STAT降解剂和其用途的制作方法

技术特征：
1.一种根据式i-a的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：x1为选自以下的二价部分：共价键、-cr
2-、-c(o)-、-c(s)-、-cr(cf3)-、-p(o)or-、-p(o)r-、-p(o)nr
2-、-s(o)-、-s(o)
2-或x2为碳原子或硅原子；x3为选自以下的二价部分：-cr
2-、-nr-、-o-、-s-或-sir
2-；r1为氢、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)nr2or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)r2、-sir3或任选地被取代的c
1-4
脂族；每个r独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：c
1-6
脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：相同碳或氮上的两个r基团任选地与其中间原子一起形成除两个r基团所连接的碳或氮以外还具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；每个r2独立地为氢、r
a
、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；每个r
a
独立地为选自以下的任选地被取代的基团：c
1-6
脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；环a为选自以下的双环或三环：
其中：环b为选自以下的稠环：苯并环；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；r3选自氢、卤素、-or、-nr2或-sr；每个r4独立地为氢、r
a
、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2或-nrs(o)2r；r5为氢、c
1-4
脂族或-cn；m为0、1、2、3或4；l为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链c
1-20
烃链，其中l的0到6个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-cy-、-o-、-nr-、-crf-、-cf
2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-sir
2-、-si(oh)r-、-si(oh)
2-、-p(o)or-、-p(o)r-或-p(o)nr
2-，其中：每个-cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4
到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；l1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链c
1-5
烃链，其中l1的0到3个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-o-、-nr-、-crf-、-cf
2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)
2-；q为选自以下的二价部分：-o-、-cr
2-、-cf
2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr
2-和-c(s)-；y为任选地被取代的-(ch2)
y-，其中：y为1、2或3；r
x
为氢、r
a
、-(cr2)
1-3
oconr2或-(cr2)
1-3
conr2；r
y1
和r
y2
各自独立地为氢、r
a
、-ch2co2r或-ch2oco2r；r
z1
和r
z2
各自独立地为氢或r
a
，或：r
z1
和r
z2
经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环；环c为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；环e为选自以下的二价环：亚苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；r
w
为氢、r
a
、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；w为0、1、2、3或4；且n为0或1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐。3.一种根据式i-b的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：x4、x5和x6各自独立地为选自以下的二价部分：共价键、-cr
2-、-c(o)-、-c(s)-、-o-、-s(o)-、-s(o)
2-、每个r独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：c
1-6
脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：相同碳或氮上的两个r基团任选地与其中间原子一起形成除两个r基团所连接的碳或氮以外还具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；r6为氢或r
a
；每个r
a
独立地为选自以下的任选地被取代的基团：c
1-6
脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；环d选自苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；r7为氢、r
a
、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2或-nrs(o)2r；p为0、1、2、3或4；l为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链c
1-20
烃链，其中l的0到6个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-cy-、-o-、-nr-、-crf-、-cf
2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-sir
2-、-si(oh)r-、-si(oh)
2-、-p(o)or-、-p(o)r-或-p(o)nr
2-，其中：每个-cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱
和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；l1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链c
1-5
烃链，其中l1的0到3个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-o-、-nr-、-crf-、-cf
2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)
2-；q为选自以下的二价部分：-o-、-cr
2-、-cf
2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr
2-和-c(s)-；y为任选地被取代的-(ch2)
y-，其中：y为1、2或3；r
x
为氢、r
a
、-(cr2)
1-3
oconr2或-(cr2)
1-3
conr2；r
y1
和r
y2
各自独立地为氢、r
a
、-ch2co2r或-ch2oco2r；r
z1
和r
z2
各自独立地为氢或r
a
，或：r
z1
和r
z2
经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环；环c为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；环e为选自以下的二价环；亚苯基；具有1到2个杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；r
w
为氢、r
a
、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；w为0、1、2、3或4；且n为0或1。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中r
z1
选自氢、甲基、-ch2ch2oh、乙基、异丙基、新丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。6.根据权利要求3至5中任一权利要求所述的化合物，其中r6选自乙基、异丙基、新丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。7.根据权利要求3至6中任一权利要求所述的化合物，其中x6选自选自8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中环e选自8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中环e选自8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中环e选自9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中l选自-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2nh-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-、、10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包括额外治疗剂。13.一种使患者或生物样品中的stat3蛋白质降解的方法，其包括向所述患者投予根据
权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物或使所述生物样品与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物接触。14.一种治疗患者的stat3介导的病症、疾病或病况的方法，其包括向所述患者投予根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物。15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括投予额外治疗剂。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述stat3介导的病症、疾病或病况选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫性疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及t细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和cns病症。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑素瘤、卵巢癌、恶性周边神经鞘肿瘤mpnst和胰腺癌。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。19.一种根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物的用途，其用以制造用于治疗患者的stat3介导的病症、疾病或病况的药剂。20.根据权利要求19所述的用途，其进一步包括额外治疗剂。21.根据权利要求19所述的用途，其中所述stat3介导的病症、疾病或病况选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫性疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及t细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和cns病症。22.根据权利要求21所述的用途，其中所述癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑素瘤、卵巢癌、恶性周边神经鞘肿瘤mpnst和胰腺癌。23.根据权利要求22所述的用途，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。

技术总结
本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。法。


技术研发人员：嵇楠 宾
受保护的技术使用者：凯麦拉医疗公司
技术研发日：2021.03.17
技术公布日：2023/3/10