。[0098]在一些实施方式中，母体药物为抗真菌剂。[0099]在一些实施方式中，母体药物选自下组：氟尿嘧啶、替莫唑胺(temozolomide)、柔红霉素(daunorubicin)、10-羟基-喜树碱和7-乙基-10-羟基-喜树碱。[0100]在一些实施方式中，母体药物的反应性基团与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应，以形成选自下组的可裂解键：碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、羧酸酯、磷酸酯、酰胺、亚胺、腙、膦酰胺酯和缩醛。[0101]在一些实施方式中，l1选自直接键、*-ch2oc(＝o)o-、*-ch2oc(＝s)o-、*-c(＝o)o-、*-oc(＝s)-、*-c(＝o)-、*-c(＝o)n(ra)-、*-c(＝s)n(ra)-、*-ch2op(＝o)(ra)o-和[0102]*-p(＝o)(ra)n(ra)-，其中ra为氢、烷基、烯基或炔基，并且l1的*端与母体药物部分连接。[0103]在一些实施方式中，l1选自下组：直接键、*-ch2oc(＝o)o-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)-、*-c(＝o)n(ra)-、*-ch2op(＝o)(ra)o-和*-p(＝o)(ra)n(ra)-。[0104]在一些实施方式中，母体药物包含与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应的胺基，使得形成选自*-ch2oc(＝o)o-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)-和*-ch2op(＝o)(ra)o-的l1。[0105]在一些实施方式中，母体药物包含与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应的氨基，使得形成选自直接键和*-c(＝o)o-的l1。[0106]在一些实施方式中，母体药物包含与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应的羟基，使得形成选自*-c(＝o)-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)n(ra)-和*-p(＝o)(ra)n(ra)-的l1。[0107]在一些实施方式中，l为直接键。[0108]在一些实施方式中，l为烷基。在某些实施方式中，l为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0109]在某些实施方式中，l为甲基、乙基或己基。[0110]在一些实施方式中，u为直接键。[0111]在一些实施方式中，u为杂环基。在某些实施方式中，u为饱和杂环基。在某些实施方式中，u为部分不饱和杂环基。[0112]在某些实施方式中，u为5到12元杂环基、5到11元杂环基、5到10元杂环基、5到9元杂环基、5到8元杂环基、5到7元杂环基或5到6元杂环基。[0113]在某些实施方式中，u为5到12元饱和杂环基、5到11元饱和杂环基、5到10元饱和杂环基、5到9元饱和杂环基、5到8元饱和杂环基、5到7元杂环基或5到6元饱和杂环基。[0114]在某些实施方式中，u为哌啶基。[0115]在某些实施方式中，u为5到12元部分不饱和杂环基、5到11元部分不饱和杂环基、5到10元部分不饱和杂环基、5到9元部分不饱和杂环基、5到8元部分不饱和杂环基、5到7元杂环基或5到6元部分不饱和杂环基。[0116]在某些实施方式中，u为1,2,3,4-四氢-异喹啉基。[0117]在一些实施方式中，u为芳基。在某些实施方式中，u为5到12元芳基、5到10元芳基、5到8元芳基或5到6元芳基。[0118]在某些实施方式中，u为苯基。[0119]在一些实施方式中，l为直接键，并且u为直接键、杂环基或芳基。[0120]在某些实施方式中，l为直接键，并且u为直接键、5到12元饱和或部分不饱和杂环基或5到12元芳基。[0121]在某些实施方式中，l为直接键，并且u选自下组：直接键、1,2,3,4-四氢-异喹啉基和苯基。[0122]在一些实施方式中，l为烷基，并且u为直接键、杂环基或芳基。[0123]在某些实施方式中，l为c1-6烷基，并且u为直接键、5到12元饱和或部分不饱和杂环基或5到12元芳基。[0124]在某些实施方式中，l为c1-6烷基，并且u选自下组：直接键、哌啶基和苯基。[0125]在一些实施方式中，v为直接键。[0126]在一些实施方式中，v为烷基。在某些实施方式中，v为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0127]在某些实施方式中，v为甲基。[0128]在一些实施方式中，w为直接键。[0129]在一些实施方式中，w为芳基。在某些实施方式中，w为5到12元芳基、5到10元芳基、5到8元芳基或5到6元芳基。[0130]在某些实施方式中，w为苯基。[0131]在一些实施方式中，w为杂环基。在某些实施方式中，w为饱和杂环基。在某些实施方式中，w为部分不饱和杂环基。[0132]在某些实施方式中，w为5到12元杂环基、5到11元杂环基、5到10元杂环基、5到9元杂环基、5到8元杂环基、5到7元杂环基或5到6元杂环基。[0133]在某些实施方式中，w为5到12元饱和杂环基、5到11元饱和杂环基、5到10元饱和杂环基、5到9元饱和杂环基、5到8元饱和杂环基、5到7元杂环基或5到6元饱和杂环基。[0134]在某些实施方式中，w为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。[0135]在一些实施方式中，z为直接键。[0136]在一些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的烷基。在某些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的c1-8烷基。[0137]在某些实施方式中，r4为环烷基或芳基。[0138]在某些实施方式中，z为c1-8烷基。[0139]在某些实施方式中，z为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基，其中的每一者被一个或两个r4取代，并且r4独立地为环烷基或芳基。[0140]在某些实施方式中，z为甲基或乙基，其被一个或两个r4取代，并且r4独立地为金刚烷基或苯基。[0141]在一些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的芳基。在某些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的5到12元芳基。[0142]在某些实施方式中，r4为烷基。[0143]在某些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的苯基，其中r4为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0144]在某些实施方式中，z为被一个或多个r4取代的苯基，其中r4为甲基或乙基。[0145]在一些实施方式中，z为nr1r2。[0146]在某些实施方式中，r1和r2独立地为烷基或环烷基。[0147]在某些实施方式中，r1和r2独立地为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0148]在某些实施方式中，r1和r2独立地为c3-6环烷基。[0149]在一些实施方式中，z为or3。[0150]在某些实施方式中，r3为烷基。在某些实施方式中，r3为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。在某些实施方式中，r3为甲基。[0151]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0152][0153]或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w、z和ra如前述所定义。[0154]在某些实施方式中，在具有式(ii)、(iii)、(iv)或(v)的前药化合物中，[0155]l为直接键，[0156]u为杂环基、芳基或杂芳基，[0157]v为直接键或烷基，[0158]w为直接键、杂环基或芳基；[0159]z为烷基、芳基、nr1r2或or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代，其中r1、r2、r3和r4如前述所定义。[0160]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0161][0162]或其药学上可接受的盐，其中q为氢或乙基，并且l、u、v、w、z和ra如前述所定义。[0163]在某些实施方式中，在具有式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的前药化合物中，[0164]l为直接键或烷基，[0165]u为直接键或芳基，[0166]v为直接键，[0167]w为直接键或杂环基；[0168]z为nr1r2或任选地被一个或多个r4取代的烷基。[0169]其中r1、r2和r4如前述所定义。[0170]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0171][0172]或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w和z如前述所定义。[0173]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0174][0175]或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w和z如前述所定义。[0176]在一些实施方式中，在生物ph下，本文所提供的前药化合物的溶解度低于母体药物。在一些实施方式中，本公开提供一种选自下组的前药化合物：[0177][0178][0179][0180]本文所提供的前药化合物参考通式和具体化合物两者进行描述。另外，本公开的前药化合物可以许多不同形式或衍生物存在，其全部在本公开的范围内。这些包括例如互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、区位异构体、盐、溶剂化形式、非晶形式、不同晶体形式或多晶型物。[0181]取决于取代基选择，本公开的前药化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可以各种立体异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体。举例来说，本文所提供的前药化合物可具有不对称碳中心，并且因此本文所提供的化合物可在碳不对称中心处具有(r)或(s)立体构型。因此，本公开的前药化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体的混合物形式。[0182]如本文所用，术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，其互为不可重叠的镜像。术语“非对映异构体”是指不是彼此镜像的一对光学异构体。非对映异构体具有不同物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。[0183]当优选特定对映异构体时，在一些实施方式中其可提供为基本上不含相对的对映异构体，并且还可被称作“光学富集”。如本文所用，“光学富集”意指化合物由显著较大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方式中，化合物由至少约90重量％的优选的对映异构体构成。在其它实施方式中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选的对映异构体构成。优选的对映异构体可以通过所属领域的技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离出来，例如通过色谱或结晶、通过使用立体化学均一的起始材料进行合成或通过立体选择性合成。任选地，衍生化可在分离立体异构体之前进行。立体异构体的混合物的分离可在合成本文所提供的化合物期间的中间步骤进行或其可对最终外消旋产物进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间物的x射线晶体分析来测定，所述结晶产物或结晶中间物在必要时用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。替代地，绝对立体化学可以通过振动圆二色性(vcd)光谱分析来测定。参见例如，jacques等人，《对映异构体、外消旋体以及拆分(enantiomers,racematesandresolutions)》(威立国际科学(wileyinterscience)，纽约,1981)；wilen，s.h.等人，《四面体(tetrahedron)》33:2725(1977)；eliel，e.l.《碳化合物的立体化学(stereochemistryofcarboncompounds)》(麦格劳-希尔(mcgraw-hill)，ny，1962)；wilen，s.h.《拆分剂和光学拆分的表格(tablesofresolvingagentsandopticalresolutions)》第268页(e.l.eliel编，美国诺特丹大学出版社(univ.ofnotredamepress)，诺特丹(notredame)，印第安纳州(in)1972)。[0184]在一些实施方式中，提供非对映异构体的混合物，例如富集有51％或更多的非对映异构体中的一种的非对映异构体的混合物，包括例如60％或更多、70％或更多、80％或更多或90％或更多的非对映异构体中的一种。[0185]本公开还涵盖呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式和替代地，呈多种异构体的混合物(例如，对映异构体的外消旋混合物)形式的化合物。[0186]本公开的前药化合物还可以不同互变异构形式存在，并且所有此类形式涵盖在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。举例来说，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移而进行的相互转化，如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、亚胺-烯胺异构化和环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置(例如1h-咪唑和3h-咪唑、1h-1,2,4-三唑、2h-1,2,4-三唑和4h-1,2,4-三唑、1h-异吲哚和2h-异吲哚以及1h-吡唑和2h-吡唑)。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的相互转化。互变异构体可以处于平衡状态或通过适当取代而被空间锁定成一种形式。除非另外说明，否则通过名称或结构标识为一种特定互变异构形式的本公开的化合物意图包括其它互变异构形式。[0187]本公开还意图包括化合物中的原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子数但质量数不同的原子。举例来说，除非另外说明，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘还意图包括其同位素，如但不限于：1h、2h、3h、11c、12c、13c、14c、14n、15n、16o、17o、18o、31p、32p、32s、33s、34s、36s、17f、18f、19f、35cl、37cl、79br、81br、124i、127i和131i。在一些实施方式中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，碳包括12c和13c。可在无过度实验的情况下，通过所属领域的技术人员熟知的常规技术或通过与本文中的方案和实施例中所述的工艺类似的工艺，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间物，来制备同位素富集的式(i)化合物。[0188]本公开的前药化合物可被配制成药学上可接受的盐或呈药学上可接受的盐形式。除非相反地说明，否则本文所提供的前药化合物包括此类化合物的药学上可接受的盐。[0189]如本文所用，术语“药学上可接受的”指明物质或组合物在化学和/或毒理学上与构成配制物的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。[0190]如本文所用，除非另外指示，否则术语“药学上可接受的盐”包括保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。所考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可以通过改变化合物的物理特征而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理学使用。物理特性的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和提高溶解度以促进施用更高浓度的药物。[0191]药学上可接受的盐包括酸加成盐，如含有以下的酸加成盐：硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药学上可接受的盐可以由如以下的酸获得：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。[0192]当存在酸性官能团(如羧酸或苯酚)时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，如含有以下的碱加成盐：苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。例如参见，《雷明顿氏药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》，第19版，马克出版公司(mackpublishingco.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa)，第2卷，第1457页，1995；stahl和wermuth的“药用盐手册：特性、选择和用途(handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)”，威立-vch(wiley-vch)，德国魏因海姆(weinheim,germany)，2002。此类盐可以使用适当对应的碱制备。[0193]药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。举例来说，化合物的游离碱形式可以溶解于合适的溶剂(如含有适当酸的水溶液或水-醇溶液)中，并且接着通过蒸发溶液来加以分离。因此，如果特定化合物为碱，那么期望的药学上可接受的盐可以通过所属领域中可用的任何合适方法制备，例如，用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等处理游离碱，或用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等处理游离碱。[0194]类似地，如果特定化合物为酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适方法制备，例如，用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适盐的说明性实例包括衍生自氨基酸如l-甘氨酸、l-赖氨酸和l-精氨酸，氨，伯胺、仲胺和叔胺以及环胺如羟基乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪的有机盐；和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。[0195]还应理解，本公开化合物可以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如水合形式)和固体形式(例如晶体或多晶形式)存在，并且本公开意图涵盖所有此类形式。[0196]如本文所用，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固体状态截留固定摩尔比例的溶剂分子，由此形成溶剂化物。如果溶剂为水，那么所形成的溶剂化物为水合物；并且如果溶剂为醇，那么所形成的溶剂化物为醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成，其中水保持其分子状态为h2o。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。[0197]如本文所用，术语“晶体形式”、“结晶形式”、“多晶形式”和“多晶型物”可互换使用，并且意指化合物(或其盐或溶剂化物)可以不同的晶体堆积排列方式结晶的晶体结构，所有这些晶体结构具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性以及溶解性。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可使一种晶体形式占主导地位。化合物的多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。[0198]化合物的合成[0199]本文所提供的前药化合物的合成在实施例中的合成方案中说明。本文所提供的前药化合物可使用任何已知的有机合成技术制备且可根据多种可能的合成途径中的任一种合成，且因此，这些方案只是说明性的且不旨在限制可用于制备本文所提供的化合物的其它可能的方法。此外，方案中的步骤是为了更好地说明且在适当时可以改变。出于研究和可能提交给管理机构的目的来合成实施例中的前药化合物的实施方式。[0200]用于制备本公开的前药化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可在反应进行的温度下，例如在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度下基本上不与起始材料(反应物)、中间物或产物反应。给定反应可以在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，用于特定反应步骤的合适溶剂可以由所属领域的技术人员进行选择。[0201]本公开的前药化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需求和适当保护基的选择可由所属领域的技术人员容易地确定。保护基的化学性质可见于例如t.w.greene和p.g.m.wuts，《有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)》，第3版，威立父子公司(wiley&sons,inc.)，纽约(1999)；p.kocienski，《保护基(protectinggroups)》，格奥尔格蒂梅出版社(georgthiemeverlag)，2003；和peterg.m.wuts，《格林氏有机合成中的保护基团(greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis)》，第5版，威立(wiley)，2014，所述所有文献以全文引用的方式并入本文中。[0202]可根据所属领域中已知的任何合适方法监测反应。例如，可通过波谱手段，如核磁共振波谱法(例如1h或13c)、红外光谱法(ir)、分光光度法(例如uv-可见光)、质谱法，或通过色谱法，如高效液相色谱法(hplc)、液相色谱-质谱法(lcms)或薄层色谱法(tlc)来监测产物形成。所属领域的技术人员可通过多种方法，包括高效液相色谱法(hplc)(“制备型lc-ms纯化：改良的化合物特异性方法优化(preparativelc-mspurification：improvedcompoundspecificmethodoptimization)”，karlf.blom，brianglass，richardsparks，andrewp.combs，《组合化学杂志(j.combi.chem.)》，2004,6(6)，874-883，其以全文引用的方式并入本文中)和正相二氧化硅色谱法来纯化化合物。[0203]本公开的已知起始材料可通过使用所属领域中的已知方法或根据所属领域中的已知方法合成，或可从商业供应商购买。除非另外指出，否则分析级溶剂和市售试剂不经进一步纯化即使用。[0204]除非另外规定，否则本公开的反应均在氮气或氩气的正压下或在无水溶剂中用干燥管进行，并且反应烧瓶通常装配有橡胶隔片以用于经由注射器引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或热干燥。[0205]化合物的用途[0206]在一个方面，本公开提供一种前药化合物，其能够局部递送治疗剂并且以受控和持续方式释放治疗剂，其中全身暴露和归因于全身暴露的潜在副作用减少。因此，取决于经选择以释放的母体药物，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐适用作各种疾病的治疗或预防剂。[0207]如本文所用，术语“疗法”意图具有其普通含义，即处置疾病，以便完全或部分地缓解其症状中的一种、一些或全部，或纠正或补偿潜在病理，从而实现有益或所需的临床结果。出于本公开的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，未恶化)、疾病进展的延缓或减慢、疾病病况的改善或缓和以及缓解(部分或完全)，无论是可检测的抑或不可检测的。“疗法”还可以意指与未接受疗法的情况下的预期存活期相比，存活期延长。需要疗法的情况包括已患有病况或病症的情况以及易于患上病况或病症的情况或待预防病况或病症的情况。除非有相反的特定指示，否则术语“疗法”还涵盖预防。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗性地(therapeutically)”应按对应方式加以解释。[0208]术语“治疗”与“疗法”同义使用。类似地，术语“治疗”可以被视为“施加疗法”，其中“疗法”如本文所定义。[0209]如本文所用，术语“预防”意图具有其通常含义并且包括用于预防疾病发展的一级预防，以及二级预防，其中疾病已经发展并且暂时地或永久地保护患者以防疾病加剧或恶化或罹患疾病相关新症状。[0210]本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐通过控制母体药物在生物ph下的溶解度和母体药物在不同ph下的释放而显示母体药物的所需整体释放率。[0211]在一些实施方式中，在生物ph下，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐的溶解度低于母体药物。[0212]在某些实施方式中，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐在酸性ph下显示的溶解度高于在生物ph下显示的溶解度。在一些实施方式中，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐在酸性ph下的溶解度与在生物ph下的溶解度的比率大于5、大于10、大于20、大于30、大于40、大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、大于100、大于200、大于300、大于400、大于500、大于600、大于700、大于800、大于900、大于1000、大于1100、大于1200、大于1300、大于1400、大于1500或甚至更高。[0213]本文所提供的前药化合物的降低溶解度可避免施用后的高局部浓度，从而提供溶解度受控的零级持续释放机制。[0214]母体药物可通过母体药物部分与尾部分之间的键的裂解而从本文所提供的前药化合物中释放。母体药物的释放可涉及酶促或非酶促工艺。在一些实施方式中，母体药物通过水解工艺从本文所提供的前药化合物中释放。[0215]母体药物的释放可受多种因素影响，例如特定母体药物的选择、母体药物部分与尾部分之间的键、尾部分以及前药化合物的施用(例如施用部位、施用途径)。本公开考虑具有不同反应性基团和与尾部分的键的母体药物。[0216]本公开还设想本文所提供的前药化合物的不同施用。在一些实施方式中，向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施方式中，通过注射向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施方式中，通过口服剂型向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施方式中，通过吸入向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施例中，通过植入向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施例中，通过局部施加向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。取决于特定母体药物、可裂解键和尾部分组合，向受试者施用后，母体药物的释放可在多个位置发生。[0217]在一些实施方式中，本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐可通过水解以不同比率释放母体药物。[0218]在一些实施方式中，母体药物从本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐中的释放率可由施用后6小时内在ph7.4下从前药化合物中释放的母体药物的百分比表征。在一些实施方式中，在ph7.4下，母体药物从前药化合物中的释放率在施用后6小时内可在约50％至约100％的范围内变化，例如约55％至约100％、约60％至约100％、约65％至约100％、约70％至约100％、约75％至约100％、约80％至约100％、约85％至约100％、约90％至约100％、约95％至约100％、约96％至约100％、约97％至约100％、约98％至约100％、约99％至约100％或甚至约100％。[0219]在一些实施方式中，母体药物从本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐中的释放率可由施用后0.5小时内在ph7.4下从前药化合物中释放的母体药物的百分比表征。在一些实施方式中，在ph7.4下，母体药物从前药化合物中的释放率在施用后0.5小时内可在约5％至约100％的范围内变化，例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约90％至约100％、约95％至约100％、约96％至约100％、约97％至约100％、约98％至约100％、约99％至约100％或甚至约100％。[0220]在一些实施方式中，在ph2.0下，施用后6小时内母体药物从前药化合物中的释放率不大于70％，例如不大于65％、不大于60％、不大于55％、不大于50％、不大于45％、不大于40％、不大于35％、不大于30％、不大于25％、不大于20％、不大于15％、不大于10％、不大于5％、不大于4％、不大于3％、不大于2％或不大于1％。在某些实施方式中，在ph2.0下，本文所提供的前药化合物保持稳定而不通过水解释放母体药物。[0221]在一些实施方式中，母体药物从本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐中的释放率可由施用后6小时内前药化合物的水解常数(kh)表征。在一些实施方式中，在ph7.4下，本文所提供的前药化合物的kh值可在约0.1至约15的范围内，例如约0.1至约14、约0.1至约13、约0.1至约12、约0.1至约11、约0.1至约10、约0.1至约9、约0.1至约8、约0.1至约7、约0.1至约6、约0.1至约5、约0.1至约4、约0.1至约3、约0.1至约2、约0.1至约1、约0.1至约0.5、约0.1至约0.4、约0.1至约0.3或约0.1至约0.2。[0222]在一些实施方式中，在ph2.0下，本文所提供的前药化合物的kh值可不大于0.2，例如不大于不大于0.15、不大于0.1、不大于0.09、不大于0.08、不大于0.07、不大于0.06、不大于0.05、不大于0.04、不大于0.03、不大于0.02或不大于0.01。在某些实施方式中，本文所提供的前药化合物的kh值可为0。[0223]在一些实施方式中，与在ph2.0下相比，在ph7.4下施用后6小时内本文所提供的前药化合物释放更多母体药物。[0224]在某些实施方式中，在ph7.4下施用后6小时内从本文所提供的前药化合物中释放的母体药物的百分比与在ph2.0下的百分比的比率大于1，例如大于1.1、大于1.2、大于1.3、大于1.4、大于1.5、大于2、大于2.5、大于3、大于3.5、大于4、大于4.5、大于5、大于5.5、大于6、大于7、大于8、大于9、大于10等。[0225]在某些实施方式中，本文所提供的前药化合物在ph7.4下的kh值与在ph2.0下的kh值的比率大于1，例如大于1.5、大于2、大于3、大于4、大于5、大于10、大于20、大于30、大于40、大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、大于100、大于150、大于200、大于250、大于300、大于350、大于400等。[0226]通过有意地选择合适的母体药物和尾部分以实现溶解度与释放曲线的所需组合，本文所提供的前药化合物可在1-12小时的时间段内提供母体药物的持续释放。[0227]药物组合物[0228]在另一方面，提供一种包含本公开的前药化合物的药物组合物。[0229]在另一方面，提供一种包含本公开的前药化合物和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。[0230]如本文所用，术语“药物组合物”是指含有呈适于向受试者施用的形式的本公开的药物递送系统的配制物。[0231]如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指适用于制备通常安全无毒并且在生物学上和其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种的此类赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还涵盖“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。[0232]本文所提供的药物组合物可以呈允许将组合物向受试者(包括但不限于人)施用，并且配制成与预期施用途径相容的任何形式。[0233]针对本文所提供的药物组合物考虑多种途径，并且因此本文所提供的药物组合物可以取决于预期施用途径以散装或单位剂型供应。例如，对于口服、经颊和舌下施用，粉剂、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、胶囊锭和囊片作为固体剂型可能为可接受的，并且乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液作为液体剂型可能为可接受的。对于注射施用，凝胶、溶液、乳液和悬浮液作为液体剂型可能为可接受的，并且适于用适当溶液复原的粉剂作为固体剂型可能为可接受的。对于吸入施用，溶液、喷雾剂、干粉和气雾剂可能为可接受的剂型。对于局部(包括经颊和舌下)或经皮施用，粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴片可能为可接受的剂型。对于阴道施用，阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫和喷雾剂可能为可接受的剂型。对于植入施用，固体、半固体、凝胶可能为可接受的剂型。[0234]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈口服施用配制物形式。[0235]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈注射施用配制物形式。[0236]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈吸入施用配制物形式。[0237]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈局部施用配制物形式。[0238]在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以所属领域的一般技术人员所熟知的皮肤贴片形式配制。[0239]除上述那些代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体通常被所属领域的技术人员已知并且因此包括于本公开中。此类赋形剂和载体描述于例如“雷明顿氏药物科学(remingtonspharmaceuticalsciences)”马克出版公司，新泽西州(1991)，“雷明顿：药物科学和实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)”，费城科学大学(universityofthesciencesinphiladelphia)编，第21版，lww(2005)，所述文献以引用的方式并入本文中。[0240]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可被配制成单次剂量。单次剂量中本文所提供的前药化合物的量将取决于所治疗的受试者和特定施用模式而变化。[0241]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可被配制成以数天、数周、数月或甚至更长的时间间隔向受试者施用。[0242]在另一方面，还提供包含本公开的药物递送系统的药物组合物，作为两种或更多种组合疗法。[0243]治疗疾病的方法[0244]在另一方面，提供一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的前药化合物或药物组合物。[0245]待治疗的疾病取决于本文所提供的前药化合物或药物组合物中的所选母体药物。在一些实施方式中，疾病可选自下组：肛门癌、乳腺癌、结直肠癌、食道癌、胰腺癌、头颈癌、脑癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、口腔粘膜癌、食道癌、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、卡波西肉瘤和神经母细胞瘤。[0246]在一些实施方式中，母体药物选自抗癌剂、抗炎药、抗生素、抗真菌剂、jak抑制剂和vegf抑制剂。[0247]在一些实施方式中，所选母体药物为氟尿嘧啶，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗癌症，包括结肠癌、食道癌、胃癌、直肠癌、乳腺癌、胆道癌、胃癌、头颈癌、宫颈癌、胰腺癌、肾细胞癌和类癌。[0248]在一些实施方式中，所选母体药物为替莫唑胺，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。[0249]在一些实施方式中，所选母体药物为柔红霉素，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗急性非淋巴细胞白血病(髓细胞性、单核细胞性、红系)和急性淋巴细胞白血病。[0250]在一些实施方式中，所选母体药物为10-羟基-喜树碱和7-乙基-10-羟基-喜树碱，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗癌症，包括胃癌、食道癌、贲门癌、结肠癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、急性白血病、慢性髓细胞性白血病和绒毛膜上皮癌。[0251]在此上下文中，术语“治疗有效量”是指本文所提供的药物递送系统中所选的治疗剂或其药学上可接受的盐的量，其可有效地在受试者中提供“疗法”，或“治疗”受试者的病症、疾病或病况。[0252]实施例[0253]出于说明的目的，包括以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本公开，并且仅意图表明实践本公开的方法。所属领域的技术人员将认识到，所描述的化学反应可容易地适用于制备本公开的许多其它化合物或其药学上可接受的盐，并且用于制备本公开的化合物或其药学上可接受的盐的替代方法被认为在本公开的范围内。例如，可通过对于所属领域的技术人员显而易见的修饰，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除所述试剂和构建块外，所属领域中已知的其它合适的试剂和构建块和/或通过常规地改变反应条件，成功地合成根据本公开的非示例性化合物。替代地，本文所公开或所属领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。[0254]如本文所用，在这些工艺、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如《美国化学学会杂志(journaloftheamericanchemicalsociety)》或《生物化学杂志(thejournalofbiologicalchemistry)》中所使用的符号和惯例一致。除非另外指出，否则所有起始材料都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。举例来说，在实施例和整个说明书中可使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；l(升)；ml(毫升)；μl(微升)；psi(磅/平方英寸)；m(摩尔)；mm(毫摩尔)；i.v.(静脉内)；hz(赫兹)；mhz(兆赫兹)；aq.(水性溶液)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)；r.t.(室温)；min(分钟)；h(小时)；mp(熔点)；tlc(薄层色谱法)；rt(滞留时间)；rp(反相)；acoh(乙酸)；meoh(甲醇)；i-proh(异丙醇)；tea(三乙胺)；tfa(三氟乙酸)；thf(四氢呋喃)；dmso(二甲亚砜)；etoac(乙酸乙酯)；dcm(二氯甲烷)；hcho(甲醛)；mecn(乙腈)；dipea(n,n-二异丙基乙胺)；pe(石油醚)；dmf(n,ν-二甲基甲酰胺)；pd2dba3(三(二苯亚甲基丙酮)二钯)；nmp(1-甲基-2-吡咯烷酮)；hatu(2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)；bop((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻鎓六氟磷酸盐)。[0255]除非另外指示，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另外指出，否则所有反应均在惰性气氛下在r.t.下进行。[0256]1hnmr波谱在安捷伦(agilent)400mrnmr波谱仪上记录。化学位移以百万分率(ppm)表示。偶合常数以赫兹(hz)为单位。分裂模式描述显而易见的多重性并且表示为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。[0257]在配备有电喷雾电离(esi)源和uv检测器(215和254nm)的安捷伦lc/ms单四极杆系统上获取低分辨率质谱(ms)和化合物纯度数据。[0258]实施例1[0259]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(1)[0260][0261]1的合成途径[0262][0263]5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)[0264][0265]将5-氟尿嘧啶(10g，76.9mmol)与37％hcho(aq.)(100ml)在密封管中的反应物在60℃下搅拌5小时，并且浓缩混合物，得到粗产物5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):161[m 1] 。[0266]2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1b)[0267][0268]将1-氟-4-硝基苯(248mg，1.76mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(443mg，2,13mmol)和k2co3(738mg，5,34mmol)在mecn(10ml)中的反应物在密封管中在110℃下搅拌5小时，并且将混合物过滤并浓缩，得到粗产物2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1b)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):293[m 1] 。[0269]2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1c)[0270][0271]将2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1b)(415mg，1.42mmol)、fe粉(1.5g，26.8mmol)、(nh4)2so4(108mg，0.81mmol)和1mhcl(2.5ml)在etoh(20ml)中的混合物回流加热3小时。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1c)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):263[m 1] 。[0272]2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1d)[0273][0274]向2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1c)(370mg，1.41mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加acoh(1ml)、正丁醛(415μl，4.7mmol)和nabh3cn(820mg，13.0mmol)。将混合物搅拌1.5h，随后浓缩以去除meoh，溶解于etoac中并用nahco3(aq)洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1d)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):375[m 1] 。[0275]2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)[0276][0277]向2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1d)(2.1g，5.6mmol)于thf(24ml)中的溶液中添加1mlialh4-thf(35ml，35mmol)。将混合物搅拌过夜，并且用水淬灭，用etoac萃取，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用石油醚和etoac洗脱，得到304mg2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)。ms-esi(m/z):333[m 1] 。[0278]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(1)[0279][0280]向冷却到-50℃以下的2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)(160mg，0.48mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(850μl，4.8mmol)和三光气(142mg，0.48mmol)于dcm(1.4ml)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h，并且添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(310mg，1.9mmol)于mecn(5ml)中的溶液中。将反应物搅拌过夜，并通过制备型色谱纯化，用mecn和0.1％tfa-h2o洗脱，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(1)(39mg)。ms-esi(m/z):519[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.5hz,1h),7.38(brs,2h),6.67(brs,2h),5.58(s,2h),4.18(t,j＝6.2hz,2h),3.61-2.93(m,8h),2.03-0.58(m,21h)。[0281]实施例2[0282]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-基酯(2)[0283][0284]2的合成途径[0285][0286]4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-醇(2a)[0287][0288]将4'-硝基-[1,1'-联苯]-4-醇(500mg，2.32mmol)、fe粉(2.63g，47.0mmol)、nh4cl(125mg，2.32mmol)、acoh(500μl)和1mhcl(250μl)在etoh(40ml)中的反应物回流加热3.5h。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-醇(2a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):186[m 1] 。[0289]4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-醇(2b)[0290][0291]将4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-醇(2a)(400mg，2.16mmol)溶解于meoh(40ml)中，并且用丙醛(760μl，10.4mmol)、acoh(500μl)和nabh3cn(1.75g，27.9mmol)处理。将混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，残余物用etoac稀释并用nahco3(aq.)洗涤。用etoac萃取水层两次。合并层经na2so4干燥，并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至3:1)纯化，得到产物4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-醇(2b)(510mg)。ms-esi(m/z):270[m 1] 。[0292]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-基酯(2)[0293][0294]向冷却到50℃以下的4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-醇(2b)(270mg，1mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.8ml，10mmol)和三光气(300mg，1mmol)的dcm(3ml)溶液，将混合物在-50℃以下搅拌2h。将5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(640mg)于mecn(5ml)中的悬浮液添加到混合物中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，用mecn和0.1％tfa-h2o洗脱，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-基酯(2)(39mg)。ms-esi(m/z):456[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(d,j＝5.0hz,1h),8.16(d,j＝6.5hz,1h),7.67-7.39(m,4h),7.27(d,j＝8.3hz,2h),6.72(brs,2h),5.70(s,2h),3.28(brs,4h),1.50(brs,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)。[0295]实施例3[0296]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(二戊氨基)苯酯(3)[0297][0298]3的合成途径[0299][0300]4-(二戊氨基)苯酚(3a)[0301][0302]向4-氨基苯酚(4.0g，36.6mmol)、1-碘戊烷(17.1g，86.5mmol)于dmf(72ml)中的混合物中添加k2co3(5.2g，37.4mmol)。将反应物在75℃下搅拌1.5h。将反应混合物倒入水(300ml)中，并用etoac萃取3次。将合并的有机层用na2s2o3(aq.)洗涤，经na2so4干燥，并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化，用pe和ea洗脱，得到4-(二戊氨基)苯酚(3a)。ms-esi(m/z):250[m 1] 。[0303]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(二戊基氨基)苯酯(3)[0304][0305]向冷却到-50℃以下的4-(二戊基氨基)苯酚(3a)(250mg，1mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.8ml，10mmol)和三光气(300mg，1mmol)，将混合物搅拌1h。将混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(800mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中，经分子筛干燥，并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(二戊基氨基)苯酯(3)(95mg)。ms-esi(m/z):436[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.5hz,1h),7.28-6.40(m,4h),5.67(s,2h),3.47-3.11(m,4h),1.42(s,4h),1.31-1.13(m,8h),0.83(t,j＝6.8hz,6h)。[0306]实施例4[0307]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酯(4)[0308][0309]4的合成途径[0310][0311]4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酚(4a)[0312][0313]将1-溴-3,5-二甲苯(0.74g，4mmol)、4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(1.04g，4mmol)、2-(二叔丁基膦基))-1,1'-联苯(300mg，1mmol)、pd2dba3(370mg，0.40mmol)和t-buona(0.76g，7.9mmol)于二乙恶嗪二酮(40ml)中的混合物在氮气下在55℃下搅拌3h。并且另外将2-(二叔丁基膦基))-1,1'-联苯(300mg，1mmol)、pd2dba3(370mg，0.40mmol)和t-buona(0.76g，7.9mmol)添加到反应中。将反应物在55℃下搅拌5h。将混合物过滤并用etoac洗涤，并浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酚(4a)(638mg)。ms-esi(m/z):282[m 1] 。[0314]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酯(4)[0315][0316]向冷却到-50℃以下的4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酚(4a)(158mg，0.56mmol)于dcm(4ml)中的溶液中添加dipea(1.0ml，5.6mmol)和三光气(167mg，0.56mmol)，将混合物搅拌1h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(450mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酯(4)(40mg)。ms-esi(m/z):468[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.6hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.21(d,j＝8.3hz,2h),7.07-6.60(m,3h),5.69(s,2h),4.57-3.59(m,4h),2.83(brs,1h),2.25(s,6h),2.04-1.76(m,4h)。[0317]实施例5[0318](2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(5)[0319][0320]5的合成途径[0321][0322]2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(5a)[0323][0324]将1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(0.50g，3.36mmol)、1-溴-4-丙基苯(0.75g，3.75mmol)、pd2dba3(200mg，0.22mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(300mg，0.63mmol)和cs2co3(3.0g，9.2mmol)于phme(15ml)中的悬浮液在密封管中在110℃下搅拌7h。将混合物用etoac稀释并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(5a)(109mg)。ms-esi(m/z):268[m 1] 。[0325](2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(5)[0326][0327]向冷却到-50℃以下的2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(5a)(26.7mg，0.1mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加dipea(200μl，1.1mmol)和三光气(30mg，0.1mmol)，将混合物搅拌1h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(80mg)于mecn(1ml)中的悬浮液中，经分子筛干燥，并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到(2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(5)(2.0mg)。ms-esi(m/z):454[m 1] 。[0328]实施例6[0329](4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(6)[0330][0331]6的合成途径[0332][0333](4-甲氧基苯基)(1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲酮(6a)[0334][0335]将(4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(1.0g，3.9mmol)、1-溴-4-丙基苯(0.8g，4.0mmol)、pd2dba3(732mg，0.8mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(1.15g，2.4mmol)和t-buona(1.1g，11.4mmol)于phme(20ml)中的悬浮液在密封管中在氮气下在110℃下搅拌4h。过滤混合物。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到(4-甲氧基苯基)(1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲酮(6a)(1.09g)。ms-esi(m/z):338[m 1] 。[0336]4-(4-甲氧基苯甲基)-1-(4-丙基苯基)哌啶(6b)[0337][0338]向(4-甲氧基苯基)(1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲酮(6a)(600mg，1.78mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加nabh4(200mg，5.33mmol)。搅拌40min之后，另外将nabh4(200mg，5.33mmol)添加到混合物中。将反应物搅拌1.5h并用nahco3水溶液淬灭。将混合物用etoac萃取，经na2so4干燥，并蒸发至干，得到黑色油状残余物。[0339]将残余物溶解于tfa(20ml)中，接着添加三乙基硅烷(3ml)。将反应物搅拌在80℃下搅拌1h并用nahco3水溶液淬灭。将混合物用etoac萃取，得到粗产物4-(4-甲氧基苯甲基)-1-(4-丙基苯基)哌啶(6b)(1.87g)，直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):324[m 1] 。[0340]4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯酚(6c)[0341][0342]向4-(4-甲氧基苯甲基)-1-(4-丙基苯基)哌啶(6b)(1.87g)于dcm(10ml)中的溶液中添加1mbbr3-dcm溶液(6ml)。将反应物搅拌1h。用nahco3水溶液淬灭之后，用dcm萃取混合物。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯酚(6c)(400mg)。ms-esi(m/z):310[m 1] 。[0343](4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(6)[0344][0345]向冷却到-50℃以下的4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯酚(6c)(320mg，1.0mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.7ml，10.3mmol)和三光气(307mg，1.0mmol)，将混合物搅拌1h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(830mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到(4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(6)(49mg)。ms-esi(m/z):496[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.5hz,1h),7.43-7.09(m,8h),5.69(s,2h),3.85-2.96(m,4h),2.60(d,j＝6.7hz,2h),2.52(d,j＝7.6hz,2h),1.78(d,j＝14.3hz,3h),1.53(dt,j＝16.6,8.4hz,4h),0.85(t,j＝7.3hz,3h)。[0346]实施例7[0347]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酯(7)[0348][0349]7的合成途径[0350][0351]4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酚(7a)[0352][0353]向4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(500mg，1.9mmol)、2,2-二苯乙醛(400mg，2.0mmol)和acoh(0.5ml)于meoh(20ml)中的溶液中添加nabh3cn(1.0g，15.9mmol)。将反应物在环境温度下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂之后，将残余物在etoac与nahco3(aq.)之间分配。分离的有机层经na2so4干燥并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酚(7a)(400mg)。ms-esi(m/z):358[m 1] 。[0354]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酯(7)[0355][0356]向冷却到-50℃以下的4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酚(7a)(380mg，1.06mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.8ml，10.3mmol)和三光气(315mg，1.06mmol)，将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(855mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中并搅拌2h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酯(7)(39mg)。ms-esi(m/z):544[m 1] 。[0357]实施例8[0358]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酯(8)[0359][0360]8的合成途径[0361][0362]金刚烷-1-基(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮(8a)[0363][0364]向4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(520mg，2mmol)和金刚烷-1-甲酰氯(400mg，2mmol)于dcm(20ml)中的混合物中添加dipea(1ml，5.7mmol)，将反应物在环境温度下搅拌4h，接着蒸发，得到粗产物金刚烷-1-基(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮(8a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):340[m 1] 。[0365]4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酚(8b)[0366][0367]将金刚烷-1-基(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮(8a)(650mg，1.9mmol)溶解于thf(20ml)中，接着在环境温度下添加1mlialh4-thf(6ml，6mmol)。将反应物搅拌0.5h并通过添加naoh溶液淬灭。过滤混合物并浓缩滤液。粗产物通过柱色谱纯化，得到4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酚(8b)(595mg)。ms-esi(m/z):326[m 1] 。[0368]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酯(8)[0369][0370]向冷却到-50℃以下的4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酚(8b)(575mg，1.77mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(2.9ml，16.6mmol)和三光气(524mg，1.77mmol)，将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(1.13g)于mecn(6ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酯(8)(167mg)。ms-esi(m/z):512[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.13(d,j＝6.6hz,1h),7.41-7.19(m,4h),5.69(s,2h),3.76-2.77(m,7h),2.18-1.55(m,19h)。[0371]实施例9[0372]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(9)[0373][0374]9的合成途径[0375][0376](1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(9a)[0377][0378]将(4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(520mg，2.0mmol)、(溴亚甲基)二苯(520mg，2.1mmol)、ki(340mg，2.0mmol)和k2co3(820mg，5.9mmol)于mecn(20ml)中的悬浮液在90℃下搅拌过夜。过滤混合物并将滤液蒸发至干，得到粗产物(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(9a)。ms-esi(m/z):386[m 1] 。[0379](1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲醇(9b)[0380][0381]将(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(9a)(750mg，1.94mmol)溶解于thf(20ml)中，接着添加1mlialh4-thf溶液(4ml，4mmol)。将反应物搅拌0.5h并用naoh(aq.)溶液淬灭。过滤混合物并将滤液蒸发至干，得到粗产物(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲醇(9b)。ms-esi(m/z):388[m 1] 。[0382]1-二苯甲基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶(9c)[0383][0384]将(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲醇(9b)(939mg，2.43mmol)溶解于tfa(5ml)中，接着添加hsiet3(2.5ml)。将反应物搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于dcm中，用nahco3溶液洗涤。有机层经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物1-二苯甲基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶(9c)。ms-esi(m/z):372[m 1] 。[0385]4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)[0386][0387]将1-二苯甲基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶(9c)(1.07g，2.88mmol)溶解于dcm(8ml)中，接着添加1mbbr3-dcm溶液(6ml，6mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。将反应物用dcm稀释并用nahco3(aq.)溶液淬灭。用dcm萃取水层。合并的dcm层经na2so4干燥，并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至3:1)纯化，得到产物4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(504mg)。ms-esi(m/z):358[m 1] 。[0388]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(9)[0389][0390]向冷却到-50℃以下的4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(100mg，0.28mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加dipea(700μl，4.2mmol)和三光气(100mg，0.34mmol)，并将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(180mg)于mecn(3ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(9)(27mg)。ms-esi(m/z):544[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.61(d,j＝5.2hz,1h),7.37(d,j＝7.5hz,4h),7.29-7.10(m,8h),7.05(d,j＝8.5hz,2h),5.74(s,2h),4.21(s,1h),2.84(d,j＝11.4hz,2h),2.53(d,j＝6.6hz,2h),2.35(s,1h),1.76(t,j＝11.5hz,2h),1.61-1.42(m,3h),1.38-1.24(m,2h)。[0391]实施例10[0392]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基乙酯(10)[0393][0394]10的合成途径[0395][0396]2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙酸甲酯(10a)[0397][0398]将2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(241.2mg，1.05mmol)、4-丁基哌啶盐酸盐(207.6g，1.17mmol)、pd2dba3(33mg，0.035mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(67mg，0.14mmol)和cs2co3(1.14g，3.51mmol)于phme(10ml)中的悬浮液在密封管中在110℃下搅拌18h。将混合物用mecn稀释并过滤。浓缩滤液，得到粗产物2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙酸甲酯(10a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):290[m 1] 。[0399]2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙-1-醇(10b)[0400][0401]将2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙酸甲酯(10a)(300mg，1.03mmol)溶解于thf(11ml)中，接着添加1mlialh4-thf(3ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应物。用etoac萃取水层3次。合并的etoac层经na2so4干燥并蒸发至干。残余物通过制备型色谱纯化，得到2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙-1-醇(10b)(281mg)。ms-esi(m/z):262[m 1] 。[0402]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基乙酯(10)[0403][0404]将冷却到-50℃以下的2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙-1-醇(10b)(94mg，0.36mmol)、三光气(108mg，0.36mmol)和dipea(650μl)于dcm(3.5ml)中的混合物搅拌2h，接着添加氟尿嘧啶(50mg，0.38mmol)于mecn(3.6ml)中的悬浮液。将反应物在室温下搅拌2h，接着浓缩至干。粗产物通过制备型色谱纯化，得到5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基乙酯(10)(35mg)。ms-esi(m/z):418[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(d,j＝4.9hz,1h),8.12(d,j＝7.2hz,1h),7.44-7.16(m,4h),4.45(t,j＝6.6hz,2h),3.62-2.94(m,4h),1.83(d,j＝13.2hz,2h),1.58-0.96(m,11h),0.90-0.77(m,3h)。[0405]实施例11[0406]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(11)[0407][0408]11的合成途径[0409][0410]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(11)[0411][0412]向冷却到-50℃以下的2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)(278mg，0.84mmol)于dcm(7ml)中的溶液中添加dipea(1.4ml，8.4mmol)和三光气(248mg，0.84mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1.5h，并添加到氟尿嘧啶(109mg，0.84mmol)于mecn(10ml)中的悬浮液中。将反应物搅拌过夜，并通过制备型色谱纯化，用mecn和0.1％tfa-h2o洗脱，得到5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(11)(99mg)。ms-esi(m/z):489[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02(s,1h),8.21(d,j＝7.2hz,1h),7.39(brs,2h),6.67(brs,2h),4.37(t,j＝6.1hz,2h),3.90-3.15(m,8h),2.12-1.05(m,15h),0.92-0.68(m,6h)。[0413]实施例12[0414]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)甲基膦酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(12)[0415][0416]12的合成途径[0417][0418]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)甲基膦酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(12)[0419][0420]在环境温度下向4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(200mg，0.56mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加net3(310μl，2.24mmol)和二氯甲基膦(90mg，0.67mmol)，将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(360mg)于nmp(2ml)中的悬浮液中并搅拌3h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)甲基膦酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(12)(90mg)。ms-esi(m/z):578[m 1] .1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.41-7.29(m,5h),7.24-7.18(m,4h),7.18-7.09(m,2h),7.07-6.89(m,4h),5.72-5.31(m,2h),4.22(s,1h),2.95-2.78(m,2h),2.55-2.42(m,2h),1.83-1.65(m,4h),1.55-1.20(m,6h)。[0421]实施例13[0422]2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(13)[0423][0424]13的合成途径[0425][0426]2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(13a)[0427][0428]向2-(哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(2.3g，12.8mmol)、2,2-二苯基乙醛(2.5g，12.7mmol)和acona(3.1g，37.8mmol)于meoh(25ml)中的悬浮液中添加nabh3cn(2.0g，31.8mmol)。将反应物在环境温度下搅拌4.5h。通过蒸发去除溶剂之后，将残余物在etoac与h2o之间分配。分离的有机层经na2so4干燥，并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(13a)(517mg)。ms-esi(m/z):324[m 1] 。[0429]2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(13)[0430][0431]将10-羟喜树碱(36mg，0.1mmol)、2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(13a)(32mg，0.1mmol)、hatu(114mg，0.3mmol)、dipea(105μl，0.6mmol)于nmp(2ml)中的混合物在室温下搅拌23h。反应混合物通过制备型色谱纯化，得到呈三氟乙酸盐的2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(13)。ms-esi(m/z):670[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(s,1h),8.65(s,1h),8.20(d,j＝9.2hz,1h),7.89(d,j＝2.8hz,1h),7.65(dd,j＝9.3,2.6hz,1h),7.47-7.18(m,11h),6.52(brs,1h),5.41(s,2h),5.28(s,2h),4.60-4.53(m,1h),3.95-3.85(m,2h),3.51(d,j＝12.0hz,2h),3.31-2.85(m,2h),2.63(d,j＝7.0hz,2h),2.15-1.72(m,5h),1.60-1.45(m,1h),1.12-0.96(m,1h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)。[0432]实施例14[0433]二苯甲基脯氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(14)[0434][0435]14的合成途径[0436][0437]二苯甲基脯氨酸(14a)[0438][0439]将脯氨酸甲酯盐酸盐(6.0g，36.2mmol)、二苯氯甲烷(8.1g，40.0mmol)、k2co3(15.0g，108.5mmol)和ki(6.0g，36.1mmol)于mecn(120ml)中的反应混合物在60℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤并浓缩，将残余物溶解于etoac中并用水洗涤。用etoac萃取水层。将合并层用na2s2o3水溶液洗涤，经na2so4干燥，并浓缩，得到粗产物二苯甲基脯氨酸甲酯(12.0g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):296[m 1] 。[0440]向以上粗产物(12.0g)于meoh(50ml)中的溶液中添加naoh(4.9g，122.5mmol)的水(50ml)溶液。将反应物在50℃下搅拌17小时。将混合物在45℃下减压浓缩以去除meoh，并用甲基叔丁基醚洗涤剩余水溶液。将水相用1mhcl酸化直到ph＝5-6，并用dcm萃取六次。合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，得到二苯甲基脯氨酸(14a)(7.8g)。ms-esi(m/z):282[m 1] 。[0441]二苯甲基脯氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(14)[0442][0443]将(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(50mg，0.13mmol)、二苯甲基脯氨酸(14a)(72mg，0.26mmol)、hatu(145mg，0.38mmol)和dipea(135μl，0.76mmol)于nmp(2ml)中的混合物在室温下搅拌3.5h。反应混合物通过制备型色谱纯化，得到二苯甲基脯氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(14)(31mg)。ms-esi(m/z):656[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝9.1hz,1h),7.56(dd,j＝5.3,2.8hz,5h),7.44-7.21(m,8h),5.42(s,2h),5.33(s,2h),5.04(brs,1h),3.92(brs,1h),3.16(q,j＝7.6hz,2h),3.00(brs.,1h),2.80-2.60(m,1h),2.44-2.30(m,1h),2.25-2.12(m,1h),2.05-1.78(m,4h),1.31(t,j＝7.5hz,3h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)。[0444]实施例15[0445]n-二苯甲基-p-甲基膦酰胺(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(15)[0446][0447]15的合成途径[0448][0449]n-二苯甲基-p-甲基膦酰胺(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(15)[0450][0451]向(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(120mg，0.3mmol)和dipea(280μl，1.6mmol)于dcm(4ml)中的悬浮液中添加二氯甲基膦(60mg，0.45mmol)。将反应物在室温下搅拌45分钟，接着用氨基二苯甲烷(80μl，0.46mmol)和dipea(80μl，0.46mmol)于dcm(1ml)中的溶液处理。将混合物搅拌35分钟并浓缩至干。残余物通过制备型色谱纯化，得到n-二苯甲基-p-甲基膦酰胺(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(15)(34mg)。ms-esi(m/z):636[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.10(d,j＝9.2hz,1h),7.81(s,1h),7.66(s,1h),7.50-7.43(m,1h),7.35-6.98(m,10h),5.80(brs,1h),5.73(d,j＝16.3hz,1h),5.50(t,j＝9.75hz,1h),5.35-5.25(m,2h),5.21(s,2h),3.04-2.90(m,2h),1.95-1.82(m,2h),1.66(d,j＝16.7hz,3h),1.18(t,j＝7.0hz,3h),1.03(t,j＝7.3hz,3h)。[0452]实施例16[0453]((1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(16)[0454][0455]16的合成途径[0456][0457]1-二苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺(16a)[0458][0459]向在冰水中冷却的二苯甲基脯氨酸(14a)(1.0g，3.6mmol)和dipea(2ml，11.5mmol)于mecn(20ml)的混合物中添加氯甲酸苯甲酯(0.8ml，5.6mmol)。将反应物搅拌3h，接着用氢氧化铵(4ml)处理，且随后在室温下保持过夜。去除溶剂之后，获得呈棕色油状物的粗产物1-二苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺(16a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):281[m 1] 。[0460](1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲胺(16b)[0461][0462]将1-二苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺(16a)(3.6mmol)溶解于thf(25ml)中，接着添加1mlialh4-thf溶液(22ml，22mmol)。将反应物搅拌过夜并用naoh(aq.)溶液淬灭。过滤混合物并将滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至5:1)纯化，得到产物(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲胺(16b)(600mg)。ms-esi(m/z):267[m 1] 。[0463]((1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(16)[0464][0465]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(58mg，0.29mmol)于nmp(0.25ml)中的溶液添加到(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(50mg，0.13mmol)和dipea(0.2ml，1.15mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌1.5h，接着添加(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲胺(16b)(77mg，0.29mmol)的nmp(0.25ml)溶液。将反应混合物搅拌2.5h并通过制备型色谱纯化，得到((1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(16)(36mg)。ms-esi(m/z):685[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.17(d,j＝9.2hz,1h),8.08(s,1h),7.79-7.63(m,5h),7.50-7.34(m,5h),7.33-7.22(m,2h),5.74(d,j＝16.3hz,1h),5.29(d,j＝26.2hz,3h),4.88(s,1h),4.02(s,1h),3.88-3.76(m,1h),3.54(dt,j＝15.1,7.2hz,1h),3.43-3.32(m,1h),3.26-3.08(m,3h),2.43-2.31(m,1h),2.27-2.04(m,3h),1.97-1.82(m,2h),1.39(t,j＝7.6hz,3h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)。[0466]实施例17[0467](s)-(4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酯(17)[0468][0469]17的合成途径[0470][0471]4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酚(17a)[0472][0473]向4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(500mg，1.94mmol)、正丁醛(200μl，2.17mmol)和acoh(2ml)于meoh(20ml)的混合物中添加氰基硼氢化钠(250mg，3.98mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除meoh，用etoac(30ml)稀释并用nahco3(aq.)(30ml)洗涤。将水层用etoac(30ml)萃取并且将合并的有机层经na2so4干燥，并蒸发至干，得到粗产物4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酚(17a)，其直接用于下一步骤(380mg)。ms-esi(m/z):234[m 1] 。[0474](s)-(4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酯(17)[0475][0476]向冷却到-50℃以下的4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酚(17a)(240mg，1.0mmol)和dipea(1.9ml，10.9mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加三光气(360mg，1.2mmol)于dcm(3.6ml)中的溶液。将混合物搅拌1h，接着添加(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(300mg，0.76mmol)。使反应物在室温下搅拌1h。将反应混合物用mecn稀释并通过制备型色谱纯化，得到(s)-(4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酯(17)(5mg)。ms-esi(m/z):652[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.27(d,j＝9.2hz,1h),8.04(d,j＝2.6hz,1h),7.72(dd,j＝9.4,2.5hz,1h),7.65(s,1h),7.36-7.09(m,4h),5.75(d,j＝16.4hz,1h),5.35-5.24(m,3h),3.80-3.69(m,2h),3.17(q,j＝7.8hz,2h),3.05-2.65(m,4h),2.43-2.22(m,1h),2.08-1.65(m,8h),1.48-1.16(m,5h),1.08-0.86(m,6h)。[0477]实施例18[0478]((1-庚基哌啶-4-基)甲基)碳酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(18)[0479][0480]18的合成途径[0481][0482](1-庚基哌啶-4-基)甲醇(18a)[0483][0484]向哌啶-4-基甲醇(2.0g，17.4mmol)、正庚醛(2.0g，17.4mmol)和acoh(6ml)于meoh(60ml)的混合物中添加氰基硼氢化钠(2.2g，34.8mmol)，并且将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸馏以去除meoh并用etoac(100ml)溶解，且用nahco3(aq.)(100ml)洗涤。将水层用etoac(100ml)萃取并且将合并的有机层经na2so4干燥，并蒸发至干，得到粗产物(1-庚基哌啶-4-基)甲醇(18a)，其直接用于下一步骤(3.8g)。ms-esi(m/z):214[m 1] 。[0485]((1-庚基哌啶-4-基)甲基)碳酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(18)[0486][0487]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(82mg，0.41mmol)于nmp(0.3ml)中的溶液添加到(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(55mg，0.14mmol)和dipea(0.2ml，1.2mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌1h，接着添加(1-庚基哌啶-4-基)甲醇(18a)(94mg，0.43mmol)的nmp(0.2ml)溶液。将反应混合物搅拌4.5h并通过制备型色谱纯化，得到((1-庚基哌啶-4-基)甲基)碳酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(18)(4mg)。ms-esi(m/z):632[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.23(d,j＝9.2hz,1h),7.91(s,1h),7.65(s,1h),7.62(d,j＝9.2hz,1h),5.74(d,j＝16.3hz,1h),5.29(d,j＝24.0hz,3h),4.22(d,j＝5.6hz,2h),3.77(d,j＝11.9hz,2h),3.15(q,j＝7.7hz,2h),2.99(s,2h),2.74-2.59(m,2h),2.14-1.62(m,3h),1.44-1.14(m,14h),1.03(t,j＝7.4hz,3h),0.95-0.70(m,6h)。[0488]实施例19[0489]二环己基甘氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(19)[0490][0491]19的合成途径[0492][0493]二环己基甘氨酸乙酯(19a)[0494]将二环己胺(3.66g，20.2mmol)和2-溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)于etoac(20ml)中的溶液在70℃下加热过夜。过滤混合物并将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至3:1)纯化，得到产物二环己基甘氨酸乙酯(19a)(2.42g)。ms-esi(m/z):268[m 1] 。[0495]二环己基甘氨酸(19b)[0496]向二环己基甘氨酸乙酯(19a)(2.42g，9.1mmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加lioh(650mg，27.1mmol)于水(5ml)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物用水(30ml)和etoac(60ml)稀释，并用甲酸(2ml)酸化。用etoac萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，得到二环己基甘氨酸(19b)(870mg)。ms-esi(m/z):240[m 1] 。[0497]二环己基甘氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(19)[0498][0499]将二环己基甘氨酸(19b)(37mg，0.15mmol)、(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(42mg，0.11mmol)、hatu(113mg，0.30mmol)和dipea(105μl，0.60mmol)于nmp(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过制备型色谱纯化，得到二环己基甘氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(19)(6.4mg)。ms-esi(m/z):614[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(s,1h),8.28(d,j＝9.1hz,1h),8.07(d,j＝2.5hz,1h),7.74(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),7.32(s,1h),5.42(s,2h),5.35(s,2h),4.69(s,2h),3.18(q,j＝7.7hz,2h),2.09-1.94(m,4h),1.94-1.75(m,6h),1.75-1.04(m,17h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)。[0500]实施例20[0501]((s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲酯(20)[0502][0503]20的合成途径[0504][0505](1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲醇(20a)[0506]将1mlialh4-thf(10ml，10mmol)逐滴添加到二苯甲基脯氨酸(14a)(1.0g，3.6mmol)于thf(20ml)中的溶液中。将反应混合物用nahco3(aq.)淬灭并用etoac萃取两次。将有机层合并，经na2so4干燥并减压浓缩，得到(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲醇(20a)(900mg)。ms-esi(m/z):268[m 1] 。[0507]((s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲酯(20)[0508][0509]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.74mmol)于nmp(0.5ml)中的溶液添加到(s)-4-乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(100mg，0.27mmol)和dipea(0.4ml，2.3mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌2h，接着添加(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲醇(20a)(98mg，0.37mmol)和dmap(54mg，0.46mmol)的nmp(0.5ml)溶液。将反应混合物搅拌1h并通过制备型色谱纯化，得到((s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲酯(20)(30mg)。ms-esi(m/z):658[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.36(s,1h),8.22(d,j＝9.2hz,1h),7.78(d,j＝2.6hz,1h),7.76-7.66(m,5h),7.59(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),7.50-7.33(m,6h),5.74(d,j＝16.4hz,1h),5.35-5.26(m,3h),5.05(s,1h),4.46-4.36(m,2h),4.10(brs,1h),4.12-3.80(m,2h),3.24(s,1h),2.48-2.36(m,1h),2.36-2.26(m,1h),2.23-2.08(m,2h),1.98-1.82(m,2h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)。[0510]实施例21[0511](3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(21)[0512][0513]21的合成途径[0514][0515]3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基异氰酸(21a)[0516]将替莫唑胺(200mg，1.0mmol)和乙二酰氯(175μl，2.1mmol)于1,2-二氯乙烷(25ml)中的混合物在85℃下搅拌4h。减压浓缩反应混合物，得到3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基异氰酸(21a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):275[m meoh na] (样品用meoh淬灭)。[0517](3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(21)[0518]将3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基异氰酸(21a)(1mmol)于dcm中的混合物添加到4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(1mmol)和dipea(900μl，5.2mmol)于dcm(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，接着蒸发。残余物通过制备型色谱纯化，得到(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(21)(109mg)。ms-esi(m/z):578[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ9.63(s,1h),8.46(s,1h),7.69-7.56(m,4h),7.43-7.31(m,6h),7.19-7.04(m,4h),4.89(s,1h),4.08(s,3h),3.47(d,j＝12.0hz,2h),2.63-2.46(m,4h),1.92-1.64(m,5h)。[0519]实施例22[0520](3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(22)[0521][0522]22的合成途径[0523][0524]1-二苯甲基哌啶-4-酮(22a)[0525][0526]将4-哌啶酮盐酸盐(1.0g，7.4mmol)、(氯亚甲基)二苯(1.57g，7.7mmol)、k2co3(22.1mmol)和ki(7.4mmol)于mecn(30ml)中的悬浮液在60℃下搅拌过夜。过滤混合物并将滤液浓缩至干。将残余物用etoac(50ml)溶解并用水(50ml)洗涤，并且有机层经na2so4干燥，蒸发至干，得到粗产物1-二苯甲基哌啶-4-酮(22a)(2.2g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):266[m 1] 。[0527]4-((1-二苯甲基哌啶-4-亚基)甲基)苯甲腈(22b)[0528][0529]向在-50℃下冷却的(4-氰基苯甲基)膦酸二甲酯(2.2g，9.8mmol)于thf(20ml)中的溶液中逐份添加60％nah(2.3g)，并且接着添加1-二苯甲基哌啶-4-酮(22a)(7.7mmol)的thf(20ml)溶液。将反应物搅拌4h并用水(100ml)淬灭。混合物用etoac萃取两次，并且合并的有机层经na2so4干燥并蒸发至干，得到4-((1-二苯甲基哌啶-4-亚基)甲基)苯甲腈(22b)。ms-esi(m/z):365[m 1] 。[0530](4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)甲胺(22c)[0531][0532]将4-((1-二苯甲基哌啶-4-亚基)甲基)苯甲腈(22b)(1.4g，3.8mmol)和10％pd/c(200mg)于thf(20ml)中的悬浮液在真空下脱气，并用h2吹扫数次。将混合物在室温下用h2气球搅拌过夜。过滤悬浮液，并向滤液中添加lialh4(50mmol)的thf(35ml)溶液。将反应物搅拌3.5h，接着添加2mlnaoh(aq.)，过滤悬浮液并用etoac洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至干，得到(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)甲胺(22c)(1.26g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):371[m 1] 。[0533]n-(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲基)-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺(22)[0534][0535]向3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酸(200mg，1.0mmol)和dipea(1ml，5.7mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加hatu(1.15g，3.0mmol)和(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)甲胺(22c)(400mg，1.1mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，接着添加水和dcm。有机层经na2so4干燥并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱和制备型色谱纯化，得到n-(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲基)-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺(22)(43mg)。ms-esi(m/z):548[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.37(s,1h),7.68-7.57(m,4h),7.43-7.31(m,6h),7.22(d,j＝7.7hz,2h),7.02(d,j＝7.6hz,2h),4.69-4.60(m,2h),4.02(s,3h),3.55-3.42(m,4h),2.56-2.46(m,3h),1.96-1.55(m,5h)。[0536]实施例23[0537]乙酸(2s,3s,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-2-甲基-4-(((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)羰基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-基酯(23)[0538][0539]23的合成途径[0540][0541]4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚(23a)[0542][0543]将4-羟基苯甲醛(2.0g，20mmol)、1-甲基哌嗪(2.44g，20mmol)、acoh(8ml)和nabh3cn(2.51g，40mmol)于meoh(80ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并用etoac(50ml)和nahco3(aq.)(50ml)溶解。有机层经na2so4干燥并蒸发至干，得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚(23a)(2.37g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):207[m 1] 。[0544]乙酸(2s,3r,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-4-(λ2-氢氯酸基)-2-甲基四氢-2h-吡喃-3-基酯盐酸盐(23b)[0545][0546]将柔红霉素盐酸盐(656mg，1.24mmol)于原甲酸三甲酯(10ml)中的悬浮液在110℃下加热3h。减压浓缩反应物。将残余物用丙酮(40ml)稀释，接着添加1nhcl(4ml)和hcl(0.1ml)。将混合物蒸发至干并从meoh(4ml)、etoac(40ml)和pe(40ml)重结晶，得到乙酸(2s,3r,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-4-(λ2-氢氯酸基)-2-甲基四氢-2h-吡喃-3-基酯盐酸盐(23b)(622mg)。ms-esi(m/z):570[m 1] 。[0547]乙酸(2s,3s,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-2-甲基-4-(((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)羰基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-基酯(23)[0548][0549]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(80mg，0.2mmol)于nmp(0.5ml)中的溶液添加到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚(23a)(40mg，0.1mmol)和dipea(90μl，0.5mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌4h，接着添加(2s,3r,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-4-(λ2-氢氯酸基)-2-甲基四氢-2h-吡喃-3-基酯盐酸盐(23b)(50mg，0.083mmol)的nmp(0.5ml)溶液。将反应混合物搅拌1h并通过制备型色谱纯化，得到乙酸(2s,3s,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-2-甲基-4-(((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)羰基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-基酯(23)(25mg)。ms-esi(m/z):802[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.26(s,1h),7.95-7.84(m,3h),7.69-7.62(m,1h),7.29(d,j＝8.2hz,2h),7.02(d,j＝8.2hz,2h),5.54(brs,1h),5.33(s,1h),5.02-4.92(m,2h),4.39(q,j＝5.6hz,1h),3.97(s,3h),4.15-3.55(m,10h),3.35(brs,1h),2.98(brs,1h),2.93(s,2h),2.73(s,2h),2.33-2.05(m,8h),1.95-1.83(m,1h),1.68-1.56(m,1h),1.03(d,j＝6.4hz,3h)。[0550]实施例24[0551]己基碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(24)[0552][0553]24的合成途径[0554][0555]己基碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(24)[0556][0557]向5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(640mg)和氯甲酸己酯(165μl，1.0mmol)于mecn(5ml)中的溶液中添加dipea(1ml，5.6mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，接着进行制备型hplc纯化，得到己基碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(24)。ms-esi(m/z):289[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.12(d,j＝6.6hz,1h),5.56(s,2h),4.09(t,j＝6.6hz,2h),1.61-1.52(m,2h),1.31-1.18(m,6h),0.87-0.79(m,3h)。[0558]实施例25[0559](4-甲氧基苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(25)[0560][0561]25的合成途径[0562][0563](4-甲氧基苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(25)[0564][0565]根据实施例24的方法，通过使用氯甲酸4-甲氧基苯酯替代氯甲酸己酯制备标题化合物(25)。ms-esi(m/z):311[m 1] 。[0566]实施例26[0567]4-(1-(2,2二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(26)[0568][0569]26的合成途径[0570][0571]4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(26a)[0572][0573]向4-(哌啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(317mg，1.3mmol)、2,2-二苯基乙醛(510mg，2.6mmol)和acoh(1.0ml)于meoh(13ml)中的溶液中添加nabh3cn(250mg，3.9mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h。通过蒸发去除溶剂之后，将残余物溶解于etoac中并洗涤nahco3(aq.)溶液。有机层经na2so4干燥，并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(26a)(340mg)。ms-esi(m/z):386[m 1] 。[0574]4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(26)[0575][0576]向4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(26a)(300mg，0.78mmol)和1h-苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(bop)(520mg，1.2mmol)于mecn(8ml)中的溶液中添加dipea(690μl，3.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，且随后添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(435mg)于mecn(7ml)中的悬浮液中并搅拌1h。过滤悬浮液并将滤液蒸馏为残余物。残余物通过硅胶柱色谱接着制备型hplc纯化，得到4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(26)(192mg)。ms-esi(m/z):528[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.61(d,j＝5.2hz,1h),7.37(d,j＝7.4hz,4h),7.29-7.20(m,4h),7.20-7.10(m,4h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),5.74(s,2h),4.22(s,1h),2.85(d,j＝11.5hz,2h),2.53(d,j＝6.7hz,2h),1.77(t,j＝11.3hz,2h),1.63-1.43(m,3h),1.39-1.25(m,2h)。[0577]实施例27[0578]药物释放分析[0579]方法[0580]ph2.0缓冲溶液的制备[0581]通过在200ml量瓶中添加50ml0.1m磷酸溶液，用0.1m磷酸二氢钠溶液将ph值调节到2.0，随后用水稀释到200ml来制备ph2.0缓冲溶液。[0582]ph7.4缓冲溶液的制备[0583]通过在200ml量瓶中添加50ml0.1m磷酸氢二钠溶液，用0.1m磷酸溶液将ph值调节到7.4，随后用水稀释到200ml来制备ph7.4缓冲溶液。[0584]hplc条件[0585][0586]水解率测试方法[0587]将化合物溶解于ph7.4/ph2.0缓冲溶液中，放置在37℃和200rpm下的恒温振荡器中，并且分别在0h、0.5h和6h时取样。在每个时间点测试相对于0h的化合物的残余含量。[0588]使用以下方程式计算释放率(％)：释放率(％)＝[a(0h)-a(xh)]/a(0h)×100％，(x＝0,0.5,6)，a(xh)为指定时间点处通过hplc测试的化合物的峰面积。[0589]使用以下方程式计算水解常数(kh)：水解常数kh＝-ln[100％-释放率(％)]/t[0590]结果[0591]本公开的示例性前药化合物的母体药物释放的结果示于表1中。[0592]表1[0593][0594][0595]如表1所示，本发明所公开的化合物在ph7.4下的水解常数(kh)大于在ph2下的水解常数。[0596]实施例28[0597]大鼠药代动力学分析[0598]此研究的目标为评定在向雄性史泊格多利大鼠连续胃内施用本公开的示例性化合物和连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶之后，游离氟尿嘧啶和本公开的示例性化合物在胃和血浆中的药代动力学。[0599]在以相同摩尔量施用示例性化合物和游离氟尿嘧啶之后，测试氟尿嘧啶的血浆和胃浓度并且分别示于图1和图2中。[0600]根据图1，可见与通过连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶所实现的浓度相比，血浆中从示例性化合物释放的氟尿嘧啶的浓度较低。此表明与母体药物相比，本公开的前药具有较低的全身暴露以及减少的氟尿嘧啶的全身副作用。根据图2，可见与通过连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶所实现的浓度相比，胃组织中从示例性化合物释放的氟尿嘧啶的浓度较高。此表明本公开的前药实现氟尿嘧啶在胃组织处的持续释放。上述描述仅被视为本公开的原理的说明。此外，由于许多修改和变化对于所属领域的技术人员来说是显而易见地，所以并不期望将本发明限于如上文所述的所示确切构造和过程。因此，所有合适的修改和等效方案可以被视为落入由所附权利要求书限定的本发明的范围内。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：2.大多数治疗剂通过口服/gi吸收或全身注射全身性地递送到身体。随后，治疗剂通过血液循环递送到作用位点，因此，治疗剂暴露于整个身体。在一些情况下，治疗剂在身体其它部分中的非预期暴露可导致副作用，有时是严重的副作用。为了减少全身暴露导致的副作用，开发了许多局部递送剂型。一个良好实例为治疗呼吸系统疾病，如copd和哮喘的吸入剂型。这些治疗剂靶向气道上的受体，并且使气道开放以进行更有效的氧气交换。存在许多局部递送药物的其它实例，如用于皮疹的局部皮质类固醇、用于湿性年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration；amd)的抗vegf玻璃体内注射、治疗骨关节炎的皮质类固醇关节内注射。这些局部递送剂型的目的是具有高局部药物浓度以具有治疗性有效性，但减少药物的全身暴露以具有最小副作用。然而，局部递送剂型在大多数情况下难以使用，尤其是局部注射剂型。因此，期望一种具有可缓慢释放药物以具有延长的持续时间来降低给药频率的递送系统，例如持续或控制释放剂型。前药方法是所属领域中已知人员通常使用的持续释放机制之一。3.全身循环中的药物通过酶或排泄从系统代谢和消除。为了在所有时间维持高于有效浓度的浓度，需要比有效浓度高得多的峰浓度，使得每次给药之间的谷将高于有效浓度。然而，在一些情况下，峰浓度可导致不期望的副作用。存在许多方法来降低峰浓度而不按比例降低谷浓度。最流行的方法为使用聚合物来减缓药物从给药系统的释放。许多口服施用的持续释放/控制释放系统使用此方法。此方法在一些事件中存在利弊，尤其是对于以在数周或数月的持续时间内进行释放为目标的局部注射递送系统。使用聚合物系统来控制药物释放还可能在产品的制造工艺和质量控制方面具有挑战。更精确控制药物释放的另一方法为提供可通过化学键裂解释放药物的前药。在此情况下，释放机制本质上为化学反应，更具体来说，其为一级化学反应。归因于生物系统中环境的一致性，药物释放的速率为更加可预测的。此外，通过控制前药的溶解度，有可能建立一种系统，其可使用溶解度作为限速步骤，以零级或伪零方式释放药物。4.本公开涉及一种前药系统，其针对预期位置和适应症，通过前药部分的化学结构控制药物释放速率。技术实现要素：5.在一个方面，本公开提供一种前药化合物，其包含母体药物部分和尾部分，其中6.所述母体药物部分衍生自包含选自下组的反应性基团的母体药物：胺、氨基、羟基、羧酸酯、酮和酰胺，7.所述尾部分与所述母体药物部分共价连接并且具有式(i)：8.9.其中：10.l1通过所述母体药物的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成可裂解键；11.l为直接键或烷基；12.u选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；13.v为直接键或烷基；14.w选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；15.z选自下组：直接键、烷基、芳基、nr1r2和or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代；16.r1、r2和r3独立地为氢、烷基或环烷基；并且17.r4选自下组：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，18.其条件是当u不是直接键时，v、w和z不同时是直接键，19.或其药学上可接受的盐。20.在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0021][0022][0023]或其药学上可接受的盐。[0024]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0025][0026][0027]或其药学上可接受的盐。[0028]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0029][0030]或其药学上可接受的盐。[0031]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0032][0033]或其药学上可接受的盐。[0034]在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。[0035]在另一方面，本公开提供一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐，或本文所提供的药物组合物。附图说明[0036]图1和2分别描绘向雄性史泊格多利大鼠(spraguedawleyrat)连续胃内施用本公开的示例性化合物和连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶之后，氟尿嘧啶的血浆和胃浓度。具体实施方式[0037]现将详细参考本公开的某些实施方式，其实施例在附随的结构和式中得以说明。虽然将结合所列举的实施方式描述本公开，但应理解其并不意图将本公开限于那些实施方式。相反，本公开旨在涵盖所有替代方案、修改和等效物，所述替代方案、修改和等效物可以包括在如权利要求书所限定的本公开的范围内。所属领域的技术人员将认识到与本文所描述的那些方法和材料类似或等效的许多方法和材料，所述方法和材料可以用于实践本公开。本公开决不限于所描述的方法和材料。在所并入的参考文献和类似材料中的一个或多个(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)与本技术不同或相矛盾的情况下，以本公开为准。本公开中所引用的所有参考文献、专利、专利申请均以全文引用的方式并入本文中。[0038]应了解，为清楚起见而在不同实施方式的上下文中描述的本公开的某些特征也可组合提供于单一实施方式中。相反，为简洁起见而在单一实施方式的上下文中描述的本公开的各种特征也可分开地或以任何合适的子组合形式提供。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括其复数形式。[0039]定义[0040]下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，根据元素周期表，cas版本，《化学和物理学手册(handbookofchemistryandphysics)》，第75版，内封面来识别化学元素，且一般如其中所描述来定义特定官能团。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于《有机化学(organicchemistry)》，thomassorrell，第2版，大学科学书籍(universitysciencebooks)，sausalito，2006；smith和march《马奇高等有机化学(march'sadvancedorganicchemistry)》,第6版，约翰·威立父子公司(johnwiley&sons,inc.)，纽约(newyork)，2007；larock，《综合有机转化(comprehensiveorganictransformations)》，第3版，vch出版公司(vchpublishers,inc.)，纽约，2018；carruthers，《一些现代有机合成方法(somemodernmethodsoforganicsynthesis)》，第4版，剑桥大学出版社(cambridgeuniversitypress)，剑桥(cambridge),2004中，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。[0041]在本公开的多处，描述了连接取代基。尤其希望每个连接取代基均包括连接取代基的正向和反向形式两者。例如，-nr(cr'r")-包括-nr(cr'r")-和-(cr'r")nr-两者。在结构明确需要连接基团的情况下，针对该基团所列举的马库什变量(markushvariable)应理解为连接基团。举例来说，如果结构需要连接基团，且该变量的马库什组定义列举“烷基”，那么应理解所述“烷基”表示连接亚烷基。[0042]当连到取代基的键显示与连接环中的两个原子的键交叉时，那么该取代基可键结到环上的任何原子。当所列取代基未指示该取代基键结到给定式化合物的其余部分的原子时，那么该取代基可经由该式中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合是可容许的，但只有在该组合产生稳定化合物时。[0043]当任何变量(例如ri)在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，举例来说，如果基团显示为被0-2个ri部分取代，那么该基团可任选地被最多两个ri部分取代，并且ri在每次出现时独立地选自ri的定义。此外，取代基和/或变量的组合是可容许的，但只有在该组合产生稳定化合物时。[0044]如本文所用，术语“ci-j”指示碳原子数的范围，其中i和j为整数，并且碳原子数的范围包括端点(即i和j)和介于其间的每个整数点，并且其中j大于i。举例来说，c1-6指示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施方式中，术语“c1-12”指示1至12，尤其是1至10，尤其是1至8，尤其是1至6，尤其是1至5，尤其是1至4，尤其是1至3或尤其是1至2个碳原子。[0045]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“烷基”均指代饱和的直链或支链烃基，其可任选独立地被下文所述的一个或多个取代基取代。术语“ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基含有1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“c1-10烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“c1-6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。[0046]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“烯基”均指代具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，其可任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代，并且包括具有“顺”和“反”取向，或替代地，“e”和“z”取向的基团。在一些实施方式中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，烯基含有2个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl/vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁-1-基、5-己烯基等。[0047]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“炔基”均指代具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，其可任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，烯基含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，炔基含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，炔基含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，炔基含有2个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。[0048]如本文所用，术语“酰胺”是指-c(＝o)nr'-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0049]如本文所用，术语“胺”是指氨的衍生物，其中一个或多个氢原子被取代基置换，并且可由n(h)n(r')3-n表示，其中n为0、1或2，并且每个r'独立地为羟基、硝基、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团，或两个r'与其所连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环基或杂芳基。[0050]如本文所用，术语“氨基”是指-nh2。[0051]如本文所用，术语“缩醛”是指-o-ch(r')-o-，其中r'表示烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0052]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“芳基”均指代具有总共5至20个环成员的单环和多环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族的，并且其中系统中的每个环含有3至12个环成员。“芳基”的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用，其中芳环与一个或多个另外的环稠合的基团也包括在术语“芳基”的范围内。在多环环系统的情况下，仅需要一个环为芳香族(例如2,3-二氢吲哚)，不过所有环也均可为芳香族(例如喹啉)。第二环也可为稠合或桥联的。多环芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。芳基可以在一个或多个环的位置处被如上文所述的取代基取代。[0053]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“环烷基”均指代单价非芳香族、饱和或部分不饱和的单环和多环环系统，其中所有环原子均为碳，并且其中含有至少三个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基可含有3至12个成环碳原子、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子、3至8个成环碳原子、3至7个成环碳原子、3至6个成环碳原子、3至5个成环碳原子、4至12个成环碳原子、4至10个成环碳原子、4至9个成环碳原子、4至8个成环碳原子、4至7个成环碳原子、4至6个成环碳原子、4至5个成环碳原子。环烷基可为饱和或部分不饱和的。环烷基可以被取代。在一些实施方式中，环烷基可为饱和的环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可为在其环系统中含有至少一个双键或三键的部分不饱和的环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可为单环或多环的。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基、双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基等。[0054]如本文所用，术语“羧酸酯(carboxylate/carboxylateester)”是指-c(＝o)o-。[0055]如本文所用，术语“磷酸酯”是指-op(＝o)(or')o-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0056]如本文所用，术语“氨基甲酸酯”是指-nr'(c＝o)o-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0057]如本文所用，术语“硫代氨基甲酸酯”是指-nr'(c＝s)o-，其中r'表示氢、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0058]如本文所用，术语“碳酸酯”是指-oc(＝o)o-。[0059]如本文所用，术语“硫代碳酸酯”是指-oc(＝s)o-。[0060]如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮(包括n-氧化物)的任何季铵化形式。[0061]不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文所用，术语“杂芳基”均指代除碳原子之外，还具有一个或多个杂原子的芳基。杂芳基可为单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基还包括杂芳环与一个或多个芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合的多环基团，其中连接基团或连接点位于杂芳环上。多环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。[0062]如本文所用，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的碳环基，其中一个或多个环原子为独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或多个环原子可任选独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环基为饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基为在其环系统中具有一个或多个双键的部分不饱和的杂环基。在一些实施方式中，杂环基可含有碳、氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即，芳香族)的碳环或杂环环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基可为碳连接的或氮连接的。在一些实施方式中，杂环为碳连接的。在一些实施方式中，杂环为氮连接的。举例来说，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(氮连接)或吡咯-3-基(碳连接)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(氮连接)或咪唑-3-基(碳连接)。[0063]在一些实施方式中，术语“3至12元杂环基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和或部分不饱和的单环或多环杂环环系统。稠合、螺环和桥接环系统也包括在本定义范围内。单环杂环基的实例包括(但不限于)氧杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠环或吡啶基稠环，如喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚嗪基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。螺环杂环基的实例包括但不限于螺环吡喃基、螺环噁嗪基等。桥接杂环基的实例包括但不限于吗啡烷基(morphanyl)、六亚甲基四胺基、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)等。[0064]如本文所用，术语“腙”是指-c(r')＝n-nh-，其中r'表示氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0065]如本文所用，术语“羟基”是指-oh。[0066]如本文所用，术语“酮”是指-c(＝o)-。[0067]如本文所用，术语“膦酰胺酯”是指-op(＝o)(r')(nr”)-，其中r'和r”独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0068]如本文所用，术语“亚胺”是指-c(r')＝n-，其中r'表示氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其它合适的有机基团。[0069]如本文所用，术语“键”或“接头”是指由至少两个待连接的实体的官能团之间的化学反应形成的键或化学部分，从而形成一个分子或维持实体足够紧密近接的缔合。键可整合在所得连接的分子或结构中，具有或不具有其已反应的官能团。此类键可以是共价或非共价的。水解不稳定或可降解键意指键能够在水或水溶液(包括例如体液，如血液)中降解。酶促不稳定或可降解键意指键可由一种或多种酶降解。此类可降解键包括但不限于由一个实体中的羧酸与生物活性剂上的醇基形成的酯键，其中此类酯基一般在生理条件下水解以释放生物活性剂。其它可水解降解键包括但不限于碳酸酯键、由胺与醛反应产生的亚胺键、由磷酸基与醇反应产生的磷酸酯键、由酰肼与醛反应产生的腙键、由醛与醇反应产生的缩醛键、由胺基与羧基反应产生的酰胺键。[0070]如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括芳香族(即，完全不饱和的)部分。[0071]如本文所用，术语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学和/或毒理学上与构成配制物的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。[0072]如本文所用，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。应理解，“取代”或“被取代”包括以下隐含的限制条件：此类取代与被取代的原子的容许价态一致，并且取代产生稳定或化学上可行的化合物，例如不会如通过重排、环化、消除等而自发进行转化的化合物。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何既定结构中的多于一个位置可被多于一个选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可为相同或不同的。所属领域的技术人员应理解，适当时，取代基本身可以被取代。除非具体陈述为“未被取代的”，否则提及本文中的化学部分应理解为包括被取代的变体。举例来说，提及“芳基”基团或部分隐含地包括被取代和未被取代的变体两者。[0073]如本文所用，术语“治疗剂”、“药物”、“生物活性分子”、“生物活性剂”、“活性剂”等是指可影响生物有机体，包括但不限于病毒、细菌、真菌、植物、动物和人的任何物理或生物化学特性的任何物质。特定来说，如本文所用，治疗剂包括预期用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防人或其它动物的疾病，或以其它方式增强人或动物的身体或精神健康的任何物质。[0074]将治疗剂药物递送到身体内的特定组织或部位带来多种挑战，尤其在需要将治疗剂局部递送到特定组织并且持续释放治疗剂时，以及在需要避免导致毒性副作用的治疗剂的高全身浓度时。[0075]化合物[0076]因此，本公开提供一种前药化合物，其能够局部递送治疗剂并且以受控和持续方式释放治疗剂，且具有减少的全身副作用。这通过有意地设计前药化合物来实现，所述前药化合物实现前药化合物的溶解度与前药化合物释放母体药物的速率的平衡。[0077]在一个方面，本公开提供一种前药化合物，其包含母体药物部分和尾部分，其中[0078]所述母体药物部分衍生自包含选自下组的反应性基团的母体药物：胺、氨基、羟基和酰胺，[0079]所述尾部分与所述母体药物部分共价连接并且具有式(i)：[0080][0081]其中：[0082]l1通过所述母体药物的所述反应性基团与所述母体药物部分连接以形成可裂解键；[0083]l为直接键或烷基；[0084]u选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；[0085]v为直接键或烷基；[0086]w选自下组：直接键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；[0087]z选自下组：直接键、烷基、芳基、nr1r2和or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代；[0088]r1、r2和r3独立地为氢、烷基或环烷基；并且[0089]r4选自下组：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，[0090]其条件是当u不是直接键时，v、w和z不同时是直接键，[0091]或其药学上可接受的盐。[0092]在一些实施方式中，母体药物包含至少一个反应性基团，其能够与第二实体(例如本文所提供的尾部分)的反应性官能团和任选的共反应物反应以形成可裂解键，从而将母体药物部分连接到第二实体(例如尾部分)。[0093]“可裂解键”是在生理条件下裂解的相对不稳定键。示例性可释放键为在与水反应后裂解(即，水解)的可水解键。键在水中水解的趋势可能不仅取决于连接两个原子的键的一般类型，而且取决于连接到这些原子的取代基。适当水解不稳定或弱键包括但不限于羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、缩酮、酰胺、酰氧基烷基醚、亚胺、腙、原酸酯、肽、寡核苷酸、硫酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、氨基磷酸酯、膦酰胺酯、碳酸酯和硫代碳酸酯。某些官能团具有可通过除水解外的工艺进行化学降解的原子。此类别中的示例性可释放键包括某些氨基甲酸酯和fmoc衍生物。含有适当键结的这些类别的官能团的某些分子可在碱作用后经历化学降解(释放)。在此类情况下，“裂解”可在较高ph值下发生或通过含有碱性部分的生物分子(例如组氨酸)的作用发生。另一示例性可裂解键为可酶促裂解键。“可酶促裂解键”意指易由一种或多种酶裂解的键。[0094]在某些实施方式中，母体药物选自下组：抗癌剂、抗炎药、抗生素、抗真菌剂、jak抑制剂和vegf抑制剂。[0095]在一些实施方式中，母体药物为抗癌剂。[0096]在一些实施方式中，母体药物为抗炎药。[0097]在一些实施方式中，母体药物为抗生素。[0098]在一些实施方式中，母体药物为抗真菌剂。[0099]在一些实施方式中，母体药物选自下组：氟尿嘧啶、替莫唑胺(temozolomide)、柔红霉素(daunorubicin)、10-羟基-喜树碱和7-乙基-10-羟基-喜树碱。[0100]在一些实施方式中，母体药物的反应性基团与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应，以形成选自下组的可裂解键：碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、羧酸酯、磷酸酯、酰胺、亚胺、腙、膦酰胺酯和缩醛。[0101]在一些实施方式中，l1选自直接键、*-ch2oc(＝o)o-、*-ch2oc(＝s)o-、*-c(＝o)o-、*-oc(＝s)-、*-c(＝o)-、*-c(＝o)n(ra)-、*-c(＝s)n(ra)-、*-ch2op(＝o)(ra)o-和[0102]*-p(＝o)(ra)n(ra)-，其中ra为氢、烷基、烯基或炔基，并且l1的*端与母体药物部分连接。[0103]在一些实施方式中，l1选自下组：直接键、*-ch2oc(＝o)o-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)-、*-c(＝o)n(ra)-、*-ch2op(＝o)(ra)o-和*-p(＝o)(ra)n(ra)-。[0104]在一些实施方式中，母体药物包含与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应的胺基，使得形成选自*-ch2oc(＝o)o-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)-和*-ch2op(＝o)(ra)o-的l1。[0105]在一些实施方式中，母体药物包含与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应的氨基，使得形成选自直接键和*-c(＝o)o-的l1。[0106]在一些实施方式中，母体药物包含与尾部分的反应性官能团和任选的共反应物反应的羟基，使得形成选自*-c(＝o)-、*-c(＝o)o-、*-c(＝o)n(ra)-和*-p(＝o)(ra)n(ra)-的l1。[0107]在一些实施方式中，l为直接键。[0108]在一些实施方式中，l为烷基。在某些实施方式中，l为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0109]在某些实施方式中，l为甲基、乙基或己基。[0110]在一些实施方式中，u为直接键。[0111]在一些实施方式中，u为杂环基。在某些实施方式中，u为饱和杂环基。在某些实施方式中，u为部分不饱和杂环基。[0112]在某些实施方式中，u为5到12元杂环基、5到11元杂环基、5到10元杂环基、5到9元杂环基、5到8元杂环基、5到7元杂环基或5到6元杂环基。[0113]在某些实施方式中，u为5到12元饱和杂环基、5到11元饱和杂环基、5到10元饱和杂环基、5到9元饱和杂环基、5到8元饱和杂环基、5到7元杂环基或5到6元饱和杂环基。[0114]在某些实施方式中，u为哌啶基。[0115]在某些实施方式中，u为5到12元部分不饱和杂环基、5到11元部分不饱和杂环基、5到10元部分不饱和杂环基、5到9元部分不饱和杂环基、5到8元部分不饱和杂环基、5到7元杂环基或5到6元部分不饱和杂环基。[0116]在某些实施方式中，u为1,2,3,4-四氢-异喹啉基。[0117]在一些实施方式中，u为芳基。在某些实施方式中，u为5到12元芳基、5到10元芳基、5到8元芳基或5到6元芳基。[0118]在某些实施方式中，u为苯基。[0119]在一些实施方式中，l为直接键，并且u为直接键、杂环基或芳基。[0120]在某些实施方式中，l为直接键，并且u为直接键、5到12元饱和或部分不饱和杂环基或5到12元芳基。[0121]在某些实施方式中，l为直接键，并且u选自下组：直接键、1,2,3,4-四氢-异喹啉基和苯基。[0122]在一些实施方式中，l为烷基，并且u为直接键、杂环基或芳基。[0123]在某些实施方式中，l为c1-6烷基，并且u为直接键、5到12元饱和或部分不饱和杂环基或5到12元芳基。[0124]在某些实施方式中，l为c1-6烷基，并且u选自下组：直接键、哌啶基和苯基。[0125]在一些实施方式中，v为直接键。[0126]在一些实施方式中，v为烷基。在某些实施方式中，v为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0127]在某些实施方式中，v为甲基。[0128]在一些实施方式中，w为直接键。[0129]在一些实施方式中，w为芳基。在某些实施方式中，w为5到12元芳基、5到10元芳基、5到8元芳基或5到6元芳基。[0130]在某些实施方式中，w为苯基。[0131]在一些实施方式中，w为杂环基。在某些实施方式中，w为饱和杂环基。在某些实施方式中，w为部分不饱和杂环基。[0132]在某些实施方式中，w为5到12元杂环基、5到11元杂环基、5到10元杂环基、5到9元杂环基、5到8元杂环基、5到7元杂环基或5到6元杂环基。[0133]在某些实施方式中，w为5到12元饱和杂环基、5到11元饱和杂环基、5到10元饱和杂环基、5到9元饱和杂环基、5到8元饱和杂环基、5到7元杂环基或5到6元饱和杂环基。[0134]在某些实施方式中，w为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。[0135]在一些实施方式中，z为直接键。[0136]在一些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的烷基。在某些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的c1-8烷基。[0137]在某些实施方式中，r4为环烷基或芳基。[0138]在某些实施方式中，z为c1-8烷基。[0139]在某些实施方式中，z为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基，其中的每一者被一个或两个r4取代，并且r4独立地为环烷基或芳基。[0140]在某些实施方式中，z为甲基或乙基，其被一个或两个r4取代，并且r4独立地为金刚烷基或苯基。[0141]在一些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的芳基。在某些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的5到12元芳基。[0142]在某些实施方式中，r4为烷基。[0143]在某些实施方式中，z为任选地被一个或多个r4取代的苯基，其中r4为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0144]在某些实施方式中，z为被一个或多个r4取代的苯基，其中r4为甲基或乙基。[0145]在一些实施方式中，z为nr1r2。[0146]在某些实施方式中，r1和r2独立地为烷基或环烷基。[0147]在某些实施方式中，r1和r2独立地为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。[0148]在某些实施方式中，r1和r2独立地为c3-6环烷基。[0149]在一些实施方式中，z为or3。[0150]在某些实施方式中，r3为烷基。在某些实施方式中，r3为c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基或c1-2烷基。在某些实施方式中，r3为甲基。[0151]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0152][0153]或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w、z和ra如前述所定义。[0154]在某些实施方式中，在具有式(ii)、(iii)、(iv)或(v)的前药化合物中，[0155]l为直接键，[0156]u为杂环基、芳基或杂芳基，[0157]v为直接键或烷基，[0158]w为直接键、杂环基或芳基；[0159]z为烷基、芳基、nr1r2或or3，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个r4取代，其中r1、r2、r3和r4如前述所定义。[0160]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有选自下组的式：[0161][0162]或其药学上可接受的盐，其中q为氢或乙基，并且l、u、v、w、z和ra如前述所定义。[0163]在某些实施方式中，在具有式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的前药化合物中，[0164]l为直接键或烷基，[0165]u为直接键或芳基，[0166]v为直接键，[0167]w为直接键或杂环基；[0168]z为nr1r2或任选地被一个或多个r4取代的烷基。[0169]其中r1、r2和r4如前述所定义。[0170]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0171][0172]或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w和z如前述所定义。[0173]在一些实施方式中，本公开提供一种前药化合物，其具有下式：[0174][0175]或其药学上可接受的盐，其中l、u、v、w和z如前述所定义。[0176]在一些实施方式中，在生物ph下，本文所提供的前药化合物的溶解度低于母体药物。在一些实施方式中，本公开提供一种选自下组的前药化合物：[0177][0178][0179][0180]本文所提供的前药化合物参考通式和具体化合物两者进行描述。另外，本公开的前药化合物可以许多不同形式或衍生物存在，其全部在本公开的范围内。这些包括例如互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、区位异构体、盐、溶剂化形式、非晶形式、不同晶体形式或多晶型物。[0181]取决于取代基选择，本公开的前药化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可以各种立体异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体。举例来说，本文所提供的前药化合物可具有不对称碳中心，并且因此本文所提供的化合物可在碳不对称中心处具有(r)或(s)立体构型。因此，本公开的前药化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体的混合物形式。[0182]如本文所用，术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，其互为不可重叠的镜像。术语“非对映异构体”是指不是彼此镜像的一对光学异构体。非对映异构体具有不同物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。[0183]当优选特定对映异构体时，在一些实施方式中其可提供为基本上不含相对的对映异构体，并且还可被称作“光学富集”。如本文所用，“光学富集”意指化合物由显著较大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方式中，化合物由至少约90重量％的优选的对映异构体构成。在其它实施方式中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选的对映异构体构成。优选的对映异构体可以通过所属领域的技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离出来，例如通过色谱或结晶、通过使用立体化学均一的起始材料进行合成或通过立体选择性合成。任选地，衍生化可在分离立体异构体之前进行。立体异构体的混合物的分离可在合成本文所提供的化合物期间的中间步骤进行或其可对最终外消旋产物进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间物的x射线晶体分析来测定，所述结晶产物或结晶中间物在必要时用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。替代地，绝对立体化学可以通过振动圆二色性(vcd)光谱分析来测定。参见例如，jacques等人，《对映异构体、外消旋体以及拆分(enantiomers,racematesandresolutions)》(威立国际科学(wileyinterscience)，纽约,1981)；wilen，s.h.等人，《四面体(tetrahedron)》33:2725(1977)；eliel，e.l.《碳化合物的立体化学(stereochemistryofcarboncompounds)》(麦格劳-希尔(mcgraw-hill)，ny，1962)；wilen，s.h.《拆分剂和光学拆分的表格(tablesofresolvingagentsandopticalresolutions)》第268页(e.l.eliel编，美国诺特丹大学出版社(univ.ofnotredamepress)，诺特丹(notredame)，印第安纳州(in)1972)。[0184]在一些实施方式中，提供非对映异构体的混合物，例如富集有51％或更多的非对映异构体中的一种的非对映异构体的混合物，包括例如60％或更多、70％或更多、80％或更多或90％或更多的非对映异构体中的一种。[0185]本公开还涵盖呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式和替代地，呈多种异构体的混合物(例如，对映异构体的外消旋混合物)形式的化合物。[0186]本公开的前药化合物还可以不同互变异构形式存在，并且所有此类形式涵盖在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。举例来说，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移而进行的相互转化，如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、亚胺-烯胺异构化和环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置(例如1h-咪唑和3h-咪唑、1h-1,2,4-三唑、2h-1,2,4-三唑和4h-1,2,4-三唑、1h-异吲哚和2h-异吲哚以及1h-吡唑和2h-吡唑)。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的相互转化。互变异构体可以处于平衡状态或通过适当取代而被空间锁定成一种形式。除非另外说明，否则通过名称或结构标识为一种特定互变异构形式的本公开的化合物意图包括其它互变异构形式。[0187]本公开还意图包括化合物中的原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子数但质量数不同的原子。举例来说，除非另外说明，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘还意图包括其同位素，如但不限于：1h、2h、3h、11c、12c、13c、14c、14n、15n、16o、17o、18o、31p、32p、32s、33s、34s、36s、17f、18f、19f、35cl、37cl、79br、81br、124i、127i和131i。在一些实施方式中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，碳包括12c和13c。可在无过度实验的情况下，通过所属领域的技术人员熟知的常规技术或通过与本文中的方案和实施例中所述的工艺类似的工艺，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间物，来制备同位素富集的式(i)化合物。[0188]本公开的前药化合物可被配制成药学上可接受的盐或呈药学上可接受的盐形式。除非相反地说明，否则本文所提供的前药化合物包括此类化合物的药学上可接受的盐。[0189]如本文所用，术语“药学上可接受的”指明物质或组合物在化学和/或毒理学上与构成配制物的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。[0190]如本文所用，除非另外指示，否则术语“药学上可接受的盐”包括保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。所考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可以通过改变化合物的物理特征而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理学使用。物理特性的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和提高溶解度以促进施用更高浓度的药物。[0191]药学上可接受的盐包括酸加成盐，如含有以下的酸加成盐：硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药学上可接受的盐可以由如以下的酸获得：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。[0192]当存在酸性官能团(如羧酸或苯酚)时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，如含有以下的碱加成盐：苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。例如参见，《雷明顿氏药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》，第19版，马克出版公司(mackpublishingco.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa)，第2卷，第1457页，1995；stahl和wermuth的“药用盐手册：特性、选择和用途(handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)”，威立-vch(wiley-vch)，德国魏因海姆(weinheim,germany)，2002。此类盐可以使用适当对应的碱制备。[0193]药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。举例来说，化合物的游离碱形式可以溶解于合适的溶剂(如含有适当酸的水溶液或水-醇溶液)中，并且接着通过蒸发溶液来加以分离。因此，如果特定化合物为碱，那么期望的药学上可接受的盐可以通过所属领域中可用的任何合适方法制备，例如，用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等处理游离碱，或用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等处理游离碱。[0194]类似地，如果特定化合物为酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适方法制备，例如，用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适盐的说明性实例包括衍生自氨基酸如l-甘氨酸、l-赖氨酸和l-精氨酸，氨，伯胺、仲胺和叔胺以及环胺如羟基乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪的有机盐；和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。[0195]还应理解，本公开化合物可以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如水合形式)和固体形式(例如晶体或多晶形式)存在，并且本公开意图涵盖所有此类形式。[0196]如本文所用，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固体状态截留固定摩尔比例的溶剂分子，由此形成溶剂化物。如果溶剂为水，那么所形成的溶剂化物为水合物；并且如果溶剂为醇，那么所形成的溶剂化物为醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成，其中水保持其分子状态为h2o。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。[0197]如本文所用，术语“晶体形式”、“结晶形式”、“多晶形式”和“多晶型物”可互换使用，并且意指化合物(或其盐或溶剂化物)可以不同的晶体堆积排列方式结晶的晶体结构，所有这些晶体结构具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性以及溶解性。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可使一种晶体形式占主导地位。化合物的多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。[0198]化合物的合成[0199]本文所提供的前药化合物的合成在实施例中的合成方案中说明。本文所提供的前药化合物可使用任何已知的有机合成技术制备且可根据多种可能的合成途径中的任一种合成，且因此，这些方案只是说明性的且不旨在限制可用于制备本文所提供的化合物的其它可能的方法。此外，方案中的步骤是为了更好地说明且在适当时可以改变。出于研究和可能提交给管理机构的目的来合成实施例中的前药化合物的实施方式。[0200]用于制备本公开的前药化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可在反应进行的温度下，例如在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度下基本上不与起始材料(反应物)、中间物或产物反应。给定反应可以在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，用于特定反应步骤的合适溶剂可以由所属领域的技术人员进行选择。[0201]本公开的前药化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需求和适当保护基的选择可由所属领域的技术人员容易地确定。保护基的化学性质可见于例如t.w.greene和p.g.m.wuts，《有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)》，第3版，威立父子公司(wiley&sons,inc.)，纽约(1999)；p.kocienski，《保护基(protectinggroups)》，格奥尔格蒂梅出版社(georgthiemeverlag)，2003；和peterg.m.wuts，《格林氏有机合成中的保护基团(greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis)》，第5版，威立(wiley)，2014，所述所有文献以全文引用的方式并入本文中。[0202]可根据所属领域中已知的任何合适方法监测反应。例如，可通过波谱手段，如核磁共振波谱法(例如1h或13c)、红外光谱法(ir)、分光光度法(例如uv-可见光)、质谱法，或通过色谱法，如高效液相色谱法(hplc)、液相色谱-质谱法(lcms)或薄层色谱法(tlc)来监测产物形成。所属领域的技术人员可通过多种方法，包括高效液相色谱法(hplc)(“制备型lc-ms纯化：改良的化合物特异性方法优化(preparativelc-mspurification：improvedcompoundspecificmethodoptimization)”，karlf.blom，brianglass，richardsparks，andrewp.combs，《组合化学杂志(j.combi.chem.)》，2004,6(6)，874-883，其以全文引用的方式并入本文中)和正相二氧化硅色谱法来纯化化合物。[0203]本公开的已知起始材料可通过使用所属领域中的已知方法或根据所属领域中的已知方法合成，或可从商业供应商购买。除非另外指出，否则分析级溶剂和市售试剂不经进一步纯化即使用。[0204]除非另外规定，否则本公开的反应均在氮气或氩气的正压下或在无水溶剂中用干燥管进行，并且反应烧瓶通常装配有橡胶隔片以用于经由注射器引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或热干燥。[0205]化合物的用途[0206]在一个方面，本公开提供一种前药化合物，其能够局部递送治疗剂并且以受控和持续方式释放治疗剂，其中全身暴露和归因于全身暴露的潜在副作用减少。因此，取决于经选择以释放的母体药物，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐适用作各种疾病的治疗或预防剂。[0207]如本文所用，术语“疗法”意图具有其普通含义，即处置疾病，以便完全或部分地缓解其症状中的一种、一些或全部，或纠正或补偿潜在病理，从而实现有益或所需的临床结果。出于本公开的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，未恶化)、疾病进展的延缓或减慢、疾病病况的改善或缓和以及缓解(部分或完全)，无论是可检测的抑或不可检测的。“疗法”还可以意指与未接受疗法的情况下的预期存活期相比，存活期延长。需要疗法的情况包括已患有病况或病症的情况以及易于患上病况或病症的情况或待预防病况或病症的情况。除非有相反的特定指示，否则术语“疗法”还涵盖预防。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗性地(therapeutically)”应按对应方式加以解释。[0208]术语“治疗”与“疗法”同义使用。类似地，术语“治疗”可以被视为“施加疗法”，其中“疗法”如本文所定义。[0209]如本文所用，术语“预防”意图具有其通常含义并且包括用于预防疾病发展的一级预防，以及二级预防，其中疾病已经发展并且暂时地或永久地保护患者以防疾病加剧或恶化或罹患疾病相关新症状。[0210]本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐通过控制母体药物在生物ph下的溶解度和母体药物在不同ph下的释放而显示母体药物的所需整体释放率。[0211]在一些实施方式中，在生物ph下，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐的溶解度低于母体药物。[0212]在某些实施方式中，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐在酸性ph下显示的溶解度高于在生物ph下显示的溶解度。在一些实施方式中，本公开的前药化合物或其药学上可接受的盐在酸性ph下的溶解度与在生物ph下的溶解度的比率大于5、大于10、大于20、大于30、大于40、大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、大于100、大于200、大于300、大于400、大于500、大于600、大于700、大于800、大于900、大于1000、大于1100、大于1200、大于1300、大于1400、大于1500或甚至更高。[0213]本文所提供的前药化合物的降低溶解度可避免施用后的高局部浓度，从而提供溶解度受控的零级持续释放机制。[0214]母体药物可通过母体药物部分与尾部分之间的键的裂解而从本文所提供的前药化合物中释放。母体药物的释放可涉及酶促或非酶促工艺。在一些实施方式中，母体药物通过水解工艺从本文所提供的前药化合物中释放。[0215]母体药物的释放可受多种因素影响，例如特定母体药物的选择、母体药物部分与尾部分之间的键、尾部分以及前药化合物的施用(例如施用部位、施用途径)。本公开考虑具有不同反应性基团和与尾部分的键的母体药物。[0216]本公开还设想本文所提供的前药化合物的不同施用。在一些实施方式中，向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施方式中，通过注射向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施方式中，通过口服剂型向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施方式中，通过吸入向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施例中，通过植入向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。在某些实施例中，通过局部施加向有需要的受试者局部施用本文所提供的前药化合物。取决于特定母体药物、可裂解键和尾部分组合，向受试者施用后，母体药物的释放可在多个位置发生。[0217]在一些实施方式中，本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐可通过水解以不同比率释放母体药物。[0218]在一些实施方式中，母体药物从本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐中的释放率可由施用后6小时内在ph7.4下从前药化合物中释放的母体药物的百分比表征。在一些实施方式中，在ph7.4下，母体药物从前药化合物中的释放率在施用后6小时内可在约50％至约100％的范围内变化，例如约55％至约100％、约60％至约100％、约65％至约100％、约70％至约100％、约75％至约100％、约80％至约100％、约85％至约100％、约90％至约100％、约95％至约100％、约96％至约100％、约97％至约100％、约98％至约100％、约99％至约100％或甚至约100％。[0219]在一些实施方式中，母体药物从本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐中的释放率可由施用后0.5小时内在ph7.4下从前药化合物中释放的母体药物的百分比表征。在一些实施方式中，在ph7.4下，母体药物从前药化合物中的释放率在施用后0.5小时内可在约5％至约100％的范围内变化，例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约90％至约100％、约95％至约100％、约96％至约100％、约97％至约100％、约98％至约100％、约99％至约100％或甚至约100％。[0220]在一些实施方式中，在ph2.0下，施用后6小时内母体药物从前药化合物中的释放率不大于70％，例如不大于65％、不大于60％、不大于55％、不大于50％、不大于45％、不大于40％、不大于35％、不大于30％、不大于25％、不大于20％、不大于15％、不大于10％、不大于5％、不大于4％、不大于3％、不大于2％或不大于1％。在某些实施方式中，在ph2.0下，本文所提供的前药化合物保持稳定而不通过水解释放母体药物。[0221]在一些实施方式中，母体药物从本文所提供的前药化合物或其药学上可接受的盐中的释放率可由施用后6小时内前药化合物的水解常数(kh)表征。在一些实施方式中，在ph7.4下，本文所提供的前药化合物的kh值可在约0.1至约15的范围内，例如约0.1至约14、约0.1至约13、约0.1至约12、约0.1至约11、约0.1至约10、约0.1至约9、约0.1至约8、约0.1至约7、约0.1至约6、约0.1至约5、约0.1至约4、约0.1至约3、约0.1至约2、约0.1至约1、约0.1至约0.5、约0.1至约0.4、约0.1至约0.3或约0.1至约0.2。[0222]在一些实施方式中，在ph2.0下，本文所提供的前药化合物的kh值可不大于0.2，例如不大于不大于0.15、不大于0.1、不大于0.09、不大于0.08、不大于0.07、不大于0.06、不大于0.05、不大于0.04、不大于0.03、不大于0.02或不大于0.01。在某些实施方式中，本文所提供的前药化合物的kh值可为0。[0223]在一些实施方式中，与在ph2.0下相比，在ph7.4下施用后6小时内本文所提供的前药化合物释放更多母体药物。[0224]在某些实施方式中，在ph7.4下施用后6小时内从本文所提供的前药化合物中释放的母体药物的百分比与在ph2.0下的百分比的比率大于1，例如大于1.1、大于1.2、大于1.3、大于1.4、大于1.5、大于2、大于2.5、大于3、大于3.5、大于4、大于4.5、大于5、大于5.5、大于6、大于7、大于8、大于9、大于10等。[0225]在某些实施方式中，本文所提供的前药化合物在ph7.4下的kh值与在ph2.0下的kh值的比率大于1，例如大于1.5、大于2、大于3、大于4、大于5、大于10、大于20、大于30、大于40、大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、大于100、大于150、大于200、大于250、大于300、大于350、大于400等。[0226]通过有意地选择合适的母体药物和尾部分以实现溶解度与释放曲线的所需组合，本文所提供的前药化合物可在1-12小时的时间段内提供母体药物的持续释放。[0227]药物组合物[0228]在另一方面，提供一种包含本公开的前药化合物的药物组合物。[0229]在另一方面，提供一种包含本公开的前药化合物和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。[0230]如本文所用，术语“药物组合物”是指含有呈适于向受试者施用的形式的本公开的药物递送系统的配制物。[0231]如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指适用于制备通常安全无毒并且在生物学上和其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种的此类赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还涵盖“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。[0232]本文所提供的药物组合物可以呈允许将组合物向受试者(包括但不限于人)施用，并且配制成与预期施用途径相容的任何形式。[0233]针对本文所提供的药物组合物考虑多种途径，并且因此本文所提供的药物组合物可以取决于预期施用途径以散装或单位剂型供应。例如，对于口服、经颊和舌下施用，粉剂、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、胶囊锭和囊片作为固体剂型可能为可接受的，并且乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液作为液体剂型可能为可接受的。对于注射施用，凝胶、溶液、乳液和悬浮液作为液体剂型可能为可接受的，并且适于用适当溶液复原的粉剂作为固体剂型可能为可接受的。对于吸入施用，溶液、喷雾剂、干粉和气雾剂可能为可接受的剂型。对于局部(包括经颊和舌下)或经皮施用，粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴片可能为可接受的剂型。对于阴道施用，阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫和喷雾剂可能为可接受的剂型。对于植入施用，固体、半固体、凝胶可能为可接受的剂型。[0234]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈口服施用配制物形式。[0235]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈注射施用配制物形式。[0236]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈吸入施用配制物形式。[0237]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈局部施用配制物形式。[0238]在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以所属领域的一般技术人员所熟知的皮肤贴片形式配制。[0239]除上述那些代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体通常被所属领域的技术人员已知并且因此包括于本公开中。此类赋形剂和载体描述于例如“雷明顿氏药物科学(remingtonspharmaceuticalsciences)”马克出版公司，新泽西州(1991)，“雷明顿：药物科学和实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)”，费城科学大学(universityofthesciencesinphiladelphia)编，第21版，lww(2005)，所述文献以引用的方式并入本文中。[0240]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可被配制成单次剂量。单次剂量中本文所提供的前药化合物的量将取决于所治疗的受试者和特定施用模式而变化。[0241]在一些实施方式中，本公开的药物组合物可被配制成以数天、数周、数月或甚至更长的时间间隔向受试者施用。[0242]在另一方面，还提供包含本公开的药物递送系统的药物组合物，作为两种或更多种组合疗法。[0243]治疗疾病的方法[0244]在另一方面，提供一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的前药化合物或药物组合物。[0245]待治疗的疾病取决于本文所提供的前药化合物或药物组合物中的所选母体药物。在一些实施方式中，疾病可选自下组：肛门癌、乳腺癌、结直肠癌、食道癌、胰腺癌、头颈癌、脑癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、口腔粘膜癌、食道癌、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、卡波西肉瘤和神经母细胞瘤。[0246]在一些实施方式中，母体药物选自抗癌剂、抗炎药、抗生素、抗真菌剂、jak抑制剂和vegf抑制剂。[0247]在一些实施方式中，所选母体药物为氟尿嘧啶，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗癌症，包括结肠癌、食道癌、胃癌、直肠癌、乳腺癌、胆道癌、胃癌、头颈癌、宫颈癌、胰腺癌、肾细胞癌和类癌。[0248]在一些实施方式中，所选母体药物为替莫唑胺，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。[0249]在一些实施方式中，所选母体药物为柔红霉素，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗急性非淋巴细胞白血病(髓细胞性、单核细胞性、红系)和急性淋巴细胞白血病。[0250]在一些实施方式中，所选母体药物为10-羟基-喜树碱和7-乙基-10-羟基-喜树碱，并且因此本文所提供的前药化合物适用于治疗癌症，包括胃癌、食道癌、贲门癌、结肠癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、急性白血病、慢性髓细胞性白血病和绒毛膜上皮癌。[0251]在此上下文中，术语“治疗有效量”是指本文所提供的药物递送系统中所选的治疗剂或其药学上可接受的盐的量，其可有效地在受试者中提供“疗法”，或“治疗”受试者的病症、疾病或病况。[0252]实施例[0253]出于说明的目的，包括以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本公开，并且仅意图表明实践本公开的方法。所属领域的技术人员将认识到，所描述的化学反应可容易地适用于制备本公开的许多其它化合物或其药学上可接受的盐，并且用于制备本公开的化合物或其药学上可接受的盐的替代方法被认为在本公开的范围内。例如，可通过对于所属领域的技术人员显而易见的修饰，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除所述试剂和构建块外，所属领域中已知的其它合适的试剂和构建块和/或通过常规地改变反应条件，成功地合成根据本公开的非示例性化合物。替代地，本文所公开或所属领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。[0254]如本文所用，在这些工艺、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如《美国化学学会杂志(journaloftheamericanchemicalsociety)》或《生物化学杂志(thejournalofbiologicalchemistry)》中所使用的符号和惯例一致。除非另外指出，否则所有起始材料都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。举例来说，在实施例和整个说明书中可使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；l(升)；ml(毫升)；μl(微升)；psi(磅/平方英寸)；m(摩尔)；mm(毫摩尔)；i.v.(静脉内)；hz(赫兹)；mhz(兆赫兹)；aq.(水性溶液)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)；r.t.(室温)；min(分钟)；h(小时)；mp(熔点)；tlc(薄层色谱法)；rt(滞留时间)；rp(反相)；acoh(乙酸)；meoh(甲醇)；i-proh(异丙醇)；tea(三乙胺)；tfa(三氟乙酸)；thf(四氢呋喃)；dmso(二甲亚砜)；etoac(乙酸乙酯)；dcm(二氯甲烷)；hcho(甲醛)；mecn(乙腈)；dipea(n,n-二异丙基乙胺)；pe(石油醚)；dmf(n,ν-二甲基甲酰胺)；pd2dba3(三(二苯亚甲基丙酮)二钯)；nmp(1-甲基-2-吡咯烷酮)；hatu(2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)；bop((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻鎓六氟磷酸盐)。[0255]除非另外指示，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另外指出，否则所有反应均在惰性气氛下在r.t.下进行。[0256]1hnmr波谱在安捷伦(agilent)400mrnmr波谱仪上记录。化学位移以百万分率(ppm)表示。偶合常数以赫兹(hz)为单位。分裂模式描述显而易见的多重性并且表示为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。[0257]在配备有电喷雾电离(esi)源和uv检测器(215和254nm)的安捷伦lc/ms单四极杆系统上获取低分辨率质谱(ms)和化合物纯度数据。[0258]实施例1[0259]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(1)[0260][0261]1的合成途径[0262][0263]5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)[0264][0265]将5-氟尿嘧啶(10g，76.9mmol)与37％hcho(aq.)(100ml)在密封管中的反应物在60℃下搅拌5小时，并且浓缩混合物，得到粗产物5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):161[m 1] 。[0266]2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1b)[0267][0268]将1-氟-4-硝基苯(248mg，1.76mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(443mg，2,13mmol)和k2co3(738mg，5,34mmol)在mecn(10ml)中的反应物在密封管中在110℃下搅拌5小时，并且将混合物过滤并浓缩，得到粗产物2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1b)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):293[m 1] 。[0269]2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1c)[0270][0271]将2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1b)(415mg，1.42mmol)、fe粉(1.5g，26.8mmol)、(nh4)2so4(108mg，0.81mmol)和1mhcl(2.5ml)在etoh(20ml)中的混合物回流加热3小时。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1c)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):263[m 1] 。[0272]2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1d)[0273][0274]向2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1c)(370mg，1.41mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加acoh(1ml)、正丁醛(415μl，4.7mmol)和nabh3cn(820mg，13.0mmol)。将混合物搅拌1.5h，随后浓缩以去除meoh，溶解于etoac中并用nahco3(aq)洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1d)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):375[m 1] 。[0275]2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)[0276][0277]向2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1d)(2.1g，5.6mmol)于thf(24ml)中的溶液中添加1mlialh4-thf(35ml，35mmol)。将混合物搅拌过夜，并且用水淬灭，用etoac萃取，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用石油醚和etoac洗脱，得到304mg2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)。ms-esi(m/z):333[m 1] 。[0278]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(1)[0279][0280]向冷却到-50℃以下的2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)(160mg，0.48mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(850μl，4.8mmol)和三光气(142mg，0.48mmol)于dcm(1.4ml)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h，并且添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(310mg，1.9mmol)于mecn(5ml)中的溶液中。将反应物搅拌过夜，并通过制备型色谱纯化，用mecn和0.1％tfa-h2o洗脱，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(1)(39mg)。ms-esi(m/z):519[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.5hz,1h),7.38(brs,2h),6.67(brs,2h),5.58(s,2h),4.18(t,j＝6.2hz,2h),3.61-2.93(m,8h),2.03-0.58(m,21h)。[0281]实施例2[0282]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-基酯(2)[0283][0284]2的合成途径[0285][0286]4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-醇(2a)[0287][0288]将4'-硝基-[1,1'-联苯]-4-醇(500mg，2.32mmol)、fe粉(2.63g，47.0mmol)、nh4cl(125mg，2.32mmol)、acoh(500μl)和1mhcl(250μl)在etoh(40ml)中的反应物回流加热3.5h。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-醇(2a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):186[m 1] 。[0289]4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-醇(2b)[0290][0291]将4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-醇(2a)(400mg，2.16mmol)溶解于meoh(40ml)中，并且用丙醛(760μl，10.4mmol)、acoh(500μl)和nabh3cn(1.75g，27.9mmol)处理。将混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，残余物用etoac稀释并用nahco3(aq.)洗涤。用etoac萃取水层两次。合并层经na2so4干燥，并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至3:1)纯化，得到产物4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-醇(2b)(510mg)。ms-esi(m/z):270[m 1] 。[0292]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-基酯(2)[0293][0294]向冷却到50℃以下的4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-醇(2b)(270mg，1mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.8ml，10mmol)和三光气(300mg，1mmol)的dcm(3ml)溶液，将混合物在-50℃以下搅拌2h。将5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(640mg)于mecn(5ml)中的悬浮液添加到混合物中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，用mecn和0.1％tfa-h2o洗脱，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4'-(二丙氨基)-[1,1'-联苯]-4-基酯(2)(39mg)。ms-esi(m/z):456[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(d,j＝5.0hz,1h),8.16(d,j＝6.5hz,1h),7.67-7.39(m,4h),7.27(d,j＝8.3hz,2h),6.72(brs,2h),5.70(s,2h),3.28(brs,4h),1.50(brs,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)。[0295]实施例3[0296]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(二戊氨基)苯酯(3)[0297][0298]3的合成途径[0299][0300]4-(二戊氨基)苯酚(3a)[0301][0302]向4-氨基苯酚(4.0g，36.6mmol)、1-碘戊烷(17.1g，86.5mmol)于dmf(72ml)中的混合物中添加k2co3(5.2g，37.4mmol)。将反应物在75℃下搅拌1.5h。将反应混合物倒入水(300ml)中，并用etoac萃取3次。将合并的有机层用na2s2o3(aq.)洗涤，经na2so4干燥，并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化，用pe和ea洗脱，得到4-(二戊氨基)苯酚(3a)。ms-esi(m/z):250[m 1] 。[0303]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(二戊基氨基)苯酯(3)[0304][0305]向冷却到-50℃以下的4-(二戊基氨基)苯酚(3a)(250mg，1mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.8ml，10mmol)和三光气(300mg，1mmol)，将混合物搅拌1h。将混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(800mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中，经分子筛干燥，并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(二戊基氨基)苯酯(3)(95mg)。ms-esi(m/z):436[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.5hz,1h),7.28-6.40(m,4h),5.67(s,2h),3.47-3.11(m,4h),1.42(s,4h),1.31-1.13(m,8h),0.83(t,j＝6.8hz,6h)。[0306]实施例4[0307]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酯(4)[0308][0309]4的合成途径[0310][0311]4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酚(4a)[0312][0313]将1-溴-3,5-二甲苯(0.74g，4mmol)、4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(1.04g，4mmol)、2-(二叔丁基膦基))-1,1'-联苯(300mg，1mmol)、pd2dba3(370mg，0.40mmol)和t-buona(0.76g，7.9mmol)于二乙恶嗪二酮(40ml)中的混合物在氮气下在55℃下搅拌3h。并且另外将2-(二叔丁基膦基))-1,1'-联苯(300mg，1mmol)、pd2dba3(370mg，0.40mmol)和t-buona(0.76g，7.9mmol)添加到反应中。将反应物在55℃下搅拌5h。将混合物过滤并用etoac洗涤，并浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酚(4a)(638mg)。ms-esi(m/z):282[m 1] 。[0314]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酯(4)[0315][0316]向冷却到-50℃以下的4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酚(4a)(158mg，0.56mmol)于dcm(4ml)中的溶液中添加dipea(1.0ml，5.6mmol)和三光气(167mg，0.56mmol)，将混合物搅拌1h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(450mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)苯酯(4)(40mg)。ms-esi(m/z):468[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.6hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.21(d,j＝8.3hz,2h),7.07-6.60(m,3h),5.69(s,2h),4.57-3.59(m,4h),2.83(brs,1h),2.25(s,6h),2.04-1.76(m,4h)。[0317]实施例5[0318](2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(5)[0319][0320]5的合成途径[0321][0322]2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(5a)[0323][0324]将1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(0.50g，3.36mmol)、1-溴-4-丙基苯(0.75g，3.75mmol)、pd2dba3(200mg，0.22mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(300mg，0.63mmol)和cs2co3(3.0g，9.2mmol)于phme(15ml)中的悬浮液在密封管中在110℃下搅拌7h。将混合物用etoac稀释并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(5a)(109mg)。ms-esi(m/z):268[m 1] 。[0325](2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(5)[0326][0327]向冷却到-50℃以下的2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(5a)(26.7mg，0.1mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加dipea(200μl，1.1mmol)和三光气(30mg，0.1mmol)，将混合物搅拌1h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(80mg)于mecn(1ml)中的悬浮液中，经分子筛干燥，并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到(2-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(5)(2.0mg)。ms-esi(m/z):454[m 1] 。[0328]实施例6[0329](4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(6)[0330][0331]6的合成途径[0332][0333](4-甲氧基苯基)(1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲酮(6a)[0334][0335]将(4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(1.0g，3.9mmol)、1-溴-4-丙基苯(0.8g，4.0mmol)、pd2dba3(732mg，0.8mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(1.15g，2.4mmol)和t-buona(1.1g，11.4mmol)于phme(20ml)中的悬浮液在密封管中在氮气下在110℃下搅拌4h。过滤混合物。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到(4-甲氧基苯基)(1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲酮(6a)(1.09g)。ms-esi(m/z):338[m 1] 。[0336]4-(4-甲氧基苯甲基)-1-(4-丙基苯基)哌啶(6b)[0337][0338]向(4-甲氧基苯基)(1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲酮(6a)(600mg，1.78mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加nabh4(200mg，5.33mmol)。搅拌40min之后，另外将nabh4(200mg，5.33mmol)添加到混合物中。将反应物搅拌1.5h并用nahco3水溶液淬灭。将混合物用etoac萃取，经na2so4干燥，并蒸发至干，得到黑色油状残余物。[0339]将残余物溶解于tfa(20ml)中，接着添加三乙基硅烷(3ml)。将反应物搅拌在80℃下搅拌1h并用nahco3水溶液淬灭。将混合物用etoac萃取，得到粗产物4-(4-甲氧基苯甲基)-1-(4-丙基苯基)哌啶(6b)(1.87g)，直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):324[m 1] 。[0340]4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯酚(6c)[0341][0342]向4-(4-甲氧基苯甲基)-1-(4-丙基苯基)哌啶(6b)(1.87g)于dcm(10ml)中的溶液中添加1mbbr3-dcm溶液(6ml)。将反应物搅拌1h。用nahco3水溶液淬灭之后，用dcm萃取混合物。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯酚(6c)(400mg)。ms-esi(m/z):310[m 1] 。[0343](4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(6)[0344][0345]向冷却到-50℃以下的4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯酚(6c)(320mg，1.0mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.7ml，10.3mmol)和三光气(307mg，1.0mmol)，将混合物搅拌1h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(830mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到(4-((1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(6)(49mg)。ms-esi(m/z):496[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝6.5hz,1h),7.43-7.09(m,8h),5.69(s,2h),3.85-2.96(m,4h),2.60(d,j＝6.7hz,2h),2.52(d,j＝7.6hz,2h),1.78(d,j＝14.3hz,3h),1.53(dt,j＝16.6,8.4hz,4h),0.85(t,j＝7.3hz,3h)。[0346]实施例7[0347]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酯(7)[0348][0349]7的合成途径[0350][0351]4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酚(7a)[0352][0353]向4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(500mg，1.9mmol)、2,2-二苯乙醛(400mg，2.0mmol)和acoh(0.5ml)于meoh(20ml)中的溶液中添加nabh3cn(1.0g，15.9mmol)。将反应物在环境温度下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂之后，将残余物在etoac与nahco3(aq.)之间分配。分离的有机层经na2so4干燥并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酚(7a)(400mg)。ms-esi(m/z):358[m 1] 。[0354]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酯(7)[0355][0356]向冷却到-50℃以下的4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酚(7a)(380mg，1.06mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(1.8ml，10.3mmol)和三光气(315mg，1.06mmol)，将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(855mg)于mecn(5ml)中的悬浮液中并搅拌2h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯酯(7)(39mg)。ms-esi(m/z):544[m 1] 。[0357]实施例8[0358]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酯(8)[0359][0360]8的合成途径[0361][0362]金刚烷-1-基(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮(8a)[0363][0364]向4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(520mg，2mmol)和金刚烷-1-甲酰氯(400mg，2mmol)于dcm(20ml)中的混合物中添加dipea(1ml，5.7mmol)，将反应物在环境温度下搅拌4h，接着蒸发，得到粗产物金刚烷-1-基(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮(8a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):340[m 1] 。[0365]4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酚(8b)[0366][0367]将金刚烷-1-基(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮(8a)(650mg，1.9mmol)溶解于thf(20ml)中，接着在环境温度下添加1mlialh4-thf(6ml，6mmol)。将反应物搅拌0.5h并通过添加naoh溶液淬灭。过滤混合物并浓缩滤液。粗产物通过柱色谱纯化，得到4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酚(8b)(595mg)。ms-esi(m/z):326[m 1] 。[0368]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酯(8)[0369][0370]向冷却到-50℃以下的4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酚(8b)(575mg，1.77mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dipea(2.9ml，16.6mmol)和三光气(524mg，1.77mmol)，将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(1.13g)于mecn(6ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-(1-(金刚烷-1-基甲基)哌啶-4-基)苯酯(8)(167mg)。ms-esi(m/z):512[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝5.0hz,1h),8.13(d,j＝6.6hz,1h),7.41-7.19(m,4h),5.69(s,2h),3.76-2.77(m,7h),2.18-1.55(m,19h)。[0371]实施例9[0372]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(9)[0373][0374]9的合成途径[0375][0376](1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(9a)[0377][0378]将(4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(520mg，2.0mmol)、(溴亚甲基)二苯(520mg，2.1mmol)、ki(340mg，2.0mmol)和k2co3(820mg，5.9mmol)于mecn(20ml)中的悬浮液在90℃下搅拌过夜。过滤混合物并将滤液蒸发至干，得到粗产物(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(9a)。ms-esi(m/z):386[m 1] 。[0379](1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲醇(9b)[0380][0381]将(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(9a)(750mg，1.94mmol)溶解于thf(20ml)中，接着添加1mlialh4-thf溶液(4ml，4mmol)。将反应物搅拌0.5h并用naoh(aq.)溶液淬灭。过滤混合物并将滤液蒸发至干，得到粗产物(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲醇(9b)。ms-esi(m/z):388[m 1] 。[0382]1-二苯甲基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶(9c)[0383][0384]将(1-二苯甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苯基)甲醇(9b)(939mg，2.43mmol)溶解于tfa(5ml)中，接着添加hsiet3(2.5ml)。将反应物搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于dcm中，用nahco3溶液洗涤。有机层经na2so4干燥并浓缩，得到粗产物1-二苯甲基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶(9c)。ms-esi(m/z):372[m 1] 。[0385]4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)[0386][0387]将1-二苯甲基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶(9c)(1.07g，2.88mmol)溶解于dcm(8ml)中，接着添加1mbbr3-dcm溶液(6ml，6mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。将反应物用dcm稀释并用nahco3(aq.)溶液淬灭。用dcm萃取水层。合并的dcm层经na2so4干燥，并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至3:1)纯化，得到产物4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(504mg)。ms-esi(m/z):358[m 1] 。[0388]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(9)[0389][0390]向冷却到-50℃以下的4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(100mg，0.28mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加dipea(700μl，4.2mmol)和三光气(100mg，0.34mmol)，并将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(180mg)于mecn(3ml)中的悬浮液中并搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)碳酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(9)(27mg)。ms-esi(m/z):544[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.61(d,j＝5.2hz,1h),7.37(d,j＝7.5hz,4h),7.29-7.10(m,8h),7.05(d,j＝8.5hz,2h),5.74(s,2h),4.21(s,1h),2.84(d,j＝11.4hz,2h),2.53(d,j＝6.6hz,2h),2.35(s,1h),1.76(t,j＝11.5hz,2h),1.61-1.42(m,3h),1.38-1.24(m,2h)。[0391]实施例10[0392]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基乙酯(10)[0393][0394]10的合成途径[0395][0396]2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙酸甲酯(10a)[0397][0398]将2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(241.2mg，1.05mmol)、4-丁基哌啶盐酸盐(207.6g，1.17mmol)、pd2dba3(33mg，0.035mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(67mg，0.14mmol)和cs2co3(1.14g，3.51mmol)于phme(10ml)中的悬浮液在密封管中在110℃下搅拌18h。将混合物用mecn稀释并过滤。浓缩滤液，得到粗产物2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙酸甲酯(10a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):290[m 1] 。[0399]2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙-1-醇(10b)[0400][0401]将2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙酸甲酯(10a)(300mg，1.03mmol)溶解于thf(11ml)中，接着添加1mlialh4-thf(3ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应物。用etoac萃取水层3次。合并的etoac层经na2so4干燥并蒸发至干。残余物通过制备型色谱纯化，得到2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙-1-醇(10b)(281mg)。ms-esi(m/z):262[m 1] 。[0402]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基乙酯(10)[0403][0404]将冷却到-50℃以下的2-(4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)乙-1-醇(10b)(94mg，0.36mmol)、三光气(108mg，0.36mmol)和dipea(650μl)于dcm(3.5ml)中的混合物搅拌2h，接着添加氟尿嘧啶(50mg，0.38mmol)于mecn(3.6ml)中的悬浮液。将反应物在室温下搅拌2h，接着浓缩至干。粗产物通过制备型色谱纯化，得到5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基乙酯(10)(35mg)。ms-esi(m/z):418[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(d,j＝4.9hz,1h),8.12(d,j＝7.2hz,1h),7.44-7.16(m,4h),4.45(t,j＝6.6hz,2h),3.62-2.94(m,4h),1.83(d,j＝13.2hz,2h),1.58-0.96(m,11h),0.90-0.77(m,3h)。[0405]实施例11[0406]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(11)[0407][0408]11的合成途径[0409][0410]5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(11)[0411][0412]向冷却到-50℃以下的2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1e)(278mg，0.84mmol)于dcm(7ml)中的溶液中添加dipea(1.4ml，8.4mmol)和三光气(248mg，0.84mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1.5h，并添加到氟尿嘧啶(109mg，0.84mmol)于mecn(10ml)中的悬浮液中。将反应物搅拌过夜，并通过制备型色谱纯化，用mecn和0.1％tfa-h2o洗脱，得到5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-羧酸2-(1-(4-(二丁氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酯(11)(99mg)。ms-esi(m/z):489[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02(s,1h),8.21(d,j＝7.2hz,1h),7.39(brs,2h),6.67(brs,2h),4.37(t,j＝6.1hz,2h),3.90-3.15(m,8h),2.12-1.05(m,15h),0.92-0.68(m,6h)。[0413]实施例12[0414]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)甲基膦酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(12)[0415][0416]12的合成途径[0417][0418]((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)甲基膦酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(12)[0419][0420]在环境温度下向4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(200mg，0.56mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加net3(310μl，2.24mmol)和二氯甲基膦(90mg，0.67mmol)，将混合物搅拌0.5h。将反应混合物添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(360mg)于nmp(2ml)中的悬浮液中并搅拌3h。将反应混合物过滤并通过制备型色谱纯化，得到((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)甲基膦酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(12)(90mg)。ms-esi(m/z):578[m 1] .1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.41-7.29(m,5h),7.24-7.18(m,4h),7.18-7.09(m,2h),7.07-6.89(m,4h),5.72-5.31(m,2h),4.22(s,1h),2.95-2.78(m,2h),2.55-2.42(m,2h),1.83-1.65(m,4h),1.55-1.20(m,6h)。[0421]实施例13[0422]2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(13)[0423][0424]13的合成途径[0425][0426]2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(13a)[0427][0428]向2-(哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(2.3g，12.8mmol)、2,2-二苯基乙醛(2.5g，12.7mmol)和acona(3.1g，37.8mmol)于meoh(25ml)中的悬浮液中添加nabh3cn(2.0g，31.8mmol)。将反应物在环境温度下搅拌4.5h。通过蒸发去除溶剂之后，将残余物在etoac与h2o之间分配。分离的有机层经na2so4干燥，并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(13a)(517mg)。ms-esi(m/z):324[m 1] 。[0429]2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(13)[0430][0431]将10-羟喜树碱(36mg，0.1mmol)、2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(13a)(32mg，0.1mmol)、hatu(114mg，0.3mmol)、dipea(105μl，0.6mmol)于nmp(2ml)中的混合物在室温下搅拌23h。反应混合物通过制备型色谱纯化，得到呈三氟乙酸盐的2-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)乙酸(s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(13)。ms-esi(m/z):670[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(s,1h),8.65(s,1h),8.20(d,j＝9.2hz,1h),7.89(d,j＝2.8hz,1h),7.65(dd,j＝9.3,2.6hz,1h),7.47-7.18(m,11h),6.52(brs,1h),5.41(s,2h),5.28(s,2h),4.60-4.53(m,1h),3.95-3.85(m,2h),3.51(d,j＝12.0hz,2h),3.31-2.85(m,2h),2.63(d,j＝7.0hz,2h),2.15-1.72(m,5h),1.60-1.45(m,1h),1.12-0.96(m,1h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)。[0432]实施例14[0433]二苯甲基脯氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(14)[0434][0435]14的合成途径[0436][0437]二苯甲基脯氨酸(14a)[0438][0439]将脯氨酸甲酯盐酸盐(6.0g，36.2mmol)、二苯氯甲烷(8.1g，40.0mmol)、k2co3(15.0g，108.5mmol)和ki(6.0g，36.1mmol)于mecn(120ml)中的反应混合物在60℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤并浓缩，将残余物溶解于etoac中并用水洗涤。用etoac萃取水层。将合并层用na2s2o3水溶液洗涤，经na2so4干燥，并浓缩，得到粗产物二苯甲基脯氨酸甲酯(12.0g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):296[m 1] 。[0440]向以上粗产物(12.0g)于meoh(50ml)中的溶液中添加naoh(4.9g，122.5mmol)的水(50ml)溶液。将反应物在50℃下搅拌17小时。将混合物在45℃下减压浓缩以去除meoh，并用甲基叔丁基醚洗涤剩余水溶液。将水相用1mhcl酸化直到ph＝5-6，并用dcm萃取六次。合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，得到二苯甲基脯氨酸(14a)(7.8g)。ms-esi(m/z):282[m 1] 。[0441]二苯甲基脯氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(14)[0442][0443]将(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(50mg，0.13mmol)、二苯甲基脯氨酸(14a)(72mg，0.26mmol)、hatu(145mg，0.38mmol)和dipea(135μl，0.76mmol)于nmp(2ml)中的混合物在室温下搅拌3.5h。反应混合物通过制备型色谱纯化，得到二苯甲基脯氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(14)(31mg)。ms-esi(m/z):656[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝9.1hz,1h),7.56(dd,j＝5.3,2.8hz,5h),7.44-7.21(m,8h),5.42(s,2h),5.33(s,2h),5.04(brs,1h),3.92(brs,1h),3.16(q,j＝7.6hz,2h),3.00(brs.,1h),2.80-2.60(m,1h),2.44-2.30(m,1h),2.25-2.12(m,1h),2.05-1.78(m,4h),1.31(t,j＝7.5hz,3h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)。[0444]实施例15[0445]n-二苯甲基-p-甲基膦酰胺(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(15)[0446][0447]15的合成途径[0448][0449]n-二苯甲基-p-甲基膦酰胺(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(15)[0450][0451]向(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(120mg，0.3mmol)和dipea(280μl，1.6mmol)于dcm(4ml)中的悬浮液中添加二氯甲基膦(60mg，0.45mmol)。将反应物在室温下搅拌45分钟，接着用氨基二苯甲烷(80μl，0.46mmol)和dipea(80μl，0.46mmol)于dcm(1ml)中的溶液处理。将混合物搅拌35分钟并浓缩至干。残余物通过制备型色谱纯化，得到n-二苯甲基-p-甲基膦酰胺(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(15)(34mg)。ms-esi(m/z):636[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.10(d,j＝9.2hz,1h),7.81(s,1h),7.66(s,1h),7.50-7.43(m,1h),7.35-6.98(m,10h),5.80(brs,1h),5.73(d,j＝16.3hz,1h),5.50(t,j＝9.75hz,1h),5.35-5.25(m,2h),5.21(s,2h),3.04-2.90(m,2h),1.95-1.82(m,2h),1.66(d,j＝16.7hz,3h),1.18(t,j＝7.0hz,3h),1.03(t,j＝7.3hz,3h)。[0452]实施例16[0453]((1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(16)[0454][0455]16的合成途径[0456][0457]1-二苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺(16a)[0458][0459]向在冰水中冷却的二苯甲基脯氨酸(14a)(1.0g，3.6mmol)和dipea(2ml，11.5mmol)于mecn(20ml)的混合物中添加氯甲酸苯甲酯(0.8ml，5.6mmol)。将反应物搅拌3h，接着用氢氧化铵(4ml)处理，且随后在室温下保持过夜。去除溶剂之后，获得呈棕色油状物的粗产物1-二苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺(16a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):281[m 1] 。[0460](1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲胺(16b)[0461][0462]将1-二苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺(16a)(3.6mmol)溶解于thf(25ml)中，接着添加1mlialh4-thf溶液(22ml，22mmol)。将反应物搅拌过夜并用naoh(aq.)溶液淬灭。过滤混合物并将滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至5:1)纯化，得到产物(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲胺(16b)(600mg)。ms-esi(m/z):267[m 1] 。[0463]((1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(16)[0464][0465]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(58mg，0.29mmol)于nmp(0.25ml)中的溶液添加到(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(50mg，0.13mmol)和dipea(0.2ml，1.15mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌1.5h，接着添加(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲胺(16b)(77mg，0.29mmol)的nmp(0.25ml)溶液。将反应混合物搅拌2.5h并通过制备型色谱纯化，得到((1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(16)(36mg)。ms-esi(m/z):685[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.17(d,j＝9.2hz,1h),8.08(s,1h),7.79-7.63(m,5h),7.50-7.34(m,5h),7.33-7.22(m,2h),5.74(d,j＝16.3hz,1h),5.29(d,j＝26.2hz,3h),4.88(s,1h),4.02(s,1h),3.88-3.76(m,1h),3.54(dt,j＝15.1,7.2hz,1h),3.43-3.32(m,1h),3.26-3.08(m,3h),2.43-2.31(m,1h),2.27-2.04(m,3h),1.97-1.82(m,2h),1.39(t,j＝7.6hz,3h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)。[0466]实施例17[0467](s)-(4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酯(17)[0468][0469]17的合成途径[0470][0471]4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酚(17a)[0472][0473]向4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴酸盐(500mg，1.94mmol)、正丁醛(200μl，2.17mmol)和acoh(2ml)于meoh(20ml)的混合物中添加氰基硼氢化钠(250mg，3.98mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除meoh，用etoac(30ml)稀释并用nahco3(aq.)(30ml)洗涤。将水层用etoac(30ml)萃取并且将合并的有机层经na2so4干燥，并蒸发至干，得到粗产物4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酚(17a)，其直接用于下一步骤(380mg)。ms-esi(m/z):234[m 1] 。[0474](s)-(4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酯(17)[0475][0476]向冷却到-50℃以下的4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酚(17a)(240mg，1.0mmol)和dipea(1.9ml，10.9mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加三光气(360mg，1.2mmol)于dcm(3.6ml)中的溶液。将混合物搅拌1h，接着添加(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(300mg，0.76mmol)。使反应物在室温下搅拌1h。将反应混合物用mecn稀释并通过制备型色谱纯化，得到(s)-(4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸4-(1-丁基哌啶-4-基)苯酯(17)(5mg)。ms-esi(m/z):652[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.27(d,j＝9.2hz,1h),8.04(d,j＝2.6hz,1h),7.72(dd,j＝9.4,2.5hz,1h),7.65(s,1h),7.36-7.09(m,4h),5.75(d,j＝16.4hz,1h),5.35-5.24(m,3h),3.80-3.69(m,2h),3.17(q,j＝7.8hz,2h),3.05-2.65(m,4h),2.43-2.22(m,1h),2.08-1.65(m,8h),1.48-1.16(m,5h),1.08-0.86(m,6h)。[0477]实施例18[0478]((1-庚基哌啶-4-基)甲基)碳酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(18)[0479][0480]18的合成途径[0481][0482](1-庚基哌啶-4-基)甲醇(18a)[0483][0484]向哌啶-4-基甲醇(2.0g，17.4mmol)、正庚醛(2.0g，17.4mmol)和acoh(6ml)于meoh(60ml)的混合物中添加氰基硼氢化钠(2.2g，34.8mmol)，并且将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸馏以去除meoh并用etoac(100ml)溶解，且用nahco3(aq.)(100ml)洗涤。将水层用etoac(100ml)萃取并且将合并的有机层经na2so4干燥，并蒸发至干，得到粗产物(1-庚基哌啶-4-基)甲醇(18a)，其直接用于下一步骤(3.8g)。ms-esi(m/z):214[m 1] 。[0485]((1-庚基哌啶-4-基)甲基)碳酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(18)[0486][0487]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(82mg，0.41mmol)于nmp(0.3ml)中的溶液添加到(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(55mg，0.14mmol)和dipea(0.2ml，1.2mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌1h，接着添加(1-庚基哌啶-4-基)甲醇(18a)(94mg，0.43mmol)的nmp(0.2ml)溶液。将反应混合物搅拌4.5h并通过制备型色谱纯化，得到((1-庚基哌啶-4-基)甲基)碳酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(18)(4mg)。ms-esi(m/z):632[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.23(d,j＝9.2hz,1h),7.91(s,1h),7.65(s,1h),7.62(d,j＝9.2hz,1h),5.74(d,j＝16.3hz,1h),5.29(d,j＝24.0hz,3h),4.22(d,j＝5.6hz,2h),3.77(d,j＝11.9hz,2h),3.15(q,j＝7.7hz,2h),2.99(s,2h),2.74-2.59(m,2h),2.14-1.62(m,3h),1.44-1.14(m,14h),1.03(t,j＝7.4hz,3h),0.95-0.70(m,6h)。[0488]实施例19[0489]二环己基甘氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(19)[0490][0491]19的合成途径[0492][0493]二环己基甘氨酸乙酯(19a)[0494]将二环己胺(3.66g，20.2mmol)和2-溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)于etoac(20ml)中的溶液在70℃下加热过夜。过滤混合物并将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1至3:1)纯化，得到产物二环己基甘氨酸乙酯(19a)(2.42g)。ms-esi(m/z):268[m 1] 。[0495]二环己基甘氨酸(19b)[0496]向二环己基甘氨酸乙酯(19a)(2.42g，9.1mmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加lioh(650mg，27.1mmol)于水(5ml)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物用水(30ml)和etoac(60ml)稀释，并用甲酸(2ml)酸化。用etoac萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，得到二环己基甘氨酸(19b)(870mg)。ms-esi(m/z):240[m 1] 。[0497]二环己基甘氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(19)[0498][0499]将二环己基甘氨酸(19b)(37mg，0.15mmol)、(s)-4,11-二乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(42mg，0.11mmol)、hatu(113mg，0.30mmol)和dipea(105μl，0.60mmol)于nmp(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过制备型色谱纯化，得到二环己基甘氨酸(s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基酯(19)(6.4mg)。ms-esi(m/z):614[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(s,1h),8.28(d,j＝9.1hz,1h),8.07(d,j＝2.5hz,1h),7.74(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),7.32(s,1h),5.42(s,2h),5.35(s,2h),4.69(s,2h),3.18(q,j＝7.7hz,2h),2.09-1.94(m,4h),1.94-1.75(m,6h),1.75-1.04(m,17h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)。[0500]实施例20[0501]((s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲酯(20)[0502][0503]20的合成途径[0504][0505](1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲醇(20a)[0506]将1mlialh4-thf(10ml，10mmol)逐滴添加到二苯甲基脯氨酸(14a)(1.0g，3.6mmol)于thf(20ml)中的溶液中。将反应混合物用nahco3(aq.)淬灭并用etoac萃取两次。将有机层合并，经na2so4干燥并减压浓缩，得到(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲醇(20a)(900mg)。ms-esi(m/z):268[m 1] 。[0507]((s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲酯(20)[0508][0509]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.74mmol)于nmp(0.5ml)中的溶液添加到(s)-4-乙基-4,9-二羟基-1,12-二氢-14h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h)-二酮(100mg，0.27mmol)和dipea(0.4ml，2.3mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌2h，接着添加(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲醇(20a)(98mg，0.37mmol)和dmap(54mg，0.46mmol)的nmp(0.5ml)溶液。将反应混合物搅拌1h并通过制备型色谱纯化，得到((s)-4-乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸(1-二苯甲基吡咯烷-2-基)甲酯(20)(30mg)。ms-esi(m/z):658[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.36(s,1h),8.22(d,j＝9.2hz,1h),7.78(d,j＝2.6hz,1h),7.76-7.66(m,5h),7.59(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),7.50-7.33(m,6h),5.74(d,j＝16.4hz,1h),5.35-5.26(m,3h),5.05(s,1h),4.46-4.36(m,2h),4.10(brs,1h),4.12-3.80(m,2h),3.24(s,1h),2.48-2.36(m,1h),2.36-2.26(m,1h),2.23-2.08(m,2h),1.98-1.82(m,2h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)。[0510]实施例21[0511](3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(21)[0512][0513]21的合成途径[0514][0515]3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基异氰酸(21a)[0516]将替莫唑胺(200mg，1.0mmol)和乙二酰氯(175μl，2.1mmol)于1,2-二氯乙烷(25ml)中的混合物在85℃下搅拌4h。减压浓缩反应混合物，得到3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基异氰酸(21a)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):275[m meoh na] (样品用meoh淬灭)。[0517](3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(21)[0518]将3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基异氰酸(21a)(1mmol)于dcm中的混合物添加到4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酚(9d)(1mmol)和dipea(900μl，5.2mmol)于dcm(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，接着蒸发。残余物通过制备型色谱纯化，得到(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(21)(109mg)。ms-esi(m/z):578[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ9.63(s,1h),8.46(s,1h),7.69-7.56(m,4h),7.43-7.31(m,6h),7.19-7.04(m,4h),4.89(s,1h),4.08(s,3h),3.47(d,j＝12.0hz,2h),2.63-2.46(m,4h),1.92-1.64(m,5h)。[0519]实施例22[0520](3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯酯(22)[0521][0522]22的合成途径[0523][0524]1-二苯甲基哌啶-4-酮(22a)[0525][0526]将4-哌啶酮盐酸盐(1.0g，7.4mmol)、(氯亚甲基)二苯(1.57g，7.7mmol)、k2co3(22.1mmol)和ki(7.4mmol)于mecn(30ml)中的悬浮液在60℃下搅拌过夜。过滤混合物并将滤液浓缩至干。将残余物用etoac(50ml)溶解并用水(50ml)洗涤，并且有机层经na2so4干燥，蒸发至干，得到粗产物1-二苯甲基哌啶-4-酮(22a)(2.2g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):266[m 1] 。[0527]4-((1-二苯甲基哌啶-4-亚基)甲基)苯甲腈(22b)[0528][0529]向在-50℃下冷却的(4-氰基苯甲基)膦酸二甲酯(2.2g，9.8mmol)于thf(20ml)中的溶液中逐份添加60％nah(2.3g)，并且接着添加1-二苯甲基哌啶-4-酮(22a)(7.7mmol)的thf(20ml)溶液。将反应物搅拌4h并用水(100ml)淬灭。混合物用etoac萃取两次，并且合并的有机层经na2so4干燥并蒸发至干，得到4-((1-二苯甲基哌啶-4-亚基)甲基)苯甲腈(22b)。ms-esi(m/z):365[m 1] 。[0530](4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)甲胺(22c)[0531][0532]将4-((1-二苯甲基哌啶-4-亚基)甲基)苯甲腈(22b)(1.4g，3.8mmol)和10％pd/c(200mg)于thf(20ml)中的悬浮液在真空下脱气，并用h2吹扫数次。将混合物在室温下用h2气球搅拌过夜。过滤悬浮液，并向滤液中添加lialh4(50mmol)的thf(35ml)溶液。将反应物搅拌3.5h，接着添加2mlnaoh(aq.)，过滤悬浮液并用etoac洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至干，得到(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)甲胺(22c)(1.26g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):371[m 1] 。[0533]n-(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲基)-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺(22)[0534][0535]向3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酸(200mg，1.0mmol)和dipea(1ml，5.7mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加hatu(1.15g，3.0mmol)和(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)甲胺(22c)(400mg，1.1mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，接着添加水和dcm。有机层经na2so4干燥并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱和制备型色谱纯化，得到n-(4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲基)-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺(22)(43mg)。ms-esi(m/z):548[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.37(s,1h),7.68-7.57(m,4h),7.43-7.31(m,6h),7.22(d,j＝7.7hz,2h),7.02(d,j＝7.6hz,2h),4.69-4.60(m,2h),4.02(s,3h),3.55-3.42(m,4h),2.56-2.46(m,3h),1.96-1.55(m,5h)。[0536]实施例23[0537]乙酸(2s,3s,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-2-甲基-4-(((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)羰基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-基酯(23)[0538][0539]23的合成途径[0540][0541]4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚(23a)[0542][0543]将4-羟基苯甲醛(2.0g，20mmol)、1-甲基哌嗪(2.44g，20mmol)、acoh(8ml)和nabh3cn(2.51g，40mmol)于meoh(80ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并用etoac(50ml)和nahco3(aq.)(50ml)溶解。有机层经na2so4干燥并蒸发至干，得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚(23a)(2.37g)，其直接用于下一步骤。ms-esi(m/z):207[m 1] 。[0544]乙酸(2s,3r,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-4-(λ2-氢氯酸基)-2-甲基四氢-2h-吡喃-3-基酯盐酸盐(23b)[0545][0546]将柔红霉素盐酸盐(656mg，1.24mmol)于原甲酸三甲酯(10ml)中的悬浮液在110℃下加热3h。减压浓缩反应物。将残余物用丙酮(40ml)稀释，接着添加1nhcl(4ml)和hcl(0.1ml)。将混合物蒸发至干并从meoh(4ml)、etoac(40ml)和pe(40ml)重结晶，得到乙酸(2s,3r,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-4-(λ2-氢氯酸基)-2-甲基四氢-2h-吡喃-3-基酯盐酸盐(23b)(622mg)。ms-esi(m/z):570[m 1] 。[0547]乙酸(2s,3s,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-2-甲基-4-(((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)羰基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-基酯(23)[0548][0549]在-10℃下将氯甲酸4-硝基苯酯(80mg，0.2mmol)于nmp(0.5ml)中的溶液添加到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚(23a)(40mg，0.1mmol)和dipea(90μl，0.5mmol)于nmp(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌4h，接着添加(2s,3r,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-4-(λ2-氢氯酸基)-2-甲基四氢-2h-吡喃-3-基酯盐酸盐(23b)(50mg，0.083mmol)的nmp(0.5ml)溶液。将反应混合物搅拌1h并通过制备型色谱纯化，得到乙酸(2s,3s,4s,6r)-6-(((1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-2-甲基-4-(((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)羰基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-基酯(23)(25mg)。ms-esi(m/z):802[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.26(s,1h),7.95-7.84(m,3h),7.69-7.62(m,1h),7.29(d,j＝8.2hz,2h),7.02(d,j＝8.2hz,2h),5.54(brs,1h),5.33(s,1h),5.02-4.92(m,2h),4.39(q,j＝5.6hz,1h),3.97(s,3h),4.15-3.55(m,10h),3.35(brs,1h),2.98(brs,1h),2.93(s,2h),2.73(s,2h),2.33-2.05(m,8h),1.95-1.83(m,1h),1.68-1.56(m,1h),1.03(d,j＝6.4hz,3h)。[0550]实施例24[0551]己基碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(24)[0552][0553]24的合成途径[0554][0555]己基碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(24)[0556][0557]向5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(640mg)和氯甲酸己酯(165μl，1.0mmol)于mecn(5ml)中的溶液中添加dipea(1ml，5.6mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，接着进行制备型hplc纯化，得到己基碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(24)。ms-esi(m/z):289[m 1] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.12(d,j＝6.6hz,1h),5.56(s,2h),4.09(t,j＝6.6hz,2h),1.61-1.52(m,2h),1.31-1.18(m,6h),0.87-0.79(m,3h)。[0558]实施例25[0559](4-甲氧基苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(25)[0560][0561]25的合成途径[0562][0563](4-甲氧基苯基)碳酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(25)[0564][0565]根据实施例24的方法，通过使用氯甲酸4-甲氧基苯酯替代氯甲酸己酯制备标题化合物(25)。ms-esi(m/z):311[m 1] 。[0566]实施例26[0567]4-(1-(2,2二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(26)[0568][0569]26的合成途径[0570][0571]4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(26a)[0572][0573]向4-(哌啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(317mg，1.3mmol)、2,2-二苯基乙醛(510mg，2.6mmol)和acoh(1.0ml)于meoh(13ml)中的溶液中添加nabh3cn(250mg，3.9mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h。通过蒸发去除溶剂之后，将残余物溶解于etoac中并洗涤nahco3(aq.)溶液。有机层经na2so4干燥，并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(26a)(340mg)。ms-esi(m/z):386[m 1] 。[0574]4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(26)[0575][0576]向4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(26a)(300mg，0.78mmol)和1h-苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(bop)(520mg，1.2mmol)于mecn(8ml)中的溶液中添加dipea(690μl，3.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，且随后添加到5-氟-1-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1a)(435mg)于mecn(7ml)中的悬浮液中并搅拌1h。过滤悬浮液并将滤液蒸馏为残余物。残余物通过硅胶柱色谱接着制备型hplc纯化，得到4-(1-(2,2-二苯基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲酯(26)(192mg)。ms-esi(m/z):528[m 1] 。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.61(d,j＝5.2hz,1h),7.37(d,j＝7.4hz,4h),7.29-7.20(m,4h),7.20-7.10(m,4h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),5.74(s,2h),4.22(s,1h),2.85(d,j＝11.5hz,2h),2.53(d,j＝6.7hz,2h),1.77(t,j＝11.3hz,2h),1.63-1.43(m,3h),1.39-1.25(m,2h)。[0577]实施例27[0578]药物释放分析[0579]方法[0580]ph2.0缓冲溶液的制备[0581]通过在200ml量瓶中添加50ml0.1m磷酸溶液，用0.1m磷酸二氢钠溶液将ph值调节到2.0，随后用水稀释到200ml来制备ph2.0缓冲溶液。[0582]ph7.4缓冲溶液的制备[0583]通过在200ml量瓶中添加50ml0.1m磷酸氢二钠溶液，用0.1m磷酸溶液将ph值调节到7.4，随后用水稀释到200ml来制备ph7.4缓冲溶液。[0584]hplc条件[0585][0586]水解率测试方法[0587]将化合物溶解于ph7.4/ph2.0缓冲溶液中，放置在37℃和200rpm下的恒温振荡器中，并且分别在0h、0.5h和6h时取样。在每个时间点测试相对于0h的化合物的残余含量。[0588]使用以下方程式计算释放率(％)：释放率(％)＝[a(0h)-a(xh)]/a(0h)×100％，(x＝0,0.5,6)，a(xh)为指定时间点处通过hplc测试的化合物的峰面积。[0589]使用以下方程式计算水解常数(kh)：水解常数kh＝-ln[100％-释放率(％)]/t[0590]结果[0591]本公开的示例性前药化合物的母体药物释放的结果示于表1中。[0592]表1[0593][0594][0595]如表1所示，本发明所公开的化合物在ph7.4下的水解常数(kh)大于在ph2下的水解常数。[0596]实施例28[0597]大鼠药代动力学分析[0598]此研究的目标为评定在向雄性史泊格多利大鼠连续胃内施用本公开的示例性化合物和连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶之后，游离氟尿嘧啶和本公开的示例性化合物在胃和血浆中的药代动力学。[0599]在以相同摩尔量施用示例性化合物和游离氟尿嘧啶之后，测试氟尿嘧啶的血浆和胃浓度并且分别示于图1和图2中。[0600]根据图1，可见与通过连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶所实现的浓度相比，血浆中从示例性化合物释放的氟尿嘧啶的浓度较低。此表明与母体药物相比，本公开的前药具有较低的全身暴露以及减少的氟尿嘧啶的全身副作用。根据图2，可见与通过连续静脉内输注或单次口服施用游离氟尿嘧啶所实现的浓度相比，胃组织中从示例性化合物释放的氟尿嘧啶的浓度较高。此表明本公开的前药实现氟尿嘧啶在胃组织处的持续释放。上述描述仅被视为本公开的原理的说明。此外，由于许多修改和变化对于所属领域的技术人员来说是显而易见地，所以并不期望将本发明限于如上文所述的所示确切构造和过程。因此，所有合适的修改和等效方案可以被视为落入由所附权利要求书限定的本发明的范围内。当前第1页12当前第1页12
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