一种黄芪甲苷二元醇质体凝胶经皮给药制剂及其制备方法

1.本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种黄芪甲苷二元醇质体凝胶经皮给药制剂及其制备方法。


背景技术：

2.黄芪甲苷是“疮家圣药
”‑‑
黄芪的主要药理活性成分之一，分子式是c
14h68o14
，相对分子质量为784.97。众多研究表明，黄芪甲苷能够增强机体抗细菌感染的免疫调节能力，减少创面感染；能够调节成纤维细胞的趋化、分泌、增殖与迁移，促进肉芽组织与新生血管生成；并且能够抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖，从而达到促进创面愈合并减少瘢痕形成的目的。但由于黄芪甲苷溶解性极差，使用其进行局部给药有一定操作困难，因此，需要构建合适的能携载药物的局部应用制剂。
3.醇质体是由touitou教授发明的一种新型柔性脂质体—(ethosomes)，其含醇浓度较高，是一种多层囊泡结构。醇质体的双分子层流动性较高，易于变形可穿透皮肤屏障，能够增加药物传递至深层皮肤的含量。但由于醇质体中乙醇浓度较高，挥发性较大，长久放置后的醇质体稳定性变差，及容易产生沉淀，因此在实际应用中会受到一定限制。而二元醇质体在体系制备过程中使用混合醇(不同比例的乙醇、丙二醇)代替单一乙醇，能够防止醇质体间发生的聚集作用，降低挥发性，增加稳定性，在一定程度上避免药物泄露、还会减少皮肤刺激性。且与普通醇质体相比，采用混合醇(乙醇、丙二醇)制备醇质体，还可以发挥两者促进透皮吸收的协同作用，在一定程度上也增加了药物的透皮吸收效果，增加在皮肤表皮和真皮层中的药物滞留量，在一定程度上能促进药物的透皮吸收效果。
4.二元醇质体虽然是经皮给药的优良载体，但其黏度较低，很难让药物在皮肤表面滞留较长时间，且不能形成封闭的保护膜，不利于伤口愈合。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题，在于提供一种黄芪甲苷二元醇质体凝胶经皮给药制剂及其制备方法。
6.本发明是这样实现的：
7.本发明首先提供了一种黄芪甲苷二元醇质体凝胶经皮给药制剂，由以下原料制备而成：黄芪甲苷二元醇质体、水溶性凝胶基质，所述水溶性凝胶基质包括羧甲基壳聚糖。
8.进一步地，所述黄芪甲苷二元醇质体由黄芪甲苷、磷脂、聚山梨酯、乙醇、丙二醇和纯化水制备而成。
9.进一步地，所述水溶性凝胶基质以所述原料总体积计，质量体积比为1％。
10.进一步地，所述水溶性凝胶基质还包括卡波姆。
11.更进一步地，所述羧甲基壳聚糖、所述卡波姆的质量比为1：4。
12.本发明还提供了所述黄芪甲苷二元醇质体凝胶经皮给药制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
13.(1)注入制备黄芪甲苷二元醇质体：精密称取处方量的黄芪甲苷、卵磷脂、聚山梨酯-80、乙醇、丙二醇，置于西林瓶中，在室温条件下密闭搅拌至完全溶解，即为含药二元醇体系，然后在室温搅拌条件下，将处方量的纯化水用恒流泵缓慢注入上述含药二元醇体系中，加入完全后搅拌90min，即得黄芪甲苷二元醇质体，4℃条件下密封保存；
14.(2)称取处方量的水溶性凝胶基质，加到水中过夜溶胀，再用三乙醇胺调节ph至中性，加入制备好的黄芪甲苷二元醇质体，搅拌均匀即得黄芪甲苷二元醇质体凝胶。
15.本发明具有如下优点：
16.(1)羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan)是壳聚糖在强碱性条件下与氯乙酸反应引入羧甲基形成的衍生物。由于羧甲基的引入，破坏了壳聚糖分子原本的二级结构，使得羧甲基壳聚糖的结晶度显著降低，几乎达到无定形状态，因此羧甲基壳聚糖有着良好的水溶性。而且不同分子量的羧甲基壳聚糖均可以有效促进伤口愈合，且没有明显的炎症或感染现象，具有良好的促创面愈合表观。
17.(2)凝胶剂作为一种生物粘附制剂，具有美观、易于清洗、安全、成本低、制备工艺简单、与药物相容性好等特点，而且能够在皮肤表面形成一层薄膜，使创面处于湿性环境，有利于创面修复。采用羧甲基壳聚糖与卡波姆等其他成分共同作用，能有效增加黄芪甲苷在皮肤上的滞留率，在创面愈合初期，能有效提高愈合率。
附图说明
18.下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的说明。
19.图1为黄芪甲苷二元醇质体与黄芪甲苷混悬液皮肤滞留率的对比图；其中a-黄芪甲苷二元醇质体；b-黄芪甲苷混悬液。
20.图2为黄芪甲苷二元醇质体凝胶与空白对照组的创面愈合率曲线；其中a-黄芪甲苷二元醇质体凝胶；b-空白对照。
具体实施方式
21.实施例1
22.1、制剂组成：
[0023][0024]
2、制备方法：
[0025]
(1)注入法制备黄芪甲苷二元醇质体：精密称取处方量的黄芪甲苷、卵磷脂、聚山梨酯-80、乙醇、丙二醇，置于西林瓶中，在室温条件下密闭搅拌至完全溶解，即为含药二元醇体系。然后在25
±
5℃、700r/min条件下，将处方量的纯化水用恒流泵以1ml/min的速度缓慢注入上述含药二元醇体系中，加入完全后搅拌90min，即得黄芪甲苷二元醇质体，4℃条件下密封保存。
[0026]
(2)然后称取处方量的羧甲基壳聚糖和卡波姆934，加到水中过夜溶胀，再用三乙醇胺调节ph至中性，加入制备好的黄芪甲苷二元醇质体，搅拌均匀即得黄芪甲苷二元醇质体凝胶。
[0027]
3、皮肤滞留量试验方法及结果
[0028]
3.1制备小鼠离体皮肤
[0029]
将小鼠用10％水合氯醛进行腹腔注射麻醉，然后用电动剃毛刀小心剔除腹部毛发，在剃毛部位涂抹少量脱毛膏脱去残留绒毛，脱毛后用棉签蘸温水小心擦拭洗净。脱毛24h后将小鼠脱颈椎处死，迅速剥离腹部皮肤，小心剔除皮下脂肪组织与粘连物，避免皮肤破损，将剥下的皮肤用生理盐水反复冲洗干净，吸干水分后于-20℃冰箱保存。
[0030]
3.2实验方法及结果
[0031]
选择含0.25％聚山梨酯-80的ph 7.4pbs溶液作为接收介质，取预先处理好的鼠皮在室温条件下自然解冻，然后固定在供给池与接收池之间，精密吸取黄芪甲苷二元醇质体和黄芪甲苷混悬水溶液分别加入供给池中，接收池中加入8ml接收介质，扩散池温度保持(32
±
0.5)℃，搅拌速度200r/min。24h后，取下皮肤，用生理盐水将表面残留制剂冲洗干净，然后剪碎，加50％甲醇进行匀浆，将匀浆液转移至50ml容量瓶中，加50％甲醇定容至刻度，摇匀，0.22μm微孔滤膜过，于4℃冰箱保存。使用uplc-ms/ms测定皮肤中黄芪甲苷含量，计算黄芪甲苷二元醇质体和黄芪甲苷混悬水溶液两种制剂单位面积的皮肤滞留量q(μg/cm2)，结果分别为5.94μg/cm2和1.23μg/cm2。如图1所示。
[0032]
4、创面愈合率试验方法及结果
[0033]
4.1建立创面模型
[0034]
将12只清洁级健康雄性sd大鼠随机分成空白对照组和黄芪甲苷二元醇质体凝胶组，每组6只。将适应性饲养一周的大鼠用10％水合氯醛进行腹腔注射麻醉，用刮毛刀剃去背部毛发，使用脱毛膏在剃去毛发的部位脱毛8min，然后温水洗净擦干。脱毛24h后再次麻醉，然后用蘸着碘伏的棉签对大鼠背部进行消毒，随后使用打孔器在背部制造出直径为1cm的圆形创面，然后用照相机对制造的创面进行拍照，最后用蘸着碘伏的棉签对创面边缘进行消毒，创面模型建立完成。
[0035]
4.2创面修复
[0036]
在创面形成的30min后开始第一次给药，空白对照组给予生理盐水，给药频率为2天一次，实验周期为20天，观察大鼠背部创面愈合情况，于第3、7、11、15、19天进行创面愈合情况统计。计算公式为：创面愈合率(％)＝(第0天创面面积-第n天创面面积)/第0天创面面积*100％。结果见表1和图2。
[0037]
表1创面愈合率结果
[0038][0039]
综上所述，采用羧甲基壳聚糖与卡波姆等其他成分共同作用制备凝胶剂，能有效增加黄芪甲苷在皮肤上的滞留率，在创面愈合初期，能有效提高愈合率。
[0040]
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。