用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病的组合物和方法
1.对相关申请的交叉引用
2.本技术为2019年4月12日提交的美国专利申请no.16/382,885的部分继续申请，其公开内容在此以其整体通过参考引入本文。
技术领域
3.本发明涉及实用医学的领域，即，涉及药物组合物用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病的用途。更具体地，本发明涉及可以有效地治疗阿尔茨海默病(ad)和帕金森病(pd)的新型化合物组合。
背景技术：
4.阿尔茨海默病(ad)是一种通常开始缓慢并且随时间推移逐渐恶化的进行性、慢性神经退行性疾病。在老年人中，ad是痴呆的最常见原因。痴呆是认知功能(思考、记忆和推理)和行为能力的丧失，以至干扰人的日常生活和活动的程度。在其早期，记忆丧失是轻微的，但是在晚期ad的情况下，个体失去进行对话和对他们所处的环境做出反应的能力。如果不治疗，ad最终导致死亡。虽然进展的速度可能会有所不同，但是诊断后的典型预期寿命为3至9年。
5.在神经病理学上，ad的特征在于β淀粉样蛋白(aβ)的神经炎性斑块的累积和过度磷酸化tau蛋白(p-tau)的神经元纤维缠结。目前的大部分证据表明aβ累积是散发性ad的关键的主要诱发因素。迄今为止，所有有前景的用于降低aβ或p-tau水平的方法(包括例如抑制aβ或p-tau生成、降低可溶性aβ水平和增强aβ或p-tau从cns的清除等机理)均未从它们的临床试验提供期望的结果。虽然基于aβ的治疗的发展在逻辑上遵循已知的aβ机理，但是如果单独应用，许多因素可能会限制此类治疗的有效性。但更重要的是，许多其它潜在机理可能会构成ad的重要诱发因素。随着疾病进展，此类非aβ机理甚至可能会发挥更大的作用或者可能发挥协同作用。因此，神经保护策略的并行应用很可能将在延迟ad发作和延缓ad进展方面发挥重要作用。
6.同型半胱氨酸(homocysteine)是一种参与包括甲基化反应的必需代谢途径的硫氨基酸。血液中同型半胱氨酸的升高是遗传性疾病和缺乏维生素b12的标志。同型半胱氨酸升高与血管疾病、神经精神疾病、神经血管缺血性疾病(包括中风、无症状梗塞和白质疾病)相关。研究已将同型半胱氨酸与淀粉样蛋白和谷氨酸神经毒性以及认知功能障碍和ad联系起来。例如，在具有大脑淀粉样蛋白沉积的转基因小鼠中，同型半胱氨酸升高导致海马神经元丢失。研究还证明了非痴呆个体中血浆同型半胱氨酸水平与ad和认知功能之间的关系。该关系贯穿同型半胱氨酸水平的正常范围。同型半胱氨酸水平的降低可以使用高剂量的维生素b12来容易地实现，并且可能代表对ad的疾病缓解干预(disease-modifying intervention)。
7.与其它类似物相比，甲钴胺(四种维生素b12同效维生素中的两种活性形式之一)最有效地被神经元的亚细胞器(subcellular organelles)摄取。因此，甲钴胺与氮卓斯汀
组合可以为例如ad等神经病症提供更好的治疗选择。
8.另一方面，与ad相关的遗传、细胞和分子变化支持活化的免疫和炎性过程是该疾病的一部分的证据。此外，流行病学研究显示长期使用nsaid有很大益处。因此，通常认为ad部分地为炎性疾病并且抑制炎症是治疗ad的一种选择。
9.炎症明显发生在ad大脑的病理上脆弱的区域，并且其伴随局部外周炎性反应的完全复杂性而发生。在外周，退化的组织和高度不溶性异物的沉积是炎症的典型刺激物。同样地，在ad大脑中，受损的神经元和神经突以及高度不溶性淀粉样蛋白β肽沉积物和神经元纤维缠结为炎症提供明显的刺激物。由于这些刺激物是离散的、微局部的(micro-localized)并且从ad的早期临床前期(early preclinical stage)至末期均存在，因此补体、细胞因子、急性期反应物和其它炎症介质的局部上调也是离散的、微局部的和长期的。经多年累积，来自ad炎性机理的直接和间接损伤很可能显著地加剧引起ad的致病过程。因此，迄今为止的动物模型和临床研究强有力地表明ad炎症显著地促进ad发病机理。通过更好地了解ad炎症和免疫调节过程，应当可以开发可以逆转或延迟或预防该破坏性病症的发展的抗炎方法。
10.氮卓斯汀在药理上被分类为第二代抗组胺药并且为h1受体的相对选择性、非镇静、竞争性拮抗剂。更独特的是，除了抗组胺作用和肥大细胞稳定作用以外，其对炎症介质的抑制使其成为新一代双效抗炎药。除了氮卓斯汀对h1受体的高亲和力以外，其修饰数种其它炎症和过敏介质的能力也有助于其作用机理。体外和体内研究以及临床试验支持直接抑制和稳定炎症细胞的双重作用。体外数据表明氮卓斯汀对h1受体的亲和力估计比扑尔敏(第一代h1拮抗剂)高数倍。氮卓斯汀对h2受体仅具有弱亲和力。组胺从肥大细胞的释放也可能被电压依赖性l型钙通道的可逆性抑制所抑制。其中，抑制肥大细胞脱粒还可以减少包括白三烯和白介素-1β的其它炎症介质的释放。氮卓斯汀还直接拮抗其它炎症介质，例如肿瘤坏死因子-α、白三烯、内皮素-1和血小板激活因子。
11.因此，就通过多种作用机制发挥作用而言，氮卓斯汀(具有抗炎活性的抗组胺药剂)与甲钴胺(用于维持神经系统中的髓磷脂合成、神经元代谢和神经元再生)的独特组合对于ad患者可能会是有效的治疗。
技术实现要素：
12.本发明包括包含两种活性药物成分的药物组合物。该药物组合物包含作为氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐的第一活性成分和作为甲钴胺的第二活性成分。
13.在本发明的一些实施方案中，药物组合物中的氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀。
14.在本发明的一些实施方案中，药物组合物中的盐酸氮卓斯汀(和/或其它盐)以约8mg至约24mg的量提供并且甲钴胺以约0.5mg至约50mg的量提供。
15.本发明还包括作为固体形式、液体形式、凝胶形式或溶液形式的药物组合物的口服药物剂型。
16.本发明进一步包括通过将口服药物剂型给予患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者的药物组合物的口服药物剂型的医学用途。
17.本发明的范围内包括包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一
种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的用途。
18.实施方案进一步包括包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的药物的用途。
19.在本发明的一些实施方案中，将以约8mg至约24mg的量包含盐酸氮卓斯汀(和/或其它盐)并且以约0.5mg至约50mg的量包含甲钴胺的药物组合物的口服药物剂型给予患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者。
20.本发明的实施方案包括方面1，其包括一种药物组合物，所述药物组合物包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.方面2为方面1的药物组合物，其中氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约8mg至约24mg例如约8mg至约18mg、或约12mg至约16mg、或约12mg、或约8mg至约24mg、或约8mg、或约8mg至约22mg、或约10mg至约20mg、或约10mg至约16mg、或约10mg至约12mg、或约12mg至约20mg、或约8mg至约12mg的范围内的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量存在于药物组合物中。
22.方面3为方面1或2的药物组合物，其中甲钴胺以在约0.5mg至约50mg例如约0.5mg至约45mg、或约0.5mg至约35mg、或约1mg至约10mg、或约0.5mg至约5mg、或约0.5mg至约20mg、或至多约25mg、或至多约15mg、或至多约8mg、或至多约5mg、或约5mg至约12mg、或约2mg至约8mg的范围内的量、或以约1mg的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量存在于药物组合物中。
23.方面4为方面1-3中任意者的药物组合物，其中甲钴胺以在约0.5mg至约10mg的范围内的量存在于药物组合物中。
24.方面5为方面1-4中任意者的药物组合物，其中，在药物组合物中，氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约8mg至约24mg的范围内的量存在并且甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在。
25.方面6为方面1-5中任意者的药物组合物，其中氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀。
26.方面7为方面1-6中任意者的药物组合物，其中甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在于药物组合物中。
27.方面8为方面1-7中任意者的药物组合物，其中盐酸氮卓斯汀以在约8mg至约18mg的范围内的量存在。
28.方面9为方面1-8中任意者的药物组合物，其中药物组合物配制为口服药物剂型。
29.方面10为方面1-9中任意者的药物组合物，其中口服药物剂型为固体形式或液体形式。
30.方面11为方面1-10中任意者的药物组合物，其中盐酸氮卓斯汀以范围为约8mg至约12mg的量存在于药物组合物中并且甲钴胺的量以范围为约1mg至约5mg的量存在于药物组合物中。
31.方面12为治疗患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者的方法，其包括对患者给予有效量的药物组合物，持续足以减轻、减少、预防和/或消除患者的阿尔茨海默病和/或帕金森病的一种或多种症状的一段时间，所述药物组合物包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接
受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
32.方面13为方面1-12中任意者的方法，其中将药物组合物以口服固体或液体形式每天一次或两次、或每天三次、或每2天或3天或4天一次给予患者。
33.方面14为方面1-13中任意者的方法，其中氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约8mg至约24mg的范围内的量存在于药物组合物中。
34.方面15为方面1-14中任意者的方法，其中甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在于组合物中。
35.方面16为方面1-15中任意者的方法，其中将药物组合物给予患者至少6周的时间。
36.方面17为方面1-16中任意者的方法，其中甲钴胺以在约0.5mg至10mg的范围内的量存在于药物组合物中。
37.方面18为方面1-17中任意者的方法，其中甲钴胺以在约1mg至约10mg的范围内的量存在于药物组合物中。
38.方面19为方面1-18中任意者的方法，其中，在药物组合物中，氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀并且以在约8mg至约24mg的范围内的量存在，并且甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在。
39.方面20为方面1-19中任意者的方法，其中甲钴胺以在约0.5mg至约10mg的范围内的量存在于组合物中。
40.方面21为如方面1-20中任意者公开的包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的用途。
41.方面22为如方面1-20中任意者公开的包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的药物的用途。
具体实施方式
42.通过临床实践，本发明的发明人发现包含活性剂(氮卓斯汀的盐形式和甲钴胺)的具有口服剂型的药物组合物会是可以减缓或者甚至终止阿尔茨海默病或帕金森病的进展的疗法。
43.以下提供的详细描述旨在作为本实例的描述并且不旨在表示可以构建或利用本实例的仅有的形式。该描述阐述了实例的功能以及构建和操作该实例的步骤的顺序。然而，相同或等同的功能和顺序可以通过不同的实例来实现。
44.定义
45.如本说明书中所使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
46.如本文中所使用的，术语"甲钴胺(methylcobalamin)"是指钴胺素(维生素b12的一种形式)、甲基钴胺素(co-methylcobalamin)，还意指mecbl、弥可保(mecobalamin)、mecobalamina、mecobalaminum、或甲基维生素b12。
47.如本文中所使用的，术语“氮卓斯汀”是指氮卓斯汀游离碱或4-(对氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1h-氮杂-4-基)-1-(2h)-酞嗪酮。在某些实施方案中，氮卓斯汀还包括任何药
学上可接受的盐，例如盐酸盐或hcl盐。优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，氮卓斯汀为其盐酸盐的形式，如盐酸氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl。更优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，提及固体口服剂型中包括的氮卓斯汀的量和剂量范围是指盐酸氮卓斯汀的量和剂量范围。
48.如本文中所使用的，术语“盐”是指氮卓斯汀与选自由以下构成的一组酸中的酸形成的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(l)、天冬氨酸(l)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸( )、樟脑-10-磺酸( )、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸(galactaric acid)、龙胆酸、葡庚糖酸(d)、葡萄糖酸(d)、葡萄糖醛酸(d)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(dl)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-l)、丙二酸、扁桃酸(dl)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoic acid)、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-l)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸( l)、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸。
49.如本文中所使用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指完全治愈或不完全治愈，或者其意指潜在疾病或相关病况的症状至少减轻和/或延迟，和/或引起症状的潜在细胞、生理或生化原因或机理中的一种或多种减轻、延迟和/或消除。应当理解，如在该上下文中所使用的减轻或延迟意指相对于未治疗的疾病的状态，包括未治疗的疾病的分子状态，而不仅是未治疗的疾病的生理状态。
50.术语“有效量”是指如以下所定义的、当给药至需要此类治疗的哺乳动物时足以影响治疗的量。治疗有效量将取决于接受治疗的患者、患者的体重和年龄、疾病状况的严重程度和给药方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。可以通过口服给药以单剂量或多剂量给予药物组合物。可以经由胶囊、片剂、凝胶剂、喷雾剂、滴剂、溶液剂、混悬剂或糖浆剂等给药。
51.本文中在定量测量的上下文中使用的术语“约”意指指定量
±
10％。例如，在
±
10％范围的情况下，“约2mg”可以意指1.8-2.2mg。
52.可以使用本领域已知的方法，例如，ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems，第10版(loyd allen，2013)和handbook of pharmaceutical manufacturing formulations(第1-6卷，sarfaraz k.niazi)来配制药物组合物用于制药用途。因此，可以实施活性化合物和控释或缓释基质的引入。
53.可以容易地制备流体或固体单位剂型用于口服给药，例如，与作为药物赋形剂或载体的常规成分例如磷酸二钙、硅酸铝镁、硬脂酸镁、硫酸钙、淀粉、滑石、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和功能相似的材料混合。可以任选使用缓释制剂。在年龄较大或语无伦次的受试者中，甚至可能优选缓释制剂。可以通过将药物组合物与惰性药用稀释剂混合并且将该混合物填入至具有适当尺寸的硬明胶胶囊中来配制胶囊剂。如果期望软胶囊剂，可以通过形成为明胶胶囊来包封药物组合物与可接受的植物油、轻质石油或其它惰性油的浆料。
54.混悬剂、糖浆剂和酏剂可以用于口服给药或流体单位剂型。包含油的流体制剂可以用于油溶性形式。例如玉米油、花生油或花油(flower oil)等植物油例如与调味剂、甜味
剂和任何防腐剂一起生产可接受的流体制剂。可以将表面活性剂添加至水中以形成用于流体单位剂量的糖浆剂。可以使用具有可接受的甜味剂例如糖、糖精或生物甜味剂以及调味剂的酏剂形式的水-醇药物制剂。
55.本公开的固体口服制剂意指片剂、囊片、双层片剂、薄膜衣片、丸剂或胶囊剂等的形式。根据本公开的片剂可以通过药物制剂工业公知的任何混合和压片技术来制备。在一些实例中，通过借助安装至旋转压片机的冲头和模具直接压制分别制备的缓释部分和速释部分、顶出或压缩成型或者在压制后造粒来制造制剂。
56.通常口服给予根据本公开提供的药物组合物。因此，本公开提供包含固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含如本文中所述的氮卓斯汀和甲钴胺以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述药学上可接受的赋形剂或载体包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、佐剂、及其组合。此类组合物以药学领域公知的方式来制备(参见，例如，ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems，第10版(loyd allen，2013)和handbook of pharmaceutical manufacturing formulations(第1-6卷，sarfaraz k.niazi))。
57.本文描述了适当的赋形剂的一些实例。当将药物组合物配制为片剂时，片剂可以是未包衣的或者可以通过包括微囊化的已知技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供更长时间的持续作用。例如，可以单独地或者与蜡一起使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。
58.在实施方案中，药物组合物可以包含a)约8mg-24mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约0.5mg至50mg甲钴胺、或者a)约8mg-18mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约0.5mg至10mg甲钴胺、或者a)约12mg-16mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约0.5mg至5mg甲钴胺。例如，组合物可以包含a)约12mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约1mg甲钴胺hcl、或者a)约8mg至24mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)任意量的甲钴胺。
59.在实施方案中，药物组合物可以以在约8mg至约22mg的范围内的量例如在约10mg至约20mg、或约10mg至约16mg、或约8mg至约18mg、或约10mg至约12mg、或约12mg至约20mg、或约8mg至约12mg的范围内的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量包含a)氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)、或包含任意量的氮卓斯汀、氮卓斯汀hcl(或其它盐)，并且以在约0.5mg至约50mg例如约0.5mg至约45mg、或约0.5mg至约35mg、或约1mg至约10mg、或约0.5mg至约5mg、或约0.5mg至约20mg、或至多约25mg、或至多约15mg、或至多约8mg、或至多约5mg、或约5mg至约12mg、或约2mg至约8mg的范围内的量、或以约1mg的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量包含b)甲钴胺。
60.在实施方案中，组合物中存在的氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)的量可以等于、大于或小于组合物中存在的甲钴胺的量。在实施方案中，组合物中存在的氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(和/或其它盐)的量可以为组合物中存在的甲钴胺的量的2倍、或3倍、或4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、75倍或100倍，或反之亦然，使用以上公开或要求保护的任意量。任意一种或多种本发明的组合物可以与任意一种或多种本文中公开的本发明的方法或者使用该组合物的其它方法一起使用。
61.将理解实际上给予的包含氮卓斯汀hcl和甲钴胺的药物组合物的量将通常由医师根据相关情况(包括要治疗的病况，选择的给药途径，实际给药的化合物及其相对活性，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者的症状的严重程度等)来确定。
62.将如本文中所述的包含氮卓斯汀hcl和甲钴胺的药物组合物、药物剂型和片剂通过口服给药每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次、或其组合给予患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者。本领域技术人员将理解如以上所公开的或要求保护的组合物中的氮卓斯汀和甲钴胺的量可以可选地作为每日剂量并且因此而可以配制为单剂量。
63.在实施方案中，对患者给予具有治疗有效日剂量的在8mg至约24mg的范围内的氮卓斯汀hcl和在约0.5mg至约50mg的范围内的量的甲钴胺的药物组合物。
64.在实施方案中，如本文中所述的包含氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和甲钴胺的药物组合物的药物剂型和片剂在约2-16周内例如在2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周内、或者在其间任何范围内在延缓阿尔茨海默病或帕金森病的进展或逆转阿尔茨海默病或帕金森病的症状方面是有效的。如果对患有ad或pd的患者评估简易精神状态检查(mini-mental state examination，mmse)和日常生活活动(activities of daily living，adl)，mmse和adl的评分可以提高超过50％。
65.以下实施例是说明性的并且不应当被解释为限制要求保护的主题的范围。
66.实施例
67.患有中期阿尔茨海默病(ad)2年并且在治疗之前基线mmse评分为12并且日常生活活动评分的barthel指数(bi)为30的70岁患者可以每天至多两次用甲钴胺和氮卓斯汀的药物组合物，例如，以1.0mg的量包含甲钴胺并且以8mg的量包含氮卓斯汀、氮卓斯汀hcl或其它盐的组合物治疗(或者上述或要求保护的任何组合物，或者上述或要求保护的任何治疗方案或时间段)。在2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长的时间之后，他的一种或多种ad症状预计会改善至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更高。例如，他的mmse评分预计会从12提高到至少22，这是83％的提高，并且他的bi评分预计会从30提高到至少80，这是167％的提高。该组合物的这种显著的临床结果对于患有ad的患者是预料不到的并且应当比单独服用氮卓斯汀更好。氮卓斯汀会通过减少小胶质细胞活化、抑制细胞因子的表达、中和活性氧物质和抑制核因子κb在炎性过程中的作用来减少ad的炎性过程，从而延缓并且甚至可以终止ad中的神经变性。但是，与氮卓斯汀组合，通过促进髓磷脂合成、神经代谢和神经元再生来促进神经元细胞生长的甲钴胺维持氮卓斯汀的作用并且增加ad患者症状的逆转，因此，该组合物会对ad患者产生更有效且持久的治疗。
68.患有帕金森病(pd)3年并且在治疗之前基线统一帕金森病评定量表(updrs)总评分为90的70岁患者可以每天至多两次用甲钴胺和氮卓斯汀的药物组合物，例如，以1.0mg的量包含甲钴胺并且以8mg的量包含氮卓斯汀、氮卓斯汀hcl或其它盐的组合物治疗(或者上述或要求保护的任何组合物，或者上述或要求保护的任何治疗方案或时间段)。在2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长时间之后，他的一种或多种pd症状预计会改善至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更高。例如，他的updrs总评分预计会从90改善到至少40，这是56％的改善。此外，如果对患者的mmse评分进行评价，预计会改善超过50％。
69.参考文献
70.美国专利no.9,919,050(2018年3月20日，dang等人)；9,901,585(2018年2月27日，lulla等人)；8,859,531(2014年10月14日，lee等人)；8,758,816(2014年6月24日，fuge等人)；8,318,709(2012年11月27日，lulla等人)；8,304,405(2012年11月6日，lulla等人)；8,168,620(2012年5月1日，lulla等人)；8,071,073(2011年12月6日，dang等人)；7,022,687(2006年4月4日，szelenyl等人)；6,017,909(2000年1月25日，hettche等人)；5,994,357(1999年11月30日，theoharides)；5,086,050(1992年2月4日，hettche等人)；和5,068,233(1991年11月26日，achterrath-tuckerman等人)；8,741,319(2014年6月3日，crain等人)；和美国公开申请no.2010/0168053(kurtz)；2009/0012039(kurtz)；和2014/0127328(crain等人)。
71.carlos alberto calderon-ospina,mauricio orlando nava,2020.b vitamins in the nervous system:current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine,pyridoxine,and cobalamin.cns neurosci ther.2020；26:5
–
13.
72.katsushi,koyoma et al.2002.efficacy of methylcobalamin on lowing total homocysteine plasma concentrations in haemodialysis patients receiving high-dose folic acid supplementation.nephrol dial transplant,2002,16:911
–
22.
73.yiting zhang,et al.2016.decreased brain levels of vitamin b12 in aging,autism and schizophrenia.plos one,0146797january 22,2016.
74.theresa kobe,et al.2016.vitamin b-12concentration,memory performance,and hippocampal structure in patients with mild cognitive impairment.american journal of clinical.nutrition,2016；103:1045
–
54.
75.michael leon,darrell sawmiller,r.douglas shytle,and jun tan,2018.therapeutic cocktail approach for treatment of hyperhomocysteinemia in alzheimer’s disease.cell med.2018；10:2155179017722280.
76.paul s.aisen,et al.2008.high dose b vitamin supplementation and cognitive decline in alzheimer’s disease:a randomized controlled trial.jama.2008october 15；300(15):1774
–
1783.
77.a.david smith,et al,2010.homocysteine-lowering by b vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment:arandomized controlled trial.plos one,september 2010,volume 5,issue 9,e12244.
78.uweklaus kisters and joachim schmidt,2013.neuroenhancement with vitamin b12—underestimated neurological significance.nutrients,2013,5,5031-5045.
79.gupta jk and qureshi shaiba sana,2015.potential benefits ofmethylcobalamin:austin j.pharmacol.ther.volume 3,issue 3,2015.
80.patricia b williams,elizabeth crandall and john d sheppard,2010,azelastine hydrochloride,a dual-acting anti-inflammatory ophthalmic solution,for treatment of allergic conjunctivitis.clinical ophthalmology,2010:4 993
–
1001.
81.casale t.the interaction of azelastine with human lung histamine h1,beta,and muscarinic receptor-binding sites.j allergy clin immunol.1989；83:771
–
776.
82.hazama h,nakajima t,hisada t,hamada e,omata m,kurachi y.effectsof azelastine on membrane currents in tracheal smooth muscle cells isolated fromthe guinea-pig.eur j pharmacol.1994；259:143
–
150.
83.szelenyi i,achterrath-tuckermann u,schmidt j,minker e,paegelow i,werner h.azelastine:a multifaceted drug for asthma therapy.agents actionssuppl.1991；34:295
–
311.
84.galatowicz g,ajayi y,stern me,calder vl.ocular antiallergiccompounds selectively inhibit human mast cell cytokines in vitro andconjunctival cell infiltration in vivo.clin exp allergy.2007；37:1648
–
1656.
85.ciprandi g,pronzato c,passalacqua g,et al.topical azelastine reduceseosinophil activation and intercellular adhesion molecule-1 expression on nasalepithelial cells:an antiallergic activity.j allergy clin immunol.1996；98(6 pt1):1088
–
1096.
86.simons fe,simons kj.clinical pharmacology of new histamine h1receptor antagonist.clin pharmacokinet.1999；36:329
–
352.
87.aiko hatakeyama,et al,2008,azelastine hydrochloride on behavioral andpsychological symptoms and activities of daily living in dementia patients.geriatr gerontol int 2008；8:59
–
61.
88.duraisamy kempuraj,et al.2003,azelastine inhibits secretion of il-6,tnf-alpha and il-8as well as nf-kappab activation and intracellular calcium ion levels in normal human mast cells.int arch allergy immunol.132(3),231-9nov 2003.
89.kazunori yoneda,et al.1997,suppression by azelastine hydrochloride of nf-kb activation involved in generation of cytokines and nitric oxide.japanese journal of pharmacology,73:145-53.
90.loyd allen,ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,tenth(2013).
91.sarfaraz k.niazi,handbook of pharmaceutical manufacturing formulations volumes 1-6.
92.已经参考具有各种特征的特定实施方案描述了本发明。根据以上提供的公开内容，对本领域技术人员将显而易见的是，在不偏离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明的实践中进行各种修改和变化。本领域技术人员将认识到，基于给定应用或设计的要求和规格，所公开的特征可以单独使用、以任何组合使用或省略。当实施方案提及“包含”某些特征时，应当理解实施方案可以可选地由任意一个或多个所述特征构成或者基本上由任意一个或多个所述特征构成。本文中公开的任何方法可以与本文中公开的任何组合物或者
与任何其它组合物一起使用。同样地，任何公开的组合物可以与本文中公开的任何方法或者与任何其它方法一起使用。考虑到本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员将是显而易见的。
93.特别要注意的是，在本说明书中提供数值范围的情况下，该范围的上限和下限之间的每个值也被具体公开。这些较小范围的上限和下限也可以独立地包括在该范围内或在该范围内排除。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。旨在认为说明书和实施例在本质上是示例性的并且不偏离本发明的本质的变化落在本发明的范围内。此外，本公开中引用的所有参考文献各自独立地以其整体通过参考引入本文并且同样旨在提供补充本发明的公开内容的有效方式以及提供详述本领域普通技术水平的背景知识。
1.对相关申请的交叉引用
2.本技术为2019年4月12日提交的美国专利申请no.16/382,885的部分继续申请，其公开内容在此以其整体通过参考引入本文。
技术领域
3.本发明涉及实用医学的领域，即，涉及药物组合物用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病的用途。更具体地，本发明涉及可以有效地治疗阿尔茨海默病(ad)和帕金森病(pd)的新型化合物组合。
背景技术：
4.阿尔茨海默病(ad)是一种通常开始缓慢并且随时间推移逐渐恶化的进行性、慢性神经退行性疾病。在老年人中，ad是痴呆的最常见原因。痴呆是认知功能(思考、记忆和推理)和行为能力的丧失，以至干扰人的日常生活和活动的程度。在其早期，记忆丧失是轻微的，但是在晚期ad的情况下，个体失去进行对话和对他们所处的环境做出反应的能力。如果不治疗，ad最终导致死亡。虽然进展的速度可能会有所不同，但是诊断后的典型预期寿命为3至9年。
5.在神经病理学上，ad的特征在于β淀粉样蛋白(aβ)的神经炎性斑块的累积和过度磷酸化tau蛋白(p-tau)的神经元纤维缠结。目前的大部分证据表明aβ累积是散发性ad的关键的主要诱发因素。迄今为止，所有有前景的用于降低aβ或p-tau水平的方法(包括例如抑制aβ或p-tau生成、降低可溶性aβ水平和增强aβ或p-tau从cns的清除等机理)均未从它们的临床试验提供期望的结果。虽然基于aβ的治疗的发展在逻辑上遵循已知的aβ机理，但是如果单独应用，许多因素可能会限制此类治疗的有效性。但更重要的是，许多其它潜在机理可能会构成ad的重要诱发因素。随着疾病进展，此类非aβ机理甚至可能会发挥更大的作用或者可能发挥协同作用。因此，神经保护策略的并行应用很可能将在延迟ad发作和延缓ad进展方面发挥重要作用。
6.同型半胱氨酸(homocysteine)是一种参与包括甲基化反应的必需代谢途径的硫氨基酸。血液中同型半胱氨酸的升高是遗传性疾病和缺乏维生素b12的标志。同型半胱氨酸升高与血管疾病、神经精神疾病、神经血管缺血性疾病(包括中风、无症状梗塞和白质疾病)相关。研究已将同型半胱氨酸与淀粉样蛋白和谷氨酸神经毒性以及认知功能障碍和ad联系起来。例如，在具有大脑淀粉样蛋白沉积的转基因小鼠中，同型半胱氨酸升高导致海马神经元丢失。研究还证明了非痴呆个体中血浆同型半胱氨酸水平与ad和认知功能之间的关系。该关系贯穿同型半胱氨酸水平的正常范围。同型半胱氨酸水平的降低可以使用高剂量的维生素b12来容易地实现，并且可能代表对ad的疾病缓解干预(disease-modifying intervention)。
7.与其它类似物相比，甲钴胺(四种维生素b12同效维生素中的两种活性形式之一)最有效地被神经元的亚细胞器(subcellular organelles)摄取。因此，甲钴胺与氮卓斯汀
组合可以为例如ad等神经病症提供更好的治疗选择。
8.另一方面，与ad相关的遗传、细胞和分子变化支持活化的免疫和炎性过程是该疾病的一部分的证据。此外，流行病学研究显示长期使用nsaid有很大益处。因此，通常认为ad部分地为炎性疾病并且抑制炎症是治疗ad的一种选择。
9.炎症明显发生在ad大脑的病理上脆弱的区域，并且其伴随局部外周炎性反应的完全复杂性而发生。在外周，退化的组织和高度不溶性异物的沉积是炎症的典型刺激物。同样地，在ad大脑中，受损的神经元和神经突以及高度不溶性淀粉样蛋白β肽沉积物和神经元纤维缠结为炎症提供明显的刺激物。由于这些刺激物是离散的、微局部的(micro-localized)并且从ad的早期临床前期(early preclinical stage)至末期均存在，因此补体、细胞因子、急性期反应物和其它炎症介质的局部上调也是离散的、微局部的和长期的。经多年累积，来自ad炎性机理的直接和间接损伤很可能显著地加剧引起ad的致病过程。因此，迄今为止的动物模型和临床研究强有力地表明ad炎症显著地促进ad发病机理。通过更好地了解ad炎症和免疫调节过程，应当可以开发可以逆转或延迟或预防该破坏性病症的发展的抗炎方法。
10.氮卓斯汀在药理上被分类为第二代抗组胺药并且为h1受体的相对选择性、非镇静、竞争性拮抗剂。更独特的是，除了抗组胺作用和肥大细胞稳定作用以外，其对炎症介质的抑制使其成为新一代双效抗炎药。除了氮卓斯汀对h1受体的高亲和力以外，其修饰数种其它炎症和过敏介质的能力也有助于其作用机理。体外和体内研究以及临床试验支持直接抑制和稳定炎症细胞的双重作用。体外数据表明氮卓斯汀对h1受体的亲和力估计比扑尔敏(第一代h1拮抗剂)高数倍。氮卓斯汀对h2受体仅具有弱亲和力。组胺从肥大细胞的释放也可能被电压依赖性l型钙通道的可逆性抑制所抑制。其中，抑制肥大细胞脱粒还可以减少包括白三烯和白介素-1β的其它炎症介质的释放。氮卓斯汀还直接拮抗其它炎症介质，例如肿瘤坏死因子-α、白三烯、内皮素-1和血小板激活因子。
11.因此，就通过多种作用机制发挥作用而言，氮卓斯汀(具有抗炎活性的抗组胺药剂)与甲钴胺(用于维持神经系统中的髓磷脂合成、神经元代谢和神经元再生)的独特组合对于ad患者可能会是有效的治疗。
技术实现要素：
12.本发明包括包含两种活性药物成分的药物组合物。该药物组合物包含作为氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐的第一活性成分和作为甲钴胺的第二活性成分。
13.在本发明的一些实施方案中，药物组合物中的氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀。
14.在本发明的一些实施方案中，药物组合物中的盐酸氮卓斯汀(和/或其它盐)以约8mg至约24mg的量提供并且甲钴胺以约0.5mg至约50mg的量提供。
15.本发明还包括作为固体形式、液体形式、凝胶形式或溶液形式的药物组合物的口服药物剂型。
16.本发明进一步包括通过将口服药物剂型给予患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者的药物组合物的口服药物剂型的医学用途。
17.本发明的范围内包括包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一
种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的用途。
18.实施方案进一步包括包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的药物的用途。
19.在本发明的一些实施方案中，将以约8mg至约24mg的量包含盐酸氮卓斯汀(和/或其它盐)并且以约0.5mg至约50mg的量包含甲钴胺的药物组合物的口服药物剂型给予患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者。
20.本发明的实施方案包括方面1，其包括一种药物组合物，所述药物组合物包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.方面2为方面1的药物组合物，其中氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约8mg至约24mg例如约8mg至约18mg、或约12mg至约16mg、或约12mg、或约8mg至约24mg、或约8mg、或约8mg至约22mg、或约10mg至约20mg、或约10mg至约16mg、或约10mg至约12mg、或约12mg至约20mg、或约8mg至约12mg的范围内的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量存在于药物组合物中。
22.方面3为方面1或2的药物组合物，其中甲钴胺以在约0.5mg至约50mg例如约0.5mg至约45mg、或约0.5mg至约35mg、或约1mg至约10mg、或约0.5mg至约5mg、或约0.5mg至约20mg、或至多约25mg、或至多约15mg、或至多约8mg、或至多约5mg、或约5mg至约12mg、或约2mg至约8mg的范围内的量、或以约1mg的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量存在于药物组合物中。
23.方面4为方面1-3中任意者的药物组合物，其中甲钴胺以在约0.5mg至约10mg的范围内的量存在于药物组合物中。
24.方面5为方面1-4中任意者的药物组合物，其中，在药物组合物中，氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约8mg至约24mg的范围内的量存在并且甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在。
25.方面6为方面1-5中任意者的药物组合物，其中氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀。
26.方面7为方面1-6中任意者的药物组合物，其中甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在于药物组合物中。
27.方面8为方面1-7中任意者的药物组合物，其中盐酸氮卓斯汀以在约8mg至约18mg的范围内的量存在。
28.方面9为方面1-8中任意者的药物组合物，其中药物组合物配制为口服药物剂型。
29.方面10为方面1-9中任意者的药物组合物，其中口服药物剂型为固体形式或液体形式。
30.方面11为方面1-10中任意者的药物组合物，其中盐酸氮卓斯汀以范围为约8mg至约12mg的量存在于药物组合物中并且甲钴胺的量以范围为约1mg至约5mg的量存在于药物组合物中。
31.方面12为治疗患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者的方法，其包括对患者给予有效量的药物组合物，持续足以减轻、减少、预防和/或消除患者的阿尔茨海默病和/或帕金森病的一种或多种症状的一段时间，所述药物组合物包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接
受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
32.方面13为方面1-12中任意者的方法，其中将药物组合物以口服固体或液体形式每天一次或两次、或每天三次、或每2天或3天或4天一次给予患者。
33.方面14为方面1-13中任意者的方法，其中氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约8mg至约24mg的范围内的量存在于药物组合物中。
34.方面15为方面1-14中任意者的方法，其中甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在于组合物中。
35.方面16为方面1-15中任意者的方法，其中将药物组合物给予患者至少6周的时间。
36.方面17为方面1-16中任意者的方法，其中甲钴胺以在约0.5mg至10mg的范围内的量存在于药物组合物中。
37.方面18为方面1-17中任意者的方法，其中甲钴胺以在约1mg至约10mg的范围内的量存在于药物组合物中。
38.方面19为方面1-18中任意者的方法，其中，在药物组合物中，氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀并且以在约8mg至约24mg的范围内的量存在，并且甲钴胺以在约0.5mg至约50mg的范围内的量存在。
39.方面20为方面1-19中任意者的方法，其中甲钴胺以在约0.5mg至约10mg的范围内的量存在于组合物中。
40.方面21为如方面1-20中任意者公开的包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的用途。
41.方面22为如方面1-20中任意者公开的包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、甲钴胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的药物的用途。
具体实施方式
42.通过临床实践，本发明的发明人发现包含活性剂(氮卓斯汀的盐形式和甲钴胺)的具有口服剂型的药物组合物会是可以减缓或者甚至终止阿尔茨海默病或帕金森病的进展的疗法。
43.以下提供的详细描述旨在作为本实例的描述并且不旨在表示可以构建或利用本实例的仅有的形式。该描述阐述了实例的功能以及构建和操作该实例的步骤的顺序。然而，相同或等同的功能和顺序可以通过不同的实例来实现。
44.定义
45.如本说明书中所使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
46.如本文中所使用的，术语"甲钴胺(methylcobalamin)"是指钴胺素(维生素b12的一种形式)、甲基钴胺素(co-methylcobalamin)，还意指mecbl、弥可保(mecobalamin)、mecobalamina、mecobalaminum、或甲基维生素b12。
47.如本文中所使用的，术语“氮卓斯汀”是指氮卓斯汀游离碱或4-(对氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1h-氮杂-4-基)-1-(2h)-酞嗪酮。在某些实施方案中，氮卓斯汀还包括任何药
学上可接受的盐，例如盐酸盐或hcl盐。优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，氮卓斯汀为其盐酸盐的形式，如盐酸氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl。更优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，提及固体口服剂型中包括的氮卓斯汀的量和剂量范围是指盐酸氮卓斯汀的量和剂量范围。
48.如本文中所使用的，术语“盐”是指氮卓斯汀与选自由以下构成的一组酸中的酸形成的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(l)、天冬氨酸(l)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸( )、樟脑-10-磺酸( )、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸(galactaric acid)、龙胆酸、葡庚糖酸(d)、葡萄糖酸(d)、葡萄糖醛酸(d)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(dl)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-l)、丙二酸、扁桃酸(dl)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoic acid)、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-l)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸( l)、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸。
49.如本文中所使用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指完全治愈或不完全治愈，或者其意指潜在疾病或相关病况的症状至少减轻和/或延迟，和/或引起症状的潜在细胞、生理或生化原因或机理中的一种或多种减轻、延迟和/或消除。应当理解，如在该上下文中所使用的减轻或延迟意指相对于未治疗的疾病的状态，包括未治疗的疾病的分子状态，而不仅是未治疗的疾病的生理状态。
50.术语“有效量”是指如以下所定义的、当给药至需要此类治疗的哺乳动物时足以影响治疗的量。治疗有效量将取决于接受治疗的患者、患者的体重和年龄、疾病状况的严重程度和给药方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。可以通过口服给药以单剂量或多剂量给予药物组合物。可以经由胶囊、片剂、凝胶剂、喷雾剂、滴剂、溶液剂、混悬剂或糖浆剂等给药。
51.本文中在定量测量的上下文中使用的术语“约”意指指定量
±
10％。例如，在
±
10％范围的情况下，“约2mg”可以意指1.8-2.2mg。
52.可以使用本领域已知的方法，例如，ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems，第10版(loyd allen，2013)和handbook of pharmaceutical manufacturing formulations(第1-6卷，sarfaraz k.niazi)来配制药物组合物用于制药用途。因此，可以实施活性化合物和控释或缓释基质的引入。
53.可以容易地制备流体或固体单位剂型用于口服给药，例如，与作为药物赋形剂或载体的常规成分例如磷酸二钙、硅酸铝镁、硬脂酸镁、硫酸钙、淀粉、滑石、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和功能相似的材料混合。可以任选使用缓释制剂。在年龄较大或语无伦次的受试者中，甚至可能优选缓释制剂。可以通过将药物组合物与惰性药用稀释剂混合并且将该混合物填入至具有适当尺寸的硬明胶胶囊中来配制胶囊剂。如果期望软胶囊剂，可以通过形成为明胶胶囊来包封药物组合物与可接受的植物油、轻质石油或其它惰性油的浆料。
54.混悬剂、糖浆剂和酏剂可以用于口服给药或流体单位剂型。包含油的流体制剂可以用于油溶性形式。例如玉米油、花生油或花油(flower oil)等植物油例如与调味剂、甜味
剂和任何防腐剂一起生产可接受的流体制剂。可以将表面活性剂添加至水中以形成用于流体单位剂量的糖浆剂。可以使用具有可接受的甜味剂例如糖、糖精或生物甜味剂以及调味剂的酏剂形式的水-醇药物制剂。
55.本公开的固体口服制剂意指片剂、囊片、双层片剂、薄膜衣片、丸剂或胶囊剂等的形式。根据本公开的片剂可以通过药物制剂工业公知的任何混合和压片技术来制备。在一些实例中，通过借助安装至旋转压片机的冲头和模具直接压制分别制备的缓释部分和速释部分、顶出或压缩成型或者在压制后造粒来制造制剂。
56.通常口服给予根据本公开提供的药物组合物。因此，本公开提供包含固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含如本文中所述的氮卓斯汀和甲钴胺以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述药学上可接受的赋形剂或载体包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、佐剂、及其组合。此类组合物以药学领域公知的方式来制备(参见，例如，ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems，第10版(loyd allen，2013)和handbook of pharmaceutical manufacturing formulations(第1-6卷，sarfaraz k.niazi))。
57.本文描述了适当的赋形剂的一些实例。当将药物组合物配制为片剂时，片剂可以是未包衣的或者可以通过包括微囊化的已知技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供更长时间的持续作用。例如，可以单独地或者与蜡一起使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。
58.在实施方案中，药物组合物可以包含a)约8mg-24mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约0.5mg至50mg甲钴胺、或者a)约8mg-18mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约0.5mg至10mg甲钴胺、或者a)约12mg-16mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约0.5mg至5mg甲钴胺。例如，组合物可以包含a)约12mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)约1mg甲钴胺hcl、或者a)约8mg至24mg氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和b)任意量的甲钴胺。
59.在实施方案中，药物组合物可以以在约8mg至约22mg的范围内的量例如在约10mg至约20mg、或约10mg至约16mg、或约8mg至约18mg、或约10mg至约12mg、或约12mg至约20mg、或约8mg至约12mg的范围内的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量包含a)氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)、或包含任意量的氮卓斯汀、氮卓斯汀hcl(或其它盐)，并且以在约0.5mg至约50mg例如约0.5mg至约45mg、或约0.5mg至约35mg、或约1mg至约10mg、或约0.5mg至约5mg、或约0.5mg至约20mg、或至多约25mg、或至多约15mg、或至多约8mg、或至多约5mg、或约5mg至约12mg、或约2mg至约8mg的范围内的量、或以约1mg的量、或以在这些端点中的任意者之间的任意范围内的量包含b)甲钴胺。
60.在实施方案中，组合物中存在的氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)的量可以等于、大于或小于组合物中存在的甲钴胺的量。在实施方案中，组合物中存在的氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(和/或其它盐)的量可以为组合物中存在的甲钴胺的量的2倍、或3倍、或4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、75倍或100倍，或反之亦然，使用以上公开或要求保护的任意量。任意一种或多种本发明的组合物可以与任意一种或多种本文中公开的本发明的方法或者使用该组合物的其它方法一起使用。
61.将理解实际上给予的包含氮卓斯汀hcl和甲钴胺的药物组合物的量将通常由医师根据相关情况(包括要治疗的病况，选择的给药途径，实际给药的化合物及其相对活性，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者的症状的严重程度等)来确定。
62.将如本文中所述的包含氮卓斯汀hcl和甲钴胺的药物组合物、药物剂型和片剂通过口服给药每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次、或其组合给予患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者。本领域技术人员将理解如以上所公开的或要求保护的组合物中的氮卓斯汀和甲钴胺的量可以可选地作为每日剂量并且因此而可以配制为单剂量。
63.在实施方案中，对患者给予具有治疗有效日剂量的在8mg至约24mg的范围内的氮卓斯汀hcl和在约0.5mg至约50mg的范围内的量的甲钴胺的药物组合物。
64.在实施方案中，如本文中所述的包含氮卓斯汀或氮卓斯汀hcl(或其它盐)和甲钴胺的药物组合物的药物剂型和片剂在约2-16周内例如在2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周内、或者在其间任何范围内在延缓阿尔茨海默病或帕金森病的进展或逆转阿尔茨海默病或帕金森病的症状方面是有效的。如果对患有ad或pd的患者评估简易精神状态检查(mini-mental state examination，mmse)和日常生活活动(activities of daily living，adl)，mmse和adl的评分可以提高超过50％。
65.以下实施例是说明性的并且不应当被解释为限制要求保护的主题的范围。
66.实施例
67.患有中期阿尔茨海默病(ad)2年并且在治疗之前基线mmse评分为12并且日常生活活动评分的barthel指数(bi)为30的70岁患者可以每天至多两次用甲钴胺和氮卓斯汀的药物组合物，例如，以1.0mg的量包含甲钴胺并且以8mg的量包含氮卓斯汀、氮卓斯汀hcl或其它盐的组合物治疗(或者上述或要求保护的任何组合物，或者上述或要求保护的任何治疗方案或时间段)。在2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长的时间之后，他的一种或多种ad症状预计会改善至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更高。例如，他的mmse评分预计会从12提高到至少22，这是83％的提高，并且他的bi评分预计会从30提高到至少80，这是167％的提高。该组合物的这种显著的临床结果对于患有ad的患者是预料不到的并且应当比单独服用氮卓斯汀更好。氮卓斯汀会通过减少小胶质细胞活化、抑制细胞因子的表达、中和活性氧物质和抑制核因子κb在炎性过程中的作用来减少ad的炎性过程，从而延缓并且甚至可以终止ad中的神经变性。但是，与氮卓斯汀组合，通过促进髓磷脂合成、神经代谢和神经元再生来促进神经元细胞生长的甲钴胺维持氮卓斯汀的作用并且增加ad患者症状的逆转，因此，该组合物会对ad患者产生更有效且持久的治疗。
68.患有帕金森病(pd)3年并且在治疗之前基线统一帕金森病评定量表(updrs)总评分为90的70岁患者可以每天至多两次用甲钴胺和氮卓斯汀的药物组合物，例如，以1.0mg的量包含甲钴胺并且以8mg的量包含氮卓斯汀、氮卓斯汀hcl或其它盐的组合物治疗(或者上述或要求保护的任何组合物，或者上述或要求保护的任何治疗方案或时间段)。在2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长时间之后，他的一种或多种pd症状预计会改善至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更高。例如，他的updrs总评分预计会从90改善到至少40，这是56％的改善。此外，如果对患者的mmse评分进行评价，预计会改善超过50％。
69.参考文献
70.美国专利no.9,919,050(2018年3月20日，dang等人)；9,901,585(2018年2月27日，lulla等人)；8,859,531(2014年10月14日，lee等人)；8,758,816(2014年6月24日，fuge等人)；8,318,709(2012年11月27日，lulla等人)；8,304,405(2012年11月6日，lulla等人)；8,168,620(2012年5月1日，lulla等人)；8,071,073(2011年12月6日，dang等人)；7,022,687(2006年4月4日，szelenyl等人)；6,017,909(2000年1月25日，hettche等人)；5,994,357(1999年11月30日，theoharides)；5,086,050(1992年2月4日，hettche等人)；和5,068,233(1991年11月26日，achterrath-tuckerman等人)；8,741,319(2014年6月3日，crain等人)；和美国公开申请no.2010/0168053(kurtz)；2009/0012039(kurtz)；和2014/0127328(crain等人)。
71.carlos alberto calderon-ospina,mauricio orlando nava,2020.b vitamins in the nervous system:current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine,pyridoxine,and cobalamin.cns neurosci ther.2020；26:5
–
13.
72.katsushi,koyoma et al.2002.efficacy of methylcobalamin on lowing total homocysteine plasma concentrations in haemodialysis patients receiving high-dose folic acid supplementation.nephrol dial transplant,2002,16:911
–
22.
73.yiting zhang,et al.2016.decreased brain levels of vitamin b12 in aging,autism and schizophrenia.plos one,0146797january 22,2016.
74.theresa kobe,et al.2016.vitamin b-12concentration,memory performance,and hippocampal structure in patients with mild cognitive impairment.american journal of clinical.nutrition,2016；103:1045
–
54.
75.michael leon,darrell sawmiller,r.douglas shytle,and jun tan,2018.therapeutic cocktail approach for treatment of hyperhomocysteinemia in alzheimer’s disease.cell med.2018；10:2155179017722280.
76.paul s.aisen,et al.2008.high dose b vitamin supplementation and cognitive decline in alzheimer’s disease:a randomized controlled trial.jama.2008october 15；300(15):1774
–
1783.
77.a.david smith,et al,2010.homocysteine-lowering by b vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment:arandomized controlled trial.plos one,september 2010,volume 5,issue 9,e12244.
78.uweklaus kisters and joachim schmidt,2013.neuroenhancement with vitamin b12—underestimated neurological significance.nutrients,2013,5,5031-5045.
79.gupta jk and qureshi shaiba sana,2015.potential benefits ofmethylcobalamin:austin j.pharmacol.ther.volume 3,issue 3,2015.
80.patricia b williams,elizabeth crandall and john d sheppard,2010,azelastine hydrochloride,a dual-acting anti-inflammatory ophthalmic solution,for treatment of allergic conjunctivitis.clinical ophthalmology,2010:4 993
–
1001.
81.casale t.the interaction of azelastine with human lung histamine h1,beta,and muscarinic receptor-binding sites.j allergy clin immunol.1989；83:771
–
776.
82.hazama h,nakajima t,hisada t,hamada e,omata m,kurachi y.effectsof azelastine on membrane currents in tracheal smooth muscle cells isolated fromthe guinea-pig.eur j pharmacol.1994；259:143
–
150.
83.szelenyi i,achterrath-tuckermann u,schmidt j,minker e,paegelow i,werner h.azelastine:a multifaceted drug for asthma therapy.agents actionssuppl.1991；34:295
–
311.
84.galatowicz g,ajayi y,stern me,calder vl.ocular antiallergiccompounds selectively inhibit human mast cell cytokines in vitro andconjunctival cell infiltration in vivo.clin exp allergy.2007；37:1648
–
1656.
85.ciprandi g,pronzato c,passalacqua g,et al.topical azelastine reduceseosinophil activation and intercellular adhesion molecule-1 expression on nasalepithelial cells:an antiallergic activity.j allergy clin immunol.1996；98(6 pt1):1088
–
1096.
86.simons fe,simons kj.clinical pharmacology of new histamine h1receptor antagonist.clin pharmacokinet.1999；36:329
–
352.
87.aiko hatakeyama,et al,2008,azelastine hydrochloride on behavioral andpsychological symptoms and activities of daily living in dementia patients.geriatr gerontol int 2008；8:59
–
61.
88.duraisamy kempuraj,et al.2003,azelastine inhibits secretion of il-6,tnf-alpha and il-8as well as nf-kappab activation and intracellular calcium ion levels in normal human mast cells.int arch allergy immunol.132(3),231-9nov 2003.
89.kazunori yoneda,et al.1997,suppression by azelastine hydrochloride of nf-kb activation involved in generation of cytokines and nitric oxide.japanese journal of pharmacology,73:145-53.
90.loyd allen,ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,tenth(2013).
91.sarfaraz k.niazi,handbook of pharmaceutical manufacturing formulations volumes 1-6.
92.已经参考具有各种特征的特定实施方案描述了本发明。根据以上提供的公开内容，对本领域技术人员将显而易见的是，在不偏离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明的实践中进行各种修改和变化。本领域技术人员将认识到，基于给定应用或设计的要求和规格，所公开的特征可以单独使用、以任何组合使用或省略。当实施方案提及“包含”某些特征时，应当理解实施方案可以可选地由任意一个或多个所述特征构成或者基本上由任意一个或多个所述特征构成。本文中公开的任何方法可以与本文中公开的任何组合物或者
与任何其它组合物一起使用。同样地，任何公开的组合物可以与本文中公开的任何方法或者与任何其它方法一起使用。考虑到本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员将是显而易见的。
93.特别要注意的是，在本说明书中提供数值范围的情况下，该范围的上限和下限之间的每个值也被具体公开。这些较小范围的上限和下限也可以独立地包括在该范围内或在该范围内排除。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。旨在认为说明书和实施例在本质上是示例性的并且不偏离本发明的本质的变化落在本发明的范围内。此外，本公开中引用的所有参考文献各自独立地以其整体通过参考引入本文并且同样旨在提供补充本发明的公开内容的有效方式以及提供详述本领域普通技术水平的背景知识。
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